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2型糖尿病患者降血糖药物的选择及应用策略

Application of Anti-hyperglycemic Drugs for Type 2 Diabetes: Selection and Strategy
上海第二医科大学附属瑞金医院、上海市内分泌代谢病研究所 陈名道
Chen Ming-Dao
Ruijin Hospital affiliated to Shanghai Second Medical University,
Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic Diseases

     〔摘要〕现市场上“治疗糖尿病的药物”繁多，有效的降糖药品仅为六大类。对2型糖尿病患者应针对病情，准确选择最适当的降糖药，并不失时机地及早联合用药。本文给处理2型糖尿病患者的医师提供一些可供参考的简要原则和方法。
       2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂病。β细胞分泌缺陷及胰岛素抵抗是发病机制中两个主要因素，在不同的患者中表现各不相同，具有高度的异质性。2型糖尿病需终身治疗，降血糖药物必不可少，目前降糖药物种类很多，根据病情选择合适的抗高血糖处方药十分必要。

       一、抗高血糖药物的种类
     （一）磺酰脲类促胰岛素分泌剂：此类药物种类很多，常用的有：
      1.甲苯磺丁脲，即D860。 30min在血中出现，3～5h达峰值，t1/2为4～6 h，每片0.5g，最大剂量不要超过每日3.0g，更大剂量不能再增加效果。
      2.格列苯脲，即优降糖。价格低廉，降糖作用强，持续时间长，但易诱发低血糖，峰值在3～4h，t1/2为5～7 h，作用可持续12h以上。此药开始剂量宜小，以2.5 mg/d起用，老年人慎用。目前国内较广泛应用的中西混合药消渴丸中，每10粒约含格列苯脲2.5mg。
      3.甲磺吡脲，又名格列齐特，法国产的商品名达美康，并已有达美康缓释片。格列奇特t1/2为10～12 h，作用可持续24 h，起始剂量为40~80 mg，餐前用，缓释片一天一次。
      4.吡磺环己脲，又名格列吡嗪，美国产商品名美吡达及控释片瑞易宁。速释片 t1/2为2.5～4 h，1～3h达最大药效浓度，餐前用，5mg/片，控释片一天一次。
      5.格列喹酮，商品名为糖肾平、糖适平。t1/2为1.5 h，8 h血浆药浓度已很低，降糖作用温和，95%代谢产物经胆道排出，对肾功能影响较少，30～60 mg每餐前服用。
      6.格列美脲，商品名亚莫利，2~3 h达峰值，t1/2为5.2～7.2 h，60%经尿中排泄，40%经胆汁排泄，起始剂量1～2 mg/d，每日一次。
      近年来研究较多的是磺酰脲类受体与缺血预适应的关系。磺酰脲类受体（SUR）根据其结构及分布可分为SUR1、SUR2A和SUR2B三种亚型。SUR1主要表达于胰岛β细胞，SUR2A主要分布于心肌和骨骼肌，SUR2B则主要表达于血管平滑肌和大脑。在基础状态下，β细胞膜上的SUR1/KIR6.2（一种K 通道内向整流蛋白）处于开放状态，血糖、磺脲药物可使该通道关闭，从而引起胰岛素分泌。而心肌细胞膜上的SUR2A/KIR6.2和血管平滑肌和大脑的SUR2B/KIR6.2在基础状态 时则处于关闭状态，仅在缺血、缺氧时开放，从而减轻心肌耗氧，这种在缺血状态中KATP通道自动开放的机制称为“缺血预适应”。缺血预适应可保护心肌并舒张血管，关键是KATP通道的开放。不同的磺脲类药物对不同亚型的SUR的选择有差异。近年来不同的研究表明甲磺丁脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等药物对SUR1选择性较强，而对SUR2A及SUR2B作用较弱，而格列苯脲对SUR1及SUR2A都有作用，可能会影响缺血预适应，对心血管不利，在临床上引起注意。
     （二）双胍类
      临床应用的双胍类有苯乙双胍和二甲双胍两类，苯乙双胍曾引起乳酸性酸中毒，现很少应用。盐酸二甲双胍的商品名有格华止、甲福明、美迪康和迪化糖锭等。
       二甲双胍应属于抗高血糖而非降糖药，因当血糖正常时，单独使用二甲双胍不会使血糖下降。口服t1/2为4.0～8.7 h，肾功能损害者t1/2延长。
       二甲双胍抗高血糖的机制尚未完全阐明，主要是提高胰岛素的敏感性，可能介导的途径为改善胰岛素抵抗，增加葡萄糖利用，降低肝葡萄糖输出，增加胰岛素受体的数量和亲和力，减少肠道对葡萄糖的吸收等。二甲双胍可使体重减轻，也可减少2型糖尿病及并发心血管病变的其他危险因素。
       二甲双胍可作为单药用于肥胖、超重、高胰岛素血症的2型糖尿病患者，更多的是与其他降糖药联合应用。
     （三）α-糖苷酶抑制剂
       此类药物可延缓肠道对碳水化合物的吸收，现在国内应用的有阿卡波糖（拜唐苹）和伏格列波糖（倍欣）。两者作用基本相似，但作用部位有所不同：阿卡波糖既抑制α淀粉酶，对麦芽糖酶、异麦芽糖酶、转移酶和蔗糖酶也有作用，而伏格列波糖主要抑制后四种酶，其抑制二糖苷酶的作用较强。
       在饮食控制的基础上，阿卡波糖降低餐后血糖，使餐后血糖平稳，单独应用不引起低血糖。该类药物降糖作用比较缓和，对饮食中含碳水化合物比例较高的我国患者效果似较西方人为明显。
       此类药更多的是与其他降糖药联合应用，如与磺酰脲类、二甲双胍及胰岛素合用，使血糖得到较好的控制。其主要的不良反应是胃肠道胀气，尤其在大剂量应用时，故应从小剂量用起。
       近年来研究发现阿卡波糖有保护糖耐量减低（IGT）患者免于发生糖尿病及推迟心血管并发症发生的作用，其机制尚不清楚。
      （四）噻唑烷二酮类
       此类药物为过氧化物酶体增生激活受体γ（PPAR-γ）的高度选择性的强力激动剂。 PPAR-γ为激素核受体的超家族，为调控基因转录的因子，这些靶基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的调节。现用于临床者为罗格列酮和吡格列酮。
        罗格列酮和吡格列酮可以减轻胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，改善β细胞功能从而降低糖尿病患者的血糖。该类药不刺激内源性胰岛素分泌，单独应用很少引起低血糖。
        罗格列酮单独用于糖尿病患者血糖下降较磺脲类慢，但一旦下降维持时间较久。
        噻唑烷二酮类更多的是与其他抗高血糖药如二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素联合应用，以增强疗效。
        近年来有不少研究提示罗格列酮有潜在的器官保护作用，可减少并发症的发生。
        要注意的不良反应主要是血容量增加，对心功能不全者应禁用。另要密切观察肝功能的变化。
      （五）格列奈类
       这是一类非磺酰脲的口服促胰岛素分泌剂，目前在临床应用的有瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（唐力），每日三次，餐前应用。磺酰脲类继发失效者，常有β细胞功能减退，用此药往往效果也欠佳。可与除磺脲类药外的其他抗高血糖药联合应用。
      （六）胰岛素
       2型糖尿病患者虽不像1型糖尿病患者那样依赖胰岛素，不用胰岛素一般尚不至于有生命危险，故曾称为非胰岛素依赖型糖尿病。但实际上2型糖尿病早期的高血糖，磺酰脲类的继发失效，及控制血糖未达标，手术前后，以及防治某些并发症均需要胰岛素单独或和口服药的联合治疗，部分患者经一阶段胰岛素控制血糖后，β细胞功能有所恢复，仍可改用口服药。
       故此六类药抗高血糖的机制各不相同，第一、五类係通过促进胰岛素分泌，第六类用胰岛素本身来降低血糖，二、三、四类通过其他机制来控制高血糖。

       二、新发2型糖尿病的治疗：
       新发2型糖尿病若血糖不是很高，如空腹血糖在10 mmol/L、餐后血糖在14mmol/L以下，不伴明显心血管疾病（高血压、冠心病等），有一定胰岛素释放，且体重正常或偏肥胖者宜先进行饮食控制和体育锻炼2~3个月。如空腹血糖仍>7 mmol/L，餐后血糖>10 mmol/L或HbA1c>7.0%者应考虑加用降血糖药物。

       三、病情评估和药物的选择
     （一）根据引起患者高血糖的主要缺陷选择用药，评估患者糖代谢紊乱的主要因素是胰岛细胞分泌缺陷还是胰岛素抵抗至关重要。如是前者，视严重程度，拟用磺酰脲类格列奈类或噻唑烷二酮类；单纯餐后高血糖者亦可用α-糖苷酶抑制剂；偏肥胖且有一定胰岛素释放者宜用二甲双胍；新发病例空腹血糖过高者，也可一开始就用胰岛素。
     （二）如空腹血糖>14 mmol/L宜首先采用胰岛素治疗，以迅速解除高血糖的毒性状态，当空腹血糖降至11 mmol/L以下，自身胰岛素分泌有所恢复时（可测C肽判断）仍可改为口服降糖药。对血糖很高的2型糖尿病患者一开始就用胰岛素，患者 往往难以理解，主要的顾虑是：1.一开始用胰岛素病情肯定重；2.用了胰岛素以后，会成瘾，就一直要用下去。事实上，新发血糖很高的2型糖尿病患者，在成功地控制了初始的高血糖后，用简单的口服降糖药，甚或单饮食疗法加运动使血糖得到满意的控制者并不少见，如患者非用胰岛素不能控制血糖者，本身就说明其β细胞功能已经衰竭。此点必须与患者解释清楚。
      （三）单药治疗需根据血糖测定结果，每2～4周调整口服药物剂量，可根据空腹、餐后血糖及HbA1c判断，以期达到最大效应。如磺酰脲类，格列奈类胰岛素促泌剂单独应用可使HbA1c降低1.5～2.0%，二甲双胍、格列酮类及α-糖苷酶抑制剂单独应用HbA1c下降的速度和幅度可能略低，但这些药物以不同的机制保护β细胞功能，使控制血糖的时间较长。不管用何单药，均应尽量使血糖控制达标（见下）。
     （四）控制标准：
美国糖尿病学会2002年制定了治疗目标值：
餐前血浆糖：5.04～7.28 mmol/L（90～130 mg/dl）
睡前血浆糖：6.16～10.08 mmol/L（110～150 mg/dl）
血红蛋白（Hb）A1c: <7%
若餐前血糖在控制目标范围内，但HbA1c仍未达目标时，应测餐后1～2 h血糖，争取使餐后血糖控制在10.08 mmol/L（150 mg/dl）以下。
       亚太地区（2002年）将血糖控制分为良好、一般和不良三级，其HbA1c分别为：<6.5%, 6.5~7.5% 和 >7.5%。

       四、联合用药：
     （一）新病例就可联合治疗
       2型糖尿病患者开始可单药治疗也可用联合治疗的方法。如用单药治疗，剂量增大至最大剂量80%左右时，仍未能达标时应及早联合用2～3种口服药物治疗。如效果仍不理想，可睡前加用小剂量中效胰岛素。如患者β细胞已显著减退或肝肾功能损害者则仅只能用胰岛素治疗。
     （二）联合用药的方法：如将胰岛素促泌剂（磺脲类及格列奈类）归为一类，五类药物均可联合应用。
     （三）对联合用药组成的评价
       1.磺酰脲类与二甲双胍联用：这是应用最早，最常用的方法，费用 较低，血浆胰岛素不会上升过高，无论先用二甲双胍或磺脲类，效果不佳联合应用另一类均可使血糖下降。
       2.非磺酰脲类胰岛素促泌剂与增敏剂联合：增敏剂包括格列酮类和二甲双胍与胰岛素促泌剂合用，从作用机制上发挥各自优势，降糖效果上也相应补充如格列奈类可控制餐后高血糖，二甲双胍使空腹血糖进一步下降。
       3.α－糖苷酶抑制剂与其他药物联合：α糖苷酶抑制剂的作用机制有别于其他降糖药物，既不促胰岛素分泌，又非直接针对胰岛素抵抗，而是通过延缓碳水化合物的吸收而减轻餐后高血糖，对各类其他药物均起互补作用，对以碳水化合物为主要饮食成分者（如中国人）效果较佳。
       4.胰岛素与口服降糖药联合应用：在联用口服降糖药仍未能达标时，可加用胰岛素，如睡前加用中效胰岛素。或以胰岛素取代某一药物，如取代磺脲类，与二甲双胍联用。胰岛素与磺酰脲类联用也无不可，如晚上用磺脲类缓释片或控释片，白天加用餐前胰岛素，或混合胰岛素，可减少胰岛素的用量。胰岛素也可与与格列酮类联用，但要注意两者都可能有水钠潴留的不良反应。
       5.二甲双胍与格列酮类联合治疗：两者虽均属胰岛素增敏剂，但因作用环节与机制迥异，联合应用可加强疗效，减少不良反应。
       6.改变不同的联合用药方法举例
磺脲类二甲双胍联合治疗是目前联合用药最多的方法，如不能达标时可改为：
⑴在原两药基础上加用阿卡波糖或格列酮类；
⑵加用胰岛素；
⑶换用格列奈类加格列酮类；
⑷停用所有的口服药，改用足量的胰岛素治疗。
      7.当有严重并发症如酮症酸中毒、糖尿病肾病晚期的2型糖尿病患者必须用胰岛素治疗。

       五．糖尿病最终死亡的原因
       主要是心脑血管并发症。所以糖尿病的治疗不仅仅是控制血糖，而且需全面控制心血管危险因子：如血脂异常、高血压、肥胖、高凝及慢性炎症状态等，方能取得较好的效果。