重庆十大奇怪建筑:药物相互作用

      药物相互作用是指一种药物由于用药前或用药同时应用另一种药物而产生效应的改变(药物-药物相互作用)，或因食物而引起效应改变(药物-食物相互作用)。药物相互作用可导致一种或两种药物的效应增强或减弱。药物相互作用可能，正如某些病症合并治疗时获得期望的效果(如高血压，哮喘，某些传染病或恶性肿瘤)，但也可能出现非期望的作用，如引起不良反应或治疗失败。对有可能发生的药物相互作用的临床意义难以预测时，而且药物的相互作用很可能发生，则应考虑采用替代性治疗，但不应当仅仅由于这种可能性就不给病人进行必要的治疗。
药物效应动力学的相互作用       当一种药物改变组织对另一药物的敏感性或反应性时即可引起药效动力学的药物-药物相互作用，这些药物可能出现相反的(拮抗)或相加的药理效应。两种药物的拮抗效应可能不容易检测到。例如：噻嗪类利尿药的高血糖作用可能对抗胰岛素或口服降血糖药降低血葡萄糖的作用，合用时需要调整给药剂量。       同时并用两种中枢神经系统抑制药(如含乙醇饮料，抗焦虑药，抗精神病药或某些抗组胺药)可能引起相加作用，出现过度镇静和疲劳。虽然许多人合用这些药物没有出现严重问题，但老年病人却特别敏感，可随之出现跌倒或受伤的危险。       同时合用两种或多种具有抗胆碱能活性的药物如抗精神病药(氯丙嗪)，抗帕金森病药(苯海索)和三环类抗抑郁药(阿米替林)，常可出现过度的抗胆碱能效应，包括口干及相关的口腔并发症，视力模糊，处于高温高湿条件下的病人还可出现高热。特别在老年病人这种相加效应可引起阿托品样谵妄，这种症状可使精神病症状或痴呆症状加剧，还能加速记忆损害和降低自我照顾能力(参见第304节需注意的几类药物)。要区别药物相加作用还是由于基本疾病症状的恶化可能是困难的，但却是必需的。       通常情况下，病人不知道服用的几种制品都含有同样的非类固醇抗炎药(如处方用药和非处方药中均含有布洛芬)，这样会增加不良反应的危险。
受体部位的相互作用       单胺氧化酶(MAO)参与儿茶酚胺(如去甲肾上腺素)的代谢。MAO抑制剂(如苯乙肼，反苯环丙胺)可引起去甲肾上腺素在肾上腺素能神经元内积聚。那些能引起贮存部位去甲肾上腺素释放的药物(即间接作用的拟交感胺)能产生剧烈的反应，包括严重头痛，高血压(可能发生高血压危象)和心律失常。虽然大多数拟交感胺类(如苯丙胺)药物只有凭医生处方才能取到药物，但另外一些已知与MAO起相互作用的药物(如苯丙醇胺)存在于许多非处方药剂，如治伤风和抗过敏成药中，甚至在食物制品中，正在服用MAO抑制药的病人应当避免服用这些制品。      在正在应用MAO抑制药的病人，摄入含高酪胺的食物和饮料(如某些奶酪，含醇饮料，浓缩酵母提取物，蚕豆荚，腌鲱鱼)后，可发生高血压危象。这种作用已被称谓"奶酪反应"，在正常情况下，酪胺被存在于肠壁及肝中MAO代谢，当MAO被抑制后，未代谢的酪胺累积，并使去甲肾上腺从肾上腺素能神经元中释放出来。      抗肿瘤药物丙卡巴肼和抗感染药呋喃唑酮(或可能是其代谢物)也能抑制MAO，引起类似的相互作用。然而呋喃唑酮在治疗的头5天内，一般不发生酶抑制作用，而在那段时间内已完成了一个疗程。抗帕金森病药司来吉兰(selegiline)选择性地抑制B型单胺氧化酶，在应用常规剂量时(每日不超过10mg)，司来吉兰不像MAOI抗抑郁药那样与其他药物或含酪胺食物起相互作用。然而，司来吉兰可以与三环类抗抑郁药，选择性5-HT再摄取抑制药(如氟西汀)和哌替啶发生相互作用，应当避免与这些药物合用。如果司来吉兰每日剂量超过10mg，它的选择性降低，发生相互作用的危险增加。
药物代谢动力学相互作用      药代动力学相互作用可能是复杂的及难以预测的。这种相互作用主要是由于药物吸收，分布，代谢或排泄的变化，由此改变了药物在受体部位的有效量和持续时间，这样改变的仅是效应的大小及持续时间，而药理效应的类型不改变。通常根据各个药物作用的知识或通过对病人的临床体征或血清药物浓度的监测对药代动力学的相互作用加以预测。胃肠道吸收的改变      药物在胃肠道吸收减少可能会延迟及损害药效，对需要迅速缓解的急性症状如疼痛时，吸收缓慢也是不适宜的。pH值改变　      酮康唑口服应用后需要酸性环境下适宜溶解它，因而不宜与抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药或酸(质子)泵抑制药(奥美拉唑)等合用。如果需要并用，这些药物至少在酮康唑应用2小时后给予。络合作用和吸收作用　      四环素类药物在胃肠道内能与金属离子(如钙，镁，铝，铁)形成难吸收络合物。因此某些食物(如牛奶)或药物(如抗酸药，含镁，铝和钙盐的制品，铁制剂)能显著减少四环素的吸收。多西环素和米诺环素较少受牛奶和其他食物影响，但是含铝的抗酸药同样会减少这类四环素的吸收。抗酸药能提高胃肠道内容物的pH值，也会引起四环素吸收降低。      抗酸药亦能显著减少氟喹诺酮类(如环丙沙星)的吸收，可能是由于金属离子与该药形成复合物的结果。服用抗酸药和氟喹诺酮药物之间的间隔时间应尽可能长，至少间隔2小时，或更长时间更好。      考来烯胺和考来替泊除了能与胆酸结合，阻止胆酸再吸收作用外，还能与胃肠道中其他药物特别是酸性药物(如华法林)结合，因此，服用考来烯胺或考来替泊和另一其他药物之间的时间应尽可能延长(最好是≥4小时)。      某些止泻药(如含有阿塔普吉特镁质粘土)可以吸附其他药物，引起吸收减少，虽然这类相互作用尚未很好研究过，服用这些制剂和其他药物之间间隔时间应当尽可能延长。运动的改变　      甲氧氯普胺，西沙必利或一种泻药通过增加胃肠道运动而加速其他药物通过胃肠道，由此引起吸收减少，特别是对那些需要与吸收表面长期接触的药物以及仅在胃肠道特殊部位被吸收的药物影响更大。增加胃肠运动也可减少控释制剂和肠溶制剂的吸收。      抗胆碱能药减弱胃肠道运动，既可使其他药物溶解延迟，也可减慢胃排空而减少吸收；又可使一种药物较长时间停留于适宜的吸收区域而增加吸收。食物的影响　      食物可延迟或减少许多药物的吸收。食物通常减慢胃排空，但也可通过与药物的结合，通过减慢药物进入吸收部位或改变药物的溶解速率，改变胃肠道内容物pH而影响药物的吸收。      胃肠中的食物会减少许多抗生素的吸收。除存在着某些例外(如青霉素V，阿莫西林，多西环素，米诺环素)，一般认为青霉素和四环素衍生物以及几种其他抗生素(如某些红霉素制剂)为获得适宜的吸收作用，宜在饭前至少1小时或饭后至少2小时服药。食物减少其他许多药物如阿仑膦酸盐，阿司咪唑，卡托普利，去羟肌苷和青霉胺的吸收，这些药物宜在两餐之间应用。橘子汁，咖啡和矿泉水可以显著地减少阿仑膦酸盐的吸收，并降低其效应。该药必须在服药当天第一次进食，喝饮料或其他药物之前至少半小时用白开水吞服。     食物可显著改变茶碱控释制剂的活性，但不影响快速释放的茶碱制剂活性。在高脂肪餐前不足1小时服茶碱控释制剂，茶碱的吸收和血清峰浓度均比空腹时服用有显著增加。分布的改变     同时给予两种能与蛋白结合，特别是能与蛋白分子中相同位点结合的药物时，可以发生药物从蛋白结合位点释出的取代作用(竞争性取代)。结合药物(无活性)和非结合药物(有活性)分数间存在着平衡关系。当非结合药物被代谢或排泄时，结合的药物逐渐释放以维持平衡和药理效应。由蛋白取代而发生相互作用危险较大的主要是那些蛋白结合率高(＞90%)而表观分布容积小的药物；这种相互作用在合并治疗的最初几天容易发生。     据报道丙戊酸可把苯妥英从蛋白结合位点取代出来，而还可抑制苯妥英的代谢。某些病人服用这两种药物，即使总苯妥英血清浓度在通常的治疗范围之内，由于非结合苯妥英浓度显著增高，可以引起更多的不良反应。相反，苯妥英可降低丙戊酸血清浓度。并用这两种药物治疗时应当密切加以监测，根据需要调整剂量。      通常酸性药物结合于血清白蛋白，而碱性药物结合于α1-酸性糖蛋白。代谢作用的改变      代谢的增强　一种药物可以增加肝药酶的活性(酶诱导)，该酶又涉及代谢另一个药物。例如，苯巴比妥增加华法林的代谢速率，导致华法林抗凝作用的减弱。华法林的剂量必须增加以补偿这种效应，但如果病人停用巴比妥，那么华法林剂量必须减少，以避免潜在的危险毒性。应用一种非巴比妥类镇静药(如苯二氮类)就可避免这种问题。苯巴比妥也增加其他药物如甾体激素(steriod hormones)的代谢。酶诱导作用也可由其他巴比妥类和诸如卡马西平，苯妥英，利福布丁和利福平所引起。某些药物如氯丙嗪，地西泮，右丙氧酚和茶碱的效能在那些重度吸烟者身上有所减弱，这是因为烟草的烟雾中含有多环烃，发挥酶诱导作用而增加肝药酶活性的缘故。        维生素B6 加速左旋多巴在外周组织经脱羧作用形成活性代谢物多巴胺。多巴胺与左旋多巴不同，它不能透过血脑屏障，不能发挥抗帕金森病效应。并用左旋多巴和卡比多巴(一种脱羧酶抑制药)可防止维生素B6干扰左旋多巴的作用。      代谢的抑制　一种药物可以抑制另一种药物的代谢，使其活性延长或加强。例如，别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成。黄嘌呤氧化酶涉及剧毒药物巯嘌呤和硫唑嘌呤的代谢。当该酶受抑制时，能显著增强这些药物的效应。因此并用别嘌醇时，巯嘌呤和硫唑嘌呤的剂量应当大约减少到常用药量的1/3～1/4。      西咪替丁抑制氧化性代谢途径，能增加经由这种途径而代谢的药物(如卡马西平，苯妥英，茶碱，华法林以及包括地西泮在内的大多数苯二氮类)的作用。苯二氮类中的劳拉西泮，奥沙西泮和替马西泮经由葡糖醛酸结合作用而代谢，它们的作用不受西咪替丁的影响。雷尼替丁对肝脏氧化性酶的亲和力比西咪替丁小得多，因此，雷尼替丁不大可能发生上述临床上的相互作用。法莫替丁和尼扎替丁不抑制氧化性代谢途径，因而不与经由此途径代谢的药物发生相互作用。     阿司咪唑或西沙必利高的血清浓度，可引起严重的心血管反应(如室颤前室性心动过速和其他室性心律失常)。因为这些药物大部分被肝脏细胞色素P-450酶代谢，该酶如被药物如某些抗抑郁药(如奈法唑酮)，克红霉素，红霉素，伊曲康唑，酮康唑和醋竹桃霉素所抑制，即可使这些药物的血清浓度升高，从而增加中毒危险。因而阿司咪唑或西沙必利与上述提到的药物或某些药物并用是禁忌的。阿司咪唑或西沙必利与任何抑制肝药酶的药物合用时都必须非常小心。无镇静作用的抗组胺药氯雷他定和fexofenadine与严重心血管反应没有关联。     利托那韦为某些肝脏细胞色素P-450酶的强抑制药，可以显著增加经这些酶代谢的药物(如抗心律失常药，阿司咪唑，大多数苯二氮类，西沙必利)的血清浓度。这些药物一定不要与利托那韦同时应用。利托那韦也能与许多其他药物发生相互作用，合并应用时必须密切加以监护，根据需要调整剂量。     据报道红霉素抑制这些药物(如卡马西平和茶碱)的肝脏代谢，从而增加这些药物的效应。氟喹诺酮类环丙沙星，依诺沙星和格帕沙星可显著增加茶碱的活性，可能也是通过相同的机制。     葡萄果汁抑制一种称之为CYP3A4的细胞色素P-450酶，因而增加某些药物(如非洛地平)的生物利用度，并增强其效应。尿排泄作用的改变     尿pH值的改变　尿pH值影响弱酸类和弱碱类药物的解离作用，从而影响它们的再吸收和排泄。非解离型药物更易从肾小管滤液中弥散入血液。酸性药物在酸性尿中比在碱性尿中存在更多的非解离型药物，而在碱性尿中主要以解离型形式存在。因此，在酸性尿时有更多的酸性药物(如水杨酸盐)会从酸性尿液中弥散返回血液，从而延长或许可加强药物的活性。这种效应更可能发生在服用大剂量水杨酸盐(治疗关节炎)的病人身上。服用碱性药物(如右苯丙胺)则可见到相反的效应。在一次研究中，尿液pH值维持在5左右，在16小时内右苯丙胺排出用药剂量的54.5%，而pH值维持在8左右时则仅排出用药量的2.9%。    主动转运的改变　丙磺舒提高青霉素衍生物的血清浓度并延长其活性，其作用主要是阻断这些药物的肾小管分泌。这种有利作用曾经在治疗上被应用过。    当地高辛与奎尼丁同时应用时，地高辛血清浓度显著高于单用地高辛时浓度。看来是奎尼丁降低了地高辛的肾清除率。当然也可能与其他非肾脏机制的参与有关。    已有好几个非类固醇抗炎药增加甲氨蝶呤的活性及毒性的报告。曾有服酮洛芬病人死于甲氨蝶呤毒性的报告。可能酮洛芬抑制甲氨蝶呤主动分泌所致。但是其他机制可能也参与甲氨蝶呤的血浓度上升。大多数用甲氨蝶呤病人是死于为治疗恶性肿瘤而接受了大剂量的甲氨蝶呤。然而，病人接受小剂量也应该小心，特别是当逐渐增量以治疗类风湿关节炎时，而当时病人同时服用非类固醇抗炎药时需格外谨慎。
处理原则
以下几条原则是重要的：1、临床上发生相互作用最明显的几乎都是药效强，安全范围小和量效曲线陡的药物(如细胞毒药物，降压药，降血糖药，地高辛和华法林)。2、影响治疗效果的究竟是药物相互作用，还是病理生理因素，可能是难以区别的。3、预期的相互作用也可能不会发生；这里个别因素，如剂量和病人的代谢是相互作用出现与否的重要决定因素。4、当药物的效应被严密监测时，由于能及时改变剂量或换用其他药物，致使因相互作用导致的显著不良反应得以不出现。5、一个药物从其与蛋白结合部位被取代出来，就会改变该药在血中总药量与非结合药量的关系，这样在对血中总药物浓度来作临床情况解释时就复杂化了。一个高度结合且可被取代的药物总血清浓度，在取代药物存在与否的情况下，其含义是不同的。故血清药物浓度常被用于指导病人的各种药物服用，认识到这点是十分重要的。      为了使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度可通过以下几种方式：医生应当了解病人全部用药情况，包括处方用药和非处方用药。按需要情况下，尽可能少用几种药物，并且剂量要低，用药时间尽可能短。了解所使用的全部药物的效应，包括治疗效应与不良反应，因为药物相互作用引起的反应也都包括在这些效应之中的。有可能的话，应当使用那些剂量范围允许有相当误差的药物。观察并监测病人用药后的效应，特别是治疗方案改变之后，某些相互作用(例如依赖于酶诱导的代谢效应改变)可以在服药1周或更长时间才出现。应当考虑把药物相互作用看作任何意外麻烦的可能原因。当非预期的临床反应发生时，有可能就应当对此药进行血清浓度测定；还可查阅文献或向熟悉药物相互作用的专家请教；还应调整药物剂量直到获得期望的效应为止。如调整剂量未获成功，就应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药物。