嘉朗实业好不好:看图说话——为胆固醇平反

 图一、胆固醇的分子结构

一、胆固醇——被妖魔化的人体功臣

       提起胆固醇，可能绝大多数人的第一反应就是认为胆固醇是一个十恶不赦的制造心脑血管疾病的健康恶魔。其实，这都是某些健康专家对胆固醇只攻一点不计其余地妖魔化宣传的结果。

       那么，究竟什么是胆固醇呢？胆固醇既然作为人体（或动物体）内的一种化学成分，对人体究竟有何作用呢？

       如图一所示，胆固醇是一种含有27个碳原子且具有四个环状结构的生物有机大分子，从左向右，前三个六边形环状物组合在一起构成的三环体叫做“菲”，第四个五边形环状物叫做“环戊烷”，因此，这四个环状物稠和在一起就被叫做“环戊烷多氢菲”。胆固醇就是环戊烷多氢菲的衍生物，其环戊烷多氢菲母核中的第三号位碳原子上连接一个羟基（—OH），第十七号位碳原子上连接一个含有八个碳原子的碳氢长链，在第一、二与第三、四环之间，都有一个甲基（—CH3），而带有甲基的环戊烷多氢菲被称之为“甾”，因此，胆固醇又被称为“甾体化合物”。

二、体内胆固醇都来自于食物？

       某些健康专家常常喋喋不休地教导我们：要少吃肉禽蛋等高胆固醇食品，因为这些食品中的胆固醇可沉积于血管造成动脉硬化斑，从而诱发心脑血管疾病。

       那么，食物中的胆固醇真有这么大的危害吗？

       一般而言，成人体内的胆固醇大约在100——140克之间，广泛分布于各组织器官之中，其中以肝脏含量最多。人体内的绝大多数组织细胞都可以合成胆固醇，正常人每昼夜胆固醇的合成量大约为1——1.5克，其中，80%左右由肝脏合成，10%左右由小肠合成。同时，肝脏又是胆固醇的主要清除器官，正常人每昼夜大约有0.4——0.6克的胆固醇在肝脏内被转化为胆汁酸，随胆汁进入十二指肠用于脂类物质的消化与吸收。正常人每昼夜通过食物摄取的胆固醇大约在0.25克左右，由此可见，通过膳食而摄取的胆固醇只占人体胆固醇每昼夜补充量的很少一部分。且问题的关键在于，除了高胆固醇血症患者外，正常人体内的胆固醇始终处于一种合成——清除的动态平衡之中，使血浆中的胆固醇含量保持在一定的范围之内，准确地说正常人空腹12小时后，血浆总胆固醇（游离胆固醇与胆固醇脂）含量大致维持在100mg/mL——250mg/mL水平。也就是说：对于正常人，高胆固醇食物并不能增加血浆胆固醇的含量，因为，通过食物摄取增加的胆固醇将抑制体内胆固醇的合成，从而，使体内胆固醇总水平维持在一个基本恒定的水平上。

三、胆固醇合成研究与1964年度诺贝尔生理医学奖

       由于人体内胆固醇的五分之四是在人体细胞中合成的，所以，了解体内胆固醇的生化合成与代谢分解就成了阐明胆固醇生物功效的重要前提。事实上，正是由于胆固醇对人体的重要性，才使得诺贝尔生理医学奖两次授予了与胆固醇研究有关的科学家。

       乙酰辅酶A是乙酰基（CH3CO— ）与辅酶A的半胱氨酸残基上的SH—基相连的产物。人体内的胆固醇就是以乙酰辅酶A为原料通过数十步生物化学反应合成的。1951年，德国生物化学家费奥多尔·吕南（Feodor  Lynen）（1911－1979）从酵母细胞中分离出了乙酰辅酶A，并因此而获得了1964年度的诺贝尔生理医学奖。出生在德国的美国生物化学家康拉德·埃米尔·布洛赫  （Konrad Emil Bloch）（1912－2000）则因为研究阐明了从乙酰辅酶A到胆固醇的生化合成全过程而与吕南一起分享了1964年度的诺贝尔生理医学奖。

图二、乙酰辅酶A的分子结构

图三、 康拉德·埃米尔·布洛赫  （Konrad Emil Bloch）（1912－2000）

出生于德国的美国生物化学家，1964年度诺贝尔生理或医学奖获得者

 图四、  费奥多尔·吕南（Feodor  Lynen）（1911－1979）

德国生物化学家，1964年度诺贝尔生理或医学奖获得者

 图五、胆固醇生化合成过程简图

       如图五所示，人体内的胆固醇生化合成过程大体上分为五个阶段：

     （1）从2个乙酰辅酶A（图中左侧最上边的分子）分子开始，经过一系列生物化学反应生成3-甲基-3、5-二羟基戊酸（图中中间最底部的分子）的阶段。其中，3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA）在3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA还原酶（HMG-CoA还原酶）的作用下生成3-甲基-3、5-二羟基戊酸的反应是胆固醇生化合成中的限速反应，抑制HMG-CoA还原酶活性就是以洛伐他汀为代表的他汀类降胆固醇药物的作用原理。

     （2）从3-甲基-3、5-二羟基戊酸开始，经过一系列生物化学反应生成3、3——二甲基丙烯焦磷酸酯的阶段。

     （3）从3、3——二甲基丙烯焦磷酸酯开始，经过一系列生物化学反应生成鲨烯的阶段。

     （4）从鲨烯开始，经过一系列生物化学反应生成羊毛固醇的阶段。

     （5）从羊毛固醇开始，经过一系列生物化学反应生成胆固醇的阶段。

       有趣的是，胆固醇的生化合成居然有着昼夜节律性，午夜合成量最高，中午合成量最低。后来发现，胆固醇生化合成的限速酶——HMG-CoA还原酶活性也呈午夜高中午低的现象。这也从另一个角度说明了HMG-CoA还原酶是控制胆固醇生化合成速度的开关。对正常人来说，体内胆固醇水平也可以调控HMG-CoA还原酶的活性，当食入了过量的胆固醇后，通过抑制HMG-CoA还原酶，进而可抑制肝细胞内的胆固醇合成，当食入的胆固醇量过少的时候，则可解除对HMG-CoA还原酶活性的抑制，从而，促进肝细胞内胆固醇的合成。所以，对正常人来说，体内具有完善的对胆固醇水平的自适应调控机制，通过膳食摄入的胆固醇并不能改变体内胆固醇的总水平。

         需要一提的是：当年，布洛赫是采用放射性核素¹⁴C标记化合物作为示踪物质来研究胆固醇的生化合成过程的。但直到目前，仍有相当多的生物学研究者甚至名牌教授们也往往对放射化学知识一知半解，将“放射性核素示踪”称之为“放射性同位素示踪”，从而，贻笑天下。那么，这二者之间究竟有何区别呢？同位素是具有相同质子数，不同中子数的同一元素的不同核素之间的相互称谓，比如，可以说放射性核素¹⁴C是稳定性核素¹³C的同位素。而核素则是指具有一定数目质子和一定数目中子的某一种原子，比如，可以说用放射性核素¹⁴C来标记乙酰辅酶A中的碳原子，而不能说用放射性同位素¹⁴C来标记乙酰辅酶A中的碳原子。可悲的是，咱老布从女儿的高中生物教科书（人民教育出版社等编著，人民教育出版社出版的《普通高中课程标准实验教科书 生物》）中看到的竟然也是“放射性同位素示踪”之类的词语。拨乱反正，看来还是任重道远啊！

四、胆固醇代谢研究与1985年度诺贝尔生理医学奖 

       人体内合成的胆固醇与通过膳食摄入的胆固醇在体内是怎样代谢清除的呢？我们知道，油脂与水是不相混溶的。但作为脂类化合物的胆固醇却能在血液中通畅自如，这是因为血液中有载脂蛋白这种专门用于运载脂类物质的货运船的缘故。胆固醇与载脂蛋白一起组装成了可以在血液中四处航行的脂蛋白。如果将血浆进行超速离心，则可以根据密度的不同，从轻到重，将脂蛋白依次分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）四种。其中，LDL中大约有45%——50%的物质是胆固醇，主要用于转运肝细胞中合成的内源性胆固醇。HDL中大约有20%的物质是胆固醇，主要功能是将肝外组织细胞中的胆固醇转运至肝细胞中，再进一步转化为胆汁排入十二指肠用于脂类物质的消化。VLDL主要用于转运内源性的甘油三酯。通过膳食摄入的外源性胆固醇则主要是通过CM来转运的。

       美国生物化学与遗传学家麦可·斯图亚特·布朗（Michael Stuart Brown）和约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦（Joseph Leonard Goldstein）通过对家族性高胆固醇血症患者的研究发现，LDL是通过与受体细胞膜上的LDL受体结合机制，将胆固醇转运进受体细胞的。二人也因在胆固醇代谢调控研究中所作出的重大贡献而获得了1985年度的诺贝尔生理医学奖。

  图六、麦可·斯图亚特·布朗（Michael Stuart Brown）（1941——）

美国生物化学与遗传学家，1985年度诺贝尔生理或医学奖获得者

 图七、  约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦（Joseph Leonard Goldstein）（1940——）

美国生物化学与遗传学家，1985年度诺贝尔生理或医学奖获得者

图八、 四种脂蛋白示意图

图九、电子显微镜下的四种脂蛋白

      现在已经知道，LDL、HDL是血液中胆固醇的主要运输形式，二者分别与相应的受体结合，将其中的胆固醇转运进相应的细胞中进一步分解转化。比如，LDL与肾上腺皮质细胞上的受体结合将其中的胆固醇转运进肾上腺皮质细胞中进一步转化为肾上腺皮质激素；LDL与性腺细胞上的受体结合将其中的胆固醇转运进相应的细胞中进一步转化为性激素。LDL与HDL都可与肝细胞上的相应受体结合将胆固醇转运进肝细胞进一步转化为胆汁，这是胆固醇分解代谢的最主要形式。

五、胆固醇的四大功绩 

       既然对于正常的人体，通过膳食摄入的胆固醇并不能增加体内胆固醇的总水平，那么，胆固醇在人体内到底有什么作用呢？归纳起来， 胆固醇对于人体的作用主要体现在四个方面，或者说胆固醇对人体生命活动具有四大功绩：

      （1）胆固醇是构成细胞膜的重要物质。

      （2）胆固醇在肝细胞中可转化为胆汁酸排入十二指肠，具有促进甘油三酯在肠道内消化吸收的功效。

      （3）胆固醇是类固醇激素的前体，在肾上腺皮质细胞中可转化为醛固酮、皮质醇等肾上腺皮质激素，在性腺细胞中可转化为睾酮、雌二醇、孕酮等性激素。

      （4）胆固醇在皮肤中被氧化生成7-脱氢胆固醇，经阳光中的紫外线照射，可转化为维生素D3。维生素D3具有促进钙、磷吸收及成骨的作用。

 图十、细胞膜结构示意图

       细胞膜是由两层甘油磷脂分子（图十中浅灰色的带有两条小尾巴的小球体）构成的具有流动性的膜状的细胞内外屏障。各种通道蛋白或受体蛋白（图十中淡紫色的椭球体）或贯穿或附着在细胞膜上，而胆固醇（图十中的土黄色多边形串，Cholesteron）则散布在由细胞膜甘油磷脂构成的疏水腔内，具有稳定及调节细胞膜流动性的作用。

 图十一、胆固醇在细胞膜中分布示意图

       图十一中，上下两层带尾巴的蓝色小球为甘油磷脂分子，由两层甘油磷脂分子的尾巴部分构成的膜空间为细胞膜的疏水腔，土黄色的胆固醇分子即散布在疏水腔内。

 图十二、胆固醇代谢产物示意图

 图十三、7-脱氢胆固醇生成维生素D3示意图

       那么，是否可以说胆固醇对人体完全无害呢？可以这样说，胆固醇对正常人体是无害的，不仅无害，而且，胆固醇还是人体不可或缺的好朋友好伙伴。但对于遗传性高胆固醇血症或继发性胆固醇代谢紊乱的患者，高胆固醇饮食的确可能造成体内胆固醇水平的升高。所谓的低密度脂蛋白与极低密度脂蛋白在动脉壁被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞而导致动脉粥样硬化的前提乃是体内胆固醇代谢首先发生了紊乱。对于正常人来说，对高胆固醇食品，完全不必如某些健康专家所宣传的那样如临大敌。

图十四、洛伐他汀的分子结构

       前文中说过，3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA还原酶（HMG-CoA还原酶）是体内胆固醇生化合成的限速酶，抑制该酶的活性则可抑制胆固醇的合成。洛伐他汀等他汀类降胆固醇药物都具有与3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA相似的分子结构，而且，与HMG-CoA还原酶的亲和力高于3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA数千倍，因此，可对HMG-CoA还原酶产生竞争性的抑制作用，从而使胆固醇的合成受阻。洛伐他汀是从红曲菌中提取出来的。记得十六、七年前，咱老布回学校拜访老师，老师拿出了一盘发酵的玉米粒告诉老布说，这是用玉米为培养基进行的降血脂红曲菌固体发酵试验。那时，老布无知，还不明就里，许多年之后，才知道某些种的红曲菌次生代谢产物中就含有洛伐他汀类的降胆固醇物质。写到这里，忽然旧事重忆，说明真是老布老矣。不过，老布虽老，却依然敲击出以上的文字，就是希望能以客观公正的态度为人体的功臣——胆固醇正名。