怎样在喜马拉雅上下:单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释制剂综述

Ton J.Cleophas 王吉云 译
 近年来的流行病学研究证实许多急性心脏事件在1天内的发生并非是完全随机的，存在着一定的昼夜节律，何时急性心脏事件发生率最高？
硝酸酯用于治疗心绞痛已有100多年历史了，在这段时间里，此类药物的临床应用主要存在两大问题。第一个问题是药物作用时间短，1970年末长效的缓释硝酸酯及为实现持续释放的经皮系统问世提供了持续的抗心绞痛作用，但药物耐药性的问题限制了其应用。第二个问题是药物作用起效慢，比硝酸甘油慢，因此不能保护心绞痛发作高峰的清晨时间。
针对以上两个问题，1985年单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释剂型（IR-SR）问世。此剂型优于传统的单硝酸或硝酸异山梨酯（ISMN/ISDN），具有更简单、可预测的药代动力学特点，因此由于药物过量引起的高铁血红蛋白的风险更容易控制。单硝酸异山梨酯与硝酸异山梨酯相比，因为无首过代谢效应，生物利用度好。单硝酸异山梨酯IR-SR一日一次服药与一天中多次服药的方案相比，可能更有效防止硝酸酯耐药性的产生，同时由于使用方便，患者顺应性更好。制剂中的速释成分和缓释成分更是符合心绞痛发生的昼夜节律，预防心绞痛及其他心血管急性事件更为有效，患者的生活质量参数大大改善，尤其是活动能力、心理不适、生活满意指数。

揭开IR-SR胶囊神秘的面纱，探求速释缓释的奥秘
一、 单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释剂的药代动力学特点
IR-SR胶囊内的小丸是多层结构，共含有50mg的单硝酸异山梨酯，和一般的持续释放制剂相比，外层的30%药物成分在进入胃中几分钟内释放，其余70%在整个消化道得到一个缓慢持续的释放。这种设计兼有快速反应和长持续作用两方面的特点，包括外层即刻释放和内层持续释放，体现了完整的药物释放系统（图1）。

图1 单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释小丸模型
为了达到起效快并持续较长时间的效应，IR-SR胶囊在服用后即刻释放30%的剂量，其余70%有效物质作为维持剂量缓慢释放。位于外层的速释剂量由一个控制膜与内层分开。在速释剂量释放之后，这个控制膜与水接触变为多孔状，只有在这种情况下，内层的药物成分才能释放出来。这样在一个较长的时间里一定的药物剂量按要求释放，保持血浆药物浓度在治疗水平之上达几个小时之久（图2）。

图2 IR-SR剂型服药后不同时间药物释放比例

图3 三种不同制剂单硝酸异山梨酯在不同时间血药浓度比较
图3显示单硝酸异山梨酯IR-SR 的药代动力学特点。早晨口服后快速起效，较高的单硝酸异山梨酯浓度可维持至中午。然后药物水平逐渐下降至0.40～0.50mg/L，这一浓度通常认为不引起硝酸酯耐药性的产生。随机、双盲交叉研究发现6名健康志愿者使用IR-SR剂型20分钟后的血药浓度是传统单硝酸异山梨酯缓释剂型的两倍。50mg的单硝酸异山梨酯IR-SR剂型与传统的20mg一日两次服药的单硝酸异山梨酯的峰血药浓度相似，但两者起效时间不同。血药浓度曲线下面积经药物剂量校正后（5.0比5.8mg/L）和生物等同百分率84%比100%，提示前者的生物利用度好。双盲、平行组研究（n=16比15）表明单硝酸异山梨酯IR-SR剂型50mg口服后，血液动力学参数包括曲线下面积和血浆半衰期在慢性心绞痛患者均较健康成人高。食物轻度影响IR-SR50 的吸收，但却可明显100%延长相同剂量的传统单硝酸异山梨酯达峰浓度的时间（2小时～4小时）。
一些临床试验已证实了IR-SR速释和缓释效应的治疗作用。安慰剂对照、双盲、单次给药的单硝酸异山梨酯IR-SR研究观察了药物的血液动力学效应。口服50mg药物后10分钟内已出现明显血液动力学效应：收缩压（127比118mmHg，p=0.01）及外周阻力（0.98比2.73单位，p=0.006）均下降，起效时间同速释的单硝酸异山梨酯一样早。双盲、单次给药、安慰剂对照的交叉试验，使用50mg的单硝酸异山梨酯IR-SR 治疗20例稳定的心绞痛患者，与安慰剂治疗比较，可延缓运动试验中心绞痛出现的时间（104比76秒，p=0.02）。双盲、对照、单次服药的单硝酸异山梨酯IR-SR 研究发现其对心率和血压的影响小，与传统的ISMN/ISDN相近。
二、 心绞痛发作昼夜节律及应对方案
近年来的流行病学研究证实，许多急性心脏事件如急性心肌梗死(AMI) ，心源性猝死，室性心律失常，心肌缺血等在1 天内的发生并非是完全随机的，都存在着一定的昼夜节律。
Mulcahy 等研究了150例确诊冠心病病人的598个缺血事件，发现大部分缺血事件(68%) 发生在07:30～19:30 时间段。缺血总时间(心绞痛发作次数×持续时间) 的昼夜节律与缺血事件相似。Li 等对21个稳定性心绞痛的病人在同一天分别在8:00～9:00 和15:00～16:00 做了2 次平板运动试验。结果提示清晨心脏的缺血阈值显著小于下午( P < 0.04) 。为判断心绞痛发病的昼夜节律是否与睡眠觉醒周期有关， Parker等设计了一个随机、双盲、安慰剂对照的试验。发现在安慰剂治疗过程中缺血事件的频率和心率与睡眠觉醒周期有密切关系，而与觉醒的具体时间无关。
2004年一份来自欧洲的多中心临床研究“治疗中患者昼夜心绞痛节律变化（ESCVA）”通过对6个国家的1333例心绞痛患者的临床观察，得出以下一些结论：①与一天中其它时间的平均危险性相比，上午心绞痛发作高峰的相对危险性为2.9(2.6～3.2，95%可信区间)；②根据晨醒时间为起点校正后，心绞痛发作时间显示，醒后1小时为高的发作区间；③50%心绞痛发作于醒后6小时。
1 心绞痛发病昼夜节律的可能机制
ESCVA认为心绞痛存在上午和午后2个发作高峰。清晨发作高峰，即患者醒之初心绞痛易于发作，其原因主要在于：清晨血压上升、心率加快导致氧耗增加，同时可能产生的冠状动脉痉挛降低心肌血液供应。血小板聚集性和内源性纤溶活性的昼夜变化进一步增加了清晨急性冠脉综合征发作的危险性。常规服药时间也导致了清晨发作高峰的产生：夜间服用的药物在患者晨醒后不再发挥作用，大多数药物在早餐时服用无法立即起效。而午后心绞痛发作高峰的原因是：本高峰处于工作人群下班回家或开始休闲活动的时刻，伴随而来的活动和生理变化降低了心绞痛发作的域值。
另外一些试验则更进一步反应了心绞痛发作昼夜节律的内在因素：动脉收缩压、心率、血小板聚集活性、脂蛋白a、纤维蛋白原，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、组织纤溶酶原激活物活性、冠状动脉血流量、可的松水平、血液粘滞度和血浆肾上腺素水平等， 这些生理现象高峰均发生在清晨，冠心病病人这些参数昼夜节律的存在和心血管发病高峰之间可能存在密切联系。这些因素的升高，单独或协同，通过下列一系列病理生理机制，导致了心脏疾病的清晨高峰。清晨血压升高伴随着心率升高，不仅使心肌耗氧量增加，还可引起动脉粥样斑块破裂；清晨冠状动脉张力的升高可进一步加剧冠状动脉内固定狭窄导致的血供下降；清晨血液粘滞度的升高、血小板聚集活性增加和循环中组织型纤溶酶原激活物代偿升高的不足均可导致相对的高凝状态；儿茶酚胺在病人醒后站立时浓度出现显著的波动性升高，从而增加冠状动脉对儿茶酚胺血管收缩作用的敏感性。
2 关于心绞痛发病昼夜节律的对策

药物释放曲线与心绞痛发作的昼夜节律完全吻合是IS-IR最大的亮点
如前所述，心绞痛的发生在清晨到中午这段时间大量增加，下午次之，夜间达到低谷。因此病人在早晨醒来的高危时段里需要最大程度得到保护。而在一天中的其余时间需要充分而可靠的药物支持，到了晚上，危险性降低，血浆浓度可以相应调整。因此，理想的药物治疗应该在服药后迅速起效并且疗效持续较长时间。
异乐定正是符合这一要求，其血浆药物曲线完全符合心绞痛发作的节律：从服药后20～30分钟一直到晚间都能提供充足的药物保证，同时避免了硝酸酯类药物的耐药性。图4显示了心肌缺血事件发作节律与异乐定血浆药物浓度水平曲线的高度一致性，给临床用药提供了充足的依据。

图4 服用异乐定后血浆药物浓度与心肌缺血事件发生的曲线比较
还有其他一些药物对于控制心绞痛发作的昼夜节律也有相当的效果。长效钙拮抗剂能更为平稳地降低全天血压，尤其是清晨高血压，是较为理想的降压药。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂尤其是替米沙坦对于控制每次用药间期最后6小时的舒张压和降低白昼和清晨的血压方面比缬沙坦有显著的优越性。与其它ARB 相比，单次服用替米沙坦不仅依从性好，且能更好地控制清晨下一次用药前的高血压状态，从而有效减少清晨不稳定斑块破裂的可能。
另外，清晨冠状动脉张力升高容易导致痉挛，心率的增加使心肌耗氧量增加，因此长效β受体阻滞剂对清晨的覆盖也应得到重视。血小板聚集活性在清晨达到高峰，清晨阿司匹林的应用也是预防急性心脏事件所必需的措施。
单纯控制清晨心血管事件高峰并不是我们的最终目的，只有降低冠心病病人在全天的心脏时间的发生几率，才可能使病人受益。但从心脏事件发作时间的昼夜节律中，可以给我们一些诱发心脏事件因素的提示，从而指导我们从中找到解决心肌缺血的有效办法。

药物的作用就是给患者带来好处，提高患者的生存质量，这应该是医生用药的根本原则和追求的目标
三、 单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释剂型提高心绞痛患者生活质量
硝酸酯药物可有效地控制心绞痛的症状，已有研究证明其还可降低急性心肌梗死的心源性死亡率。GISSI-3和ISIS-4研究表明硝酸酯可安全用于长期治疗。但这些研究未评估硝酸酯治疗的长期发病率和死亡率及生活质量。因为硝酸酯药物可产生明显的副作用如：头痛、低血压、反射性心动过速、持续使用硝酸酯药物8～10小时可产生耐药性。
最近研究显示除疾病的症状和疼痛外，其他变量是影响生活质量的重要因素。如患者的体力活动能力、心理及社会功能是尤其重要的因素。心绞痛患者运动试验结果和耐量指标与生活质量并不密切相关。而活动能力和抑郁指标是生活质量的重要指标。心绞痛分类改善一个级别与活动能力指标改善相一致。活动能力的改善可解释总的疼痛指标包括心绞痛基本无改变的原因。晨起心绞痛的发生率和严重程度降低可能是由于每日一次服药减少了硝酸酯的耐药性的产生。舌下使用硝酸酯的量无明显变化，与活动能力提高和心绞痛分级的改善相一致。
两项大型的开放试验对硝酸酯治疗的长期发病率和死亡率及生活质量进行了研究：1350名稳定的心绞痛患者采用传统ISMN/ISDN每日2～3次10～20mg治疗3月，接着50mgIR-SR剂型每日一次治疗3月。6月后对1212名患者进行评估。在第2个治疗阶段心绞痛的时间下降35%（p=0.006）。患者的药物依从性好50%（P＜0.001） 。重要的生活质量指标积分明显改善：活动指数提高17%，p＜0.001，心理指数提高13% p=0.036（表1）。此组研究者随后验证其假设100mgIR-SR较50mg效果更好，采用同样的评估方案。505名稳定的心绞痛患者接受100mgIR-SR治疗3月，进一步降低心绞痛事件8%（P＜0.001)，患者依从性进一步改善2%（P＜0.001)，活动能力和心理改善分别为14%（P＜0.001)、12%（P＜0.001）。表1通过计算“多次服药/50mgIR-SR”和“50mgIR-SR/100mgIR-SR”的OR值，比较了100mg单硝酸异山梨酯IR-SR每日一次服药与传统的一日多次服药的单硝酸或硝酸异山梨酯治疗稳定的心绞痛患者的症状和生活质量指数OR值。尽管是推论，但由于研究资料来自同一组研究者的相近似的研究，方法直接，因此结果可以接受。所需舌下硝酸甘油的量大致未改变。心绞痛分级的改善与活动能力的增加相关。
表1 两种剂量IR-SR 剂型与传统一日多次服药的单硝酸或硝酸异山梨酯治疗稳定的心绞痛患者的症状和生活质量指数OR值
0R:多次服药/50mgIR-SR
P
0R:50mgIR-SR/100mgIR-SR
P
活动指数
0.83
＜0.001
0.69
＜0.001
副作用指数
0.99
0.85
0.96
＜0.001
心绞痛指数
0.64
＜0.001
0.56
＜0.001
心绞痛指数8－10A.M
0.65
心理指数
0.87
0.75
＜0.001
患者依赖性
0.50
＜0.001
0.48
＜0.001
舌下相似甘油消耗量
0.94
OR＝多次服药的传统单硝酸异山梨酯治疗的平均积分/IR-SR 剂型治疗的平均积分
100mgIR-SR 剂型组患者未出现硝酸酯耐药性：加大剂量患者自我评估积分改善。来自其它研究者的三个开放性试验，试验时间为6～13个月，未出现耐药性（n=30～45）；同时可见心绞痛发作频率减少，心绞痛发作时ST段压低水平减轻，同前述两个试验的结果。
在综述的所有研究中，IR-SR 剂型50～100mg的副作用小（除头痛）。头痛的发生率仅为传统的多次服药ISMN/ISDN的41%～67%。
双盲平行组研究发现IR-SR 剂型50～100mg/日和传统的单硝酸异山梨酯80～120mg有17%的患者不能耐受，这点与尼非地平60～90mg不同。患者头痛的副作用常发生在治疗的第1周。我们的双盲研究发现单硝酸异山梨酯起始剂量25～30mg/日可在很大程度上防止头痛副作用的出现。
课后小结：
·IR-SR胶囊的外层即刻释放和内层持续释放，体现了完整的药物释放系统；
·心绞痛理想的药物治疗应该在服药后迅速起效并且疗效持续较长时间；
·IR-SR血浆药物曲线完全符合心绞痛发作的节律：从服药后20～30分钟一直到晚间都能提供充足的药物保证；
·IR-SR提高心绞痛患者生活质量。