日本大驱:硝酸酯类药物的合理应用

硝酸酯类药物的合理应用

    硝酸酯类药物作为最古老的心血管药物之一，临床应用已130余年。在众多心血管新药不断涌现的今天，其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，仍然是心血管病治疗中使用最为广泛的一类药物。但如何合理有效的使用仍是目前临床上常遇到的问题。本文就硝酸酯类药物的药理作用、临床应用指征、剂型分类特点、耐药性、合理使用、不良反应等方面作一简要综述。     1　硝酸酯类的药理作用

    1.1　对血管作用

    不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。目前临床上常用的硝酸酯主要有3种：硝酸甘油（NG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）和5-单硝酸异山梨醇酯（5- ISMN），具有松弛血管平滑肌的作用，可改善血流动力学、改善心肌供血、解除和预防心绞痛发作的特点。硝酸酯对不同层次血管作用呈剂量效应关系，小剂量时可扩张静脉，使静脉回流减少，左室舒张末压下降，使心脏前负荷降低。中等剂量时可扩张传输动脉（如冠状动脉）。较大剂量时，也能舒张外周阻力血管和心肌阻力血管，可降低血压。虽然容量血管的明显扩张也可以影响血压，但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。

    1.2　对心脏的作用

    硝酸酯类药物对心率和心肌收缩力无直接作用，可以减少回心血量，所以对正常心脏也能减少心排出量，对左室充盈压高的患者，特别是衰竭心脏则能通过增强心肌收缩力与减轻心脏前、后负荷使心排出量增加。硝酸酯类药物在降低血压时，一般能反射性地使心率加快，但心衰患者因压力感受器反应性减弱且心衰时心率已经加快，不易表现出硝酸类药物反射性加快心率的作用。硝酸酯类药对缺血心肌膜电位有保护作用，能提高室颤阈，阻止折返，改善房室传导，有利于防治心律失常。另外硝酸酯类还具有抑制血管平滑肌的增生与肥厚、延缓心室肥厚及心室腔扩张、改善心室结构的作用。

    1.3　作用机制

    硝酸酯在血管平滑肌与细胞内巯基结合，产生一氧化氮（NO），激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸（cGMP）生成增加，后者又促使平滑肌钙离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张。另外，硝酸甘油在体内有抑制血小板活化作用。

    2　硝酸酯类的应用指征

    2.1　心肌缺血

    硝酸酯对心肌缺血的作用是：使容量血管扩张，降低左室舒张末压力，使透壁血流压力阶差改善；扩张冠状动脉，并使冠状动脉血流重新分布，有利于心肌间冠脉吻合支的充盈，使较多冠状血流转向缺血区，尤其增加了心内膜下心肌灌注；缓解冠状动脉痉挛，降低氧耗量增加氧供，缓解心绞痛、减少冠脉事件的发生。

    2.2　充血性心力衰竭

    减少静脉回流，降低心脏前负荷，减轻肺瘀血；大剂量时可降低动脉阻力，降低心脏后负荷，增加心排血量，改善血流动力学，减少左室容量及二尖瓣反流，使前、后负荷均降低，使心排出量增加，最高可增加50％。硝酸酯类药物缓解心力衰竭症状，提高运动耐力和生活质量，但未能使心力衰竭死亡率下降，可作为心力衰竭的辅助治疗。

    2.3　高血压危象

    在对高血压的治疗中硝酸酯并不作为一线药物，但在高血压危象时可选择应用，根据病情往往需要持续静脉滴注，时间不宜超过48 h，但剂量宜偏大。以硝酸甘油为例，应该给予50μg～100μg·min^-1（即5%糖250 ml+硝酸甘油10 mg在100～200 min内滴完），最大剂量一般不超过200μg· min^-1。该类药物能降低单纯收缩期高血压患者的收缩压，而对舒张压影响不大，对收缩期高血压尤其合并冠心病患者降压治疗有益。

    2.4　冠状动脉介入治疗后的血管恢复

    其作用与抗血小板聚集及在内皮细胞黏附有关，使动脉壁很快恢复其抗栓功能，用于介入治疗后血管恢复是硝酸酯类药物应用的一个新视点。硝酸酯可显著降低冠脉支架术后再狭窄及亚急性血栓形成的发生。

    2.5　成人呼吸窘迫综合征

    与血管扩张减轻肺瘀血等有关。

    2.6　其他

    阻止动脉硬化病变的进展及血栓的形成，如治疗血栓性疾病等。

    3　硝酸酯类剂型分类及特点

    根据硝酸酯类药物的药代动力学可分为快速起效制剂和中、长效制剂，可依照不同的临床需要选用不同的制剂和给药途径。

    3.1　快速起效的制剂

    3.1.1　舌下制剂　特点是起效快，作用时间短，不经肝脏的首过代谢作用，作为急性期的首选药，主要用于缓解心绞痛发作及减轻左心衰竭、肺水肿症状。如硝酸甘油片、二硝酸异山梨醇酯片等。

    3.1.2　静脉给药制剂　特点是无首过代谢，起效快，作用恒定，易于调节。NG静滴或持续泵入可用于不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、急性心力衰竭及肺水肿等疾病的治疗。因该制剂直接作用于血管内皮，所以渗透浓度高的静脉制剂不宜应用。5-ISMN半衰期长，作用时间长，静滴4 mg·h^-1要 1.5～2h才能达到有效的治疗浓度，常用于心绞痛的缓解治疗。

    3.2　中、长效制剂

    主要应用于冠心病的长期治疗，预防心绞痛的发作。

    3.2.1　口服制剂　NG口服生物利用度极低，不足10%，仅用于终止心绞痛发作，偶见缓释剂型。ISDN生物利用度为 20～30%，半衰期为30～40min，常有峰形作用（浓度升高很快又很快下降）可引起头痛，所以ISDN普通片效果并不理想。缓释剂国外应用较多。5-ISMN（半衰期长、无肝首过效应、生物利用度近100％）是较理想的口服药物。

    3.2.2　贴片、油膏、喷雾制剂无首过代谢，持续时间长

    4　硝酸酯类的耐药性

    硝酸酯类药物作用时间较短，故长效缓释硝酸酯类制剂和持续释放制剂应运而生，但随之而来的耐药性问题又限制了其应用，使治疗价值降低。近年时常有硝酸酯类药物因耐药而使其治疗价值降低的相关报道，应引起重视。具体表现为连续用药48～72 h后，其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失。在耐药现象中有假性耐药和真性耐药。假性耐药是指因血管外因素所致的硝酸酯耐药现象，其机制为神经、内分泌反馈调节和循环血容量增加，发生在硝酸酯治疗早期（48h内）。真性耐药是指血管自身因素所致的细胞内耐药现象，耐药现象发生快、消失也快。目前对耐药机制的研究较多，主要认为：①血管内皮细胞、平滑肌细胞对硝酸酯类生物转化作用减低，硝酸酯类转化NO作用减低或消失。②血管平滑肌琉基耗竭。③血管局部超氧阴离子（0^-）水平产生增加。④血管局部内皮素产生增多。 ⑤神经激素激活学说。⑥血管对缩血管物质反应性增高学说。⑦血容量扩张学说。

    5　硝酸酯类的合理使用

    硝酸酯类药物虽可产生耐药性，但又有别于抗生素的耐药性。这种耐药性与药物种类、剂型无关，而与使用方法、剂量有密切的关系。只要不持续性用药或通过提供硝酸酯空白间期其耐药性可迅速消除，从而恢复其治疗效果。

    5.1　低剂量偏心法给药

    硝酸酯剂量越大，越易产生耐药性。尽量用最小有效的剂量维持临床疗效，调整用药的间隔和时间，不用平均多少小时1次的给药法。

    5.2　间歇给药

    间歇给药主要是为了提供无硝酸酯间期，即24h内至少有6h的无药期，使细胞内硝酸酯代谢和琉基的数量得以恢复，被多数临床研究证明是有益的。间歇期的长短和时间安排，应依不同患者和所用剂型而异。但部分患者在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用β-受体阻断药或钙离子拮抗药。

    5.3　逐渐增量给药

    对已发生硝酸酯耐药性的冠心病患者，改用NG舌下含服能恢复其抗心肌缺血作用。给冠心病心衰患者ISDN 40 mg,80 mg和120 mg，递增给药，每6h 1次，继之停用12h后再给药，能预防早期耐药性的产生。

    5.4　选用短效剂型

    长效制剂比短效剂易产生耐药性，而缓释剂型及透皮剂型更易产生耐药性。所以，在应用硝酸酯治疗心绞痛或心力衰竭时，尽量避免使用缓释剂或透皮剂型。

    5.5　选择白天或夜间投药法

    对白天发作频繁的劳力性心绞痛患者，白天服药，夜间给予“无硝酸酯”间期，而对夜间发作的自发性心绞痛，则用相反的方法投药，即可防止耐药性的产生。

    5.6　联合用药

    由于硝酸酯类药物的应用可导致血容量扩张，削弱药物的作用，可与利尿剂合用来纠正硝酸酯类耐药性的情况，已有实验得出肯定的结论。与卡托普利合用，可防止硝酸酯耐药，卡托普利除提供巯基外，尚可对抗肾素-醛固酮系统激活，有抗心肌缺血作用。还可与β受体阻断药、钙拮抗药、氧自由基清除药（维生素E，维生素C）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药等合用。

    血管紧张素转化酶抑制药（以含-SH基类更为突出）、血管紧张素受体拮抗药、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供-SH 基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）有可能协助防止耐药性的产生。

    5.7 选药原则

    临床上硝酸酯类药物是治疗稳定型心绞痛的首选药，可控制急性发作，应舌下含服或气雾吸入，如需多次含服可采用口服制剂以及透皮制剂，为防止产生耐受性，可间断使用。对于发作频繁的心绞痛，宜采用静脉给药的方式。对于急性心肌梗死者提倡早期应用，可降低前壁心肌梗死的病死率，如果用药中出现耐受性可同时舌下含服硝酸甘油，但必须注意用量，过量可造成血压过低，使心肌进一步缺血。急性心力衰竭的患者应采用静脉给药，慢性心功能不全者可采用长效制剂，需与强心药物合用。

    6　硝酸酯类不良反应

    初期大剂量时可引起血压下降，反射性心动过速。偶有恶心、呕吐、面红，多数不良反应是其血管舒张作用所继发。如短时的面颊部皮肤发红；而搏动性头痛则是脑膜血管舒张所引起（连服数日后，症状可消失）；有些出现体位性低血压及晕厥；眼内血管扩张则可升高眼内压。剂量过大可使血压过度下降，冠状动脉灌注压过低，并可反射性兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩性反使耗氧量增加而加重心绞痛发作。超剂量时还会引起高铁血红蛋白血症。

    长期应用硝酸酯类药物时，机体对药物产生了依赖性，如果突然停药可引起病情急剧变化，引起心绞痛发作或心肌梗死。因此长期连续应用时应逐渐停药。为减轻副作用，用量宜从小量开始，用药宜采取卧位或坐位。

               2011-12-26  

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