格列奈类药物研究进展

格列奈类药物研究进展

翟清   孙子林
东南大学附属中大医院内分泌科

摘要： 近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是2型糖尿病发展的重要因素之一。格列奈类药物是一种新型促胰岛素分泌的药物，起效快，作用时间短，较磺酰脲类能更好地控制餐时血糖的增高，降低餐后血糖高峰。其安全性良好，极少发生餐后低血糖，有着改善胰岛素抵抗，抗动脉粥样硬化及抗氧化应激等作用。本文就格列奈类药物的作用机制、研究进展及临床应用情况等作一概述。

关键词：糖尿病；胰岛素分泌；格列奈类药物

Abstract：The impairment of the ability of early phase of insulin secretion is an important factor of type 2 diabetes and its complications．Glinides represent a new rapid onset and short duration insulin-secreting agents that ameliorate postprandial hyperglycemia by improving insulin secretory dynamics to a normal level more efectively than sulfonylureas.The drug,which demonstrates limited risk of hypoglycemia,is safe for use and can prevent cardiovascular disease of diabetes mellitus and its complications.This article is to sum up the pharm acological properties and clinical application of glinides．

Key words：diabetes mellitus;insulin secretion;glinides

传统的糖尿病治疗目标是控制空腹血糖水平(FPG)和糖化血红蛋白(HbAlc)水平，但近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是2型糖尿病发展的重要因素之一。针对餐后血糖(PPG)的治疗已显示出可改善血糖控制，减缓动脉粥样硬化和其他心血管事件的发生发展【1】。格列奈类药物能诱导快速、高幅度的胰岛素第一时相的分泌，并且呈血糖浓度依赖性，能很好的抑制餐后高血糖带来的危害性并且可以长期控制血糖而不引起低血糖及体重增加，有着广阔的应用前景。

1. 格列奈类药物的作用机制及特性比较

格列奈类药物主要有瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和米格列奈(mitiglinide)。那格列奈是苯丙氨酸衍生物，化学名为N-(反式-4-异丙基-环己基羰基)-D-苯丙氨酸，不含磺酰脲基团，也无氮茴苯酸部分。瑞格列奈属于苯甲酸衍生物，是最早上市的非磺脲类促胰岛素分泌剂。米格列奈系苯基延胡索衍生物，也是格列奈类药物中的一个新型的促胰岛素分泌药物。

格列奈类药物通过抑制胰腺B细胞膜上ATP敏感的钾离子通道(Kir6.2／SUR1)，抑制K+的外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的L型钙离子通道，使胞外Ca2+大量进入细胞内，发挥促进胰岛素释放的作用。与磺酰脲类药物相比，格列奈类药物具有“快开-快闭”的特性，其“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早期相胰岛素分泌相似，可以有效地增强早期相胰岛素分泌，从而控制餐后血糖增高；而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第2相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症，并减少低血糖倾向。这种“快开-快闭”的特性，起到模仿生理性胰岛素分泌的作用，可防止对B细胞的过度刺激，有保护B细胞的功能【2】。另一特点为促分泌作用具有葡萄糖敏感性，即在空腹状态下服用药物，仅仅使血中胰岛素和葡萄糖水平发生较轻微的变化，不会引起低血糖风险。

那格列奈关闭钾通道的能力低于瑞格列奈，但它与磺脲类受体结合的速度更加迅速，分别是瑞格列奈的3倍和格列美脲5倍，而迅速恢复K通道功能的速度分别是瑞格列奈的5倍和格列美脲的2倍，而且，它对小鼠胰岛细胞的促分泌作用能迅速地被逆转，而瑞格列奈则不然。瑞格列奈不仅能有效地控制餐后血糖，在降低空腹血糖和HbAlc与格列本脲也有相等的作用。米格列奈与前二者不同，即使在lOOuM的高浓度下也不会关闭Kir6.2rSUR2A型(心脏和骨骼肌)或Kir6.2rSUR2BK+通道,而那格列奈在100nM的浓度下关闭Kir6．2rSUR2B型K+通道，在luM的浓度下关闭Kir6.2rSUR2A型K+通道，可见，米格列奈对胰岛B细胞K+通道有着更加高的选择性，即使心肌受损后也不会影响心肌功能，因此就这点而言，它比其它降糖药物更适于糖尿病合并冠心病患者【3】。

格列奈类药物吸收迅速，服药后1h左右即可达到峰值；其半衰期较短，在1.5h以内可快速消除。这种特点对其能够模仿生理性胰岛素分泌具有重要意义。其蛋白结合率较高，在体内主要通过肝药酶系统氧化代谢，经胆汁排泄，可使用于老年糖尿病和轻中度肝肾功能不全患者【4】。

2．格列奈类药物的研究进展

2.1恢复胰岛素分泌第一时相，改善胰岛素抵抗

在餐后，胰岛素的分泌呈双相形式。首先，在受到血糖升高的刺激后，胰岛素短时快速释放，约3～5 min达到高峰，10 min内下降至近初始水平，即为第1相(早期相)；随即胰岛素逐渐缓慢升高，30 min达高峰，即第2相。胰岛素上述分泌特征对保持机体胰岛素敏感性、维持血糖稳定是必需的。Teruo Shiba经研究发现胰岛素分泌早期波的丢失是2型糖尿病常见的缺陷，那格列奈可通过增强餐后早期胰岛素分泌从而明显改善餐后血糖过度偏移，依赖于胰岛素抵抗程度，有区别地影响空腹胰岛素水平和HOMA-RI指数（homeostasis-insulin resistance index）【5】。Yoji Hazama等在高血糖钳夹实验中发现7天那格列奈的治疗可显著增加高血糖引起的胰岛素分泌，但尿中C肽量却明显下降，另外，在正常血糖高胰岛素钳夹实验中，那格列奈治疗可使葡萄糖液输注率也显著增加，表明那格列奈可显著减轻胰岛素抵抗【6】。同时，Chun-Chun Yang等人经实验发现，瑞格列奈给药4个月组与格列齐特组相比，有着更好的促第2相胰岛素分泌的作用【7】。动物研究证实糖尿病大鼠在服用米格列奈后15分钟门静脉胰岛素水平明显升高，15～120分钟后外周血糖迅速下降，不引起第二时相和总胰岛素量的变化。格列奈类药物作用特点是“快开”、“快闭”。“快开”作用模拟食物引起的生理性的第一时相胰岛素分泌，“快闭”作用不会引起基础或第二时相胰岛素分泌的升高。可预防高胰岛素血症，改善胰岛索抵抗。

2.2抗动脉粥样硬化，降低心血管事件发生率

流行病学研究证明餐后高血糖对于动脉粥样硬化形成有着重要影响。Atsuko tanaka等经研究证明那格列奈可以显著降低餐后血糖，并降低餐后1小时的血浆胰岛素水平。在非肥胖型的以血糖水平波动为特征的2型糖尿病病人中，那格列奈治疗还可以减轻单核细胞对主动脉内皮层的黏附作用，降低胸主动脉内膜层厚度【8】。此外，那格列奈可以通过作用于乳糜颗粒和极低密度脂蛋白-C（VLDL-C）残余颗粒降低餐后高甘油三酯（TG），降低肝脏甘油三酯的堆积；通过抑制内源性的脂解作用抑制餐后游离脂肪酸的水平增高【9】；降低纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）和组织型纤维蛋白酶原激活剂（t-PA）的水平,而后者降低的水平要高于前者，从而可以改善餐后纤溶状态【10】。而米格列奈不仅可以降低糖尿病大鼠外周TG和乳糜颗粒水平，还可以抑制脂蛋白酯酶mRNA的表达。这些都有助于格列奈类药物保护心血管，对抗动脉粥样硬化的发生发展。Itaru Maruyama等经动物实验表明，对于缺血再灌注的心脏，米格列奈对冠脉灌注血流和再灌注后心功能都没有影响，而格列本脲和格列美脲则显著增加左室舒张末压，降低左室收缩压和左室形成压。米格列奈对胰岛B细胞K+通道的高度选择性是其减少心血管副作用的一个重要因素。就对心血管影响而言，米格列奈比格列本脲和格列美脲更为安全【11】。

2.3抗氧化应激和抗炎作用

2.4其他

二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是肠促胰岛素最主要灭活剂，DPP-IV抑制剂是一类治疗2型糖尿病的新型药物。研究表明，有一些抗糖尿病药物可抑制DPP-IV，最强的抑制剂是那格列奈，在25umol/l的低治疗浓度时胰岛素释放作用仍很活跃，可以阻止胰高血糖素样肽-1（GLP-1）被DPP-IV降解。在活体外实验中，那格列奈和GLP-1对胰岛素的释放作用是累加的。在肥胖糖尿病小鼠模型体内，那格列奈可促进GLP-1降糖，促进胰岛素释放，这一过程伴随体内高循环浓度的GLP-1和DPP-IV低活性水平。那格列奈作为餐前胰岛素促泌剂，可能部分上依赖于抑制GLP-1的降解，这与抑制胰岛B细胞K离子通道从而促胰岛素分泌作用可以互相补充。这种互补作用是有治疗意义的，从而显示出那格列奈与肠促胰岛素联合使用治疗2型糖尿病的可能性【15】。

3.临床应用

多个国家广泛的临床前和临床研究证实了格列奈类药物的有效性。总数达3 ,164 例,疗程8～24 周的8个随机、双盲、安慰剂对照试验或阳性药对照试验表明,3118例使用那格列奈患者血糖降至基线。与安慰剂相比,60mg/tid 组HbA1c平均降低015 %;120mg/tid 组平均降低017 %;60mg/tid 组FPG平均降低817mg/dL ,120mg/tid 组平均降低1316mg/dL【16】。一项健康受试者参加的开放性试验表明，那格列奈刺激胰岛素分泌作用与瑞格列奈和安慰剂相比，更加迅速，作用更强。另外，国内外众多临床研究均显示，那格列奈／瑞格列奈与二甲双胍合用，可以发挥协同效应，更好地降低餐时血糖水平，使胰岛素敏感指数(ISI)显著上升，是治疗初发T2DM的有效方案【17，18】。此外，Miguel Civera等人在试验中选择已使用2-3种口服降糖药血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者，随机分组并分别使用瑞格列奈+二甲双胍+NPH，二甲双胍+NPH及单独NPH，治疗维持24个月，结果发现A组HBA1c为7.2±0.7%，远远优于BC组，餐后血糖控制也优于后二者（P<0.07）。而在体重增加及低血糖事件上三组无明显区别【19】。

目前，一种新型且快速起效的胰岛素促泌剂—米格列奈也显示出其独特优势。如前述，由于其对K+通道的高度选择性，而被推荐用于糖尿病合并冠心病患者。体内外试验均证明，无论在健康者或糖尿病动物模型中，米格列奈促进胰岛素分泌作用均优于那格列奈及瑞格列奈，能更好控制餐后高血糖。临床试验中，能长期良好控制2型糖尿病病人餐后高血糖，降低空腹及HbA1c，不良反应发生率接近安慰剂组【20】。国外一项Ⅱ期双盲、随机、安慰剂对照研究将患者分为4组，分别予米格列奈5mg/tid、10mg/tid、20mg/tid及安慰剂治疗12周，结果显示随着米格列奈剂量增加，HbA1c下降越明显，20mg/tid组达0.38%（P<0.025），低血糖症状发生频度在10mg/tid组最低，为2.2%。国外进行的另一项Ⅲ期临床试验以伏格列波糖为对照药，米格列奈30mg/qd，伏格列波糖0.6mg/qd和安慰剂的12周间给药，HbA1C的变化量为主要评价项的二重盲检并行组间比较试验，发现米格列奈与速效型降血糖药伏格列波糖比较，HbA1C,FPG,餐后血糖1小时值和餐后血糖2小时值等各种血糖控制指标的改善均有统计学差异。此外，安全性方面，胰岛素分泌促进药相类似的一般问题诸如低血糖症状的发现频度与伏格列波糖一样少，伏格列波糖特有副作用消化道症状少见。上述结果表明，在食物疗法、运动疗法后血糖得不到很好控制下，米格列奈作为2型糖尿病患者的降血糖药有着临床有用性确认, 可成为α葡萄糖昔酶抑制剂治疗无法有效控制血糖的患者替代疗法。Yoshihara T等通过试验发现米格列奈联合甘精胰岛素治疗可以降低2型糖尿病病人空腹及餐后高血糖，尤其是某些亚群更为突出（年龄51.9±16.0岁P<0.005，BMI25.7±3.3Kg/m2P<0.05以及试验前短效胰岛素用量较小者）【21】。

4.安全性评价

格列奈类药物总体安全性较好，与磺酰脲等其他类型降糖药相比，其低血糖发生率较低。其常见不良反应包括恶心、腹痛、腹泻等胃肠道反应，头痛、眩晕及轻度兴奋等神经系统反应，以及头痛、背痛、关节痛、上呼吸道感染、乏力、震颤等【22】。少见的过敏反应如皮疹、瘙痒、荨麻疹也有报道。肝酶升高的少见病例也曾引起注意，不过是轻微或一过性的，很少需要停药【23】。
    大量对健康志愿者的临床研究表明，格列奈类药物与地高辛、茶碱、华法林、西咪替丁、利福平、酮康唑、乙炔雌二醇、硝苯地平、HMG-CoA还原酶抑制剂等药物合用，无明显药物相互作用。唯一会发生潜在不良相互作用的药物是吉非贝齐【22】。国外许多研究表明，格列奈类药物可用于伴有非酒精性脂肪肝和肾功能不全的T2DM患者，但禁用于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的治疗和有格列奈类药物过敏史的病人。对孕妇的安全性尚需证实。对肝功能损伤的病人应用时应格外注意。

5.小结

随着对PPG与糖尿病关系的研究与认识，控制PPG已经成为防治糖尿病及其并发症的重要手段之一。格列奈类药物拥有安全、有效的餐后血糖控制机制、独特的作用特点，能诱导快速、幅度高的胰岛素第一时相的分泌，能很好的抑制餐后高血糖带来的危害性和长期控制血糖而不引起低血糖及体重增加。另外，它还有改善胰岛素抵抗，调节脂质代谢障碍，抗动脉硬化，抗氧化应激等作用，对于2型糖尿病及其伴有并发症患者有更为广阔的应用前景。

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