统一三国的是哪个国家:满足现实世界的哮喘指南

近期《新英格兰医学杂志》发表了英国一项大规模临床实用性研究(pragmatic trial)，对现行的哮喘治疗指南提出了挑战。一直以来吸入糖皮质激素(ICS)是哮喘加重治疗的药物首选。但是由于Price等人的研究结果，指南中此项可能会被更改——在哮喘急性期，除了ICS，还有另一种药物有同样甚至更好的疗效，这就是白三烯受体拮抗剂(LTRA)。

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D. Price等研究者设计了这项平行、多中心、实效性的试验，以评价白三烯受体拮抗剂(LTRA)分别与:

1)吸入糖皮质激素(ICS)；
2)作为吸入糖皮质激素(ICS)的配伍治疗，与长效beta2受体激动剂(LABA)
相比的实际疗效。

参与此次研究的病人年龄为12~80岁，哮喘情况符合生活质量受哮喘影响(Mini Asthma Quality of Life Questionnaire [MiniAQLQ] score ≤6)或哮喘控制欠佳(Asthma Control Questionnaire [ACQ] score ≥1)。

病人随机分为两组，在家庭医生的督导下进行了为期两年的非盲法药物治疗。分组服药与人数如下表所示：

研究结果表明，在用药两个月后，单独应用LTRA与单独应用ICS有相同的疗效，LTRA与ICS配合治疗和LABA与ICS配合治疗也有同样疗效。但是应用两年后他们是否等效未能得到证实。

这个发现在临床应用中极为重要，因为尽管疗效相同，病人对两种药物的依从性却不同。吸入激素治疗的依从性较低，与多种因素有关，包括使用不方便、吸入技术难以掌握、治疗方案复杂等。口服的抗白三烯药物与之相比更易于坚持，病人的服药依从率分别为65%(组1),74%(组2), 而吸入糖皮质激素的只有41%(组1)，46%(组2)。

白三烯受体拮抗剂在临床应用中有更多优势。第一，此类药物价格可能更便宜，因为孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)即将很快变成通用药（generic medication，指专利到期不受专利保护的药物）;第二，许多哮喘患者同时合并鼻炎等与白三烯有关的疾病，因此口服给药的LTRA在治疗上可以一步到位；第三，LTRA安全性很高。成年人规范应用ICS和LABA治疗哮喘的副作用几乎可忽略，但在儿童ICS有抑制骨骼发育的副作用；而LABA的安全性还有待大规模临床试验检测。

哮喘治疗的革命——向高血压靠近

ICS通过广泛抑制炎症反应的各个过程起效，而抗白三烯药物是靶向作用。白三烯是一种炎症介质，参与哮喘气道炎症的各个病理生理进程，造成支气管痉挛、支气管粘膜的微血管渗漏、粘液分泌增加，在哮喘发病中起至关重要的作用。若与抗组胺药物合用，LTRA对过敏原诱导的哮喘有更好的效果。这类靶向治疗的研究是现在的趋势，例如前列腺素及某些细胞因子的拮抗剂正在进行临床试验。可以预见，哮喘的治疗正在向高血压治疗模式转变——不再把某种药物当做万金油使用，而转为不同靶向的药物联合治疗，向更好的疗效和更人性化的服药方式迈进。

满足真实世界的研究方法

这项研究除了对现有的指南提出挑战外，另一个亮点就是它采用的试验方式很特殊，并非我们所熟悉的随机对照临床试验，而是采用实用性试验(pragmatic trial)的方法。

实用性试验顾名思义，特点就是很适用于临床。它的试验场地就在每天真实的临床工作中，找到的解决方案也是同实际临床相符合的。

想想那些我们平时奉之为“金标准”的随机对照临床试验（RCT），设立严格的对照，去除一切不相干的因素，为了避免期望者效应带来的误差而设立盲法试验，这些不近人情且代价高昂的措施尽管为药物或临床干预的效果提供了准确的证据，然而临床大夫有时会有这样的疑惑：虽然药物的试验效果这么好，为啥用到病人身上却不大一样呢？这种在理想情况下得到的结果也许和真实临床工作的相关性并不大。

而实用性试验尽管是不完美的试验：对受试者入组不进行严格的限制，也不采取盲法控制误差，但它所保留的临床复杂性与多样性，能使其所获得的结果更好地指导真实世界中临床医生和患者的决策。

来源：《新英格兰医学杂志》2011-5-5 原始论文&评论
Dahlén SE, Dahlén B, Drazen JM. Asthma treatment guidelines meet the real world. N Engl J Med. 2011 May 5;364(18):1769-70.
Price D, et al. Leukotriene antagonists as first-line or add-on asthma-controller therapy. N Engl J Med. 2011 May 5;364(18):1695-707.
Pragmatic Trials — Guides to Better Patient Care? James H. Ware, Ph.D., and Mary Beth Hamel, M.D., M.P.H. N Engl J Med 2011; 364:1685-1687