美国的药品专利连接制度研究

《中国药房》2007年第18卷第4期
美国的药品专利连接制度研究
沈阳药科大学工商管理学院 杨莉 李野

　　在美国，药品的批准与上市由两个独立的职能部门所管制：美国专利商标局(United States Patent and Trademark Office，USPTO)和美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)。USPTO负责授予满足条件的新药一定期限的专利权，在这段期限内相应的仿制药不能随意上市与销售。而FDA的核心职能就是对申请注册上市的药品的安全性、有效性和质量可控性进行审查，防止药品的不安全、无效或欺诈性上市。
　　药品专利连接制度(Patent linkage)有两层含义：一是仿制药的上市申请的审批与相应的新药专利是否有效的审核的程序的连接；二是FDA与USPTO职能的连接。本文将详细讨论、分析美国的药品专利连接制度，以期为我国建立完整的药品专利连接制度提供一些借鉴与启示。
　　1　美国的药品专利连接制度介绍
　　1.1　专利连接制度的制定背景
　　基于1961年德国发生的“反应停事件”涉及药品的安全性问题，美国于1962年通过了一项“Kefauver—Harris Act”。该法案要求所有新药与仿制药在上市前都需进行验证安全性与有效性的临床试验，并且在相应的新药专利过期后才能递交仿制药申请。这对创新药的专利保护与仿制药的上市都产生了极大的影响。对于创新药而言，研究与开发成本大大增加，同时还缩短了其实际受专利保护的期限。一项研究显示，从1966年到 1979年，创新药品在专利保护下的市场独占期平均由13.6年降至9.5年。对于仿制药而言，该项法案的规定阻碍了仿制药的及时研制和批准上市。1984年，FDA估计有150个新药已专利届满，但无人仿制。而面对昂贵的专利处方药和不断增加的医疗保险费用，美国公众不断呼吁政府建立一个有效的法规管理体系，促使仿制药尽快上市，公众可以在有选择的情况下买到价格合理的仿制药。
　　新药开发商利益与公众利益的矛盾不断升级，促使美国国会在1984年通过了一项平衡双方利益的法案《药品价格竞争和专利期恢复法》(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，也称为Hatch—Waxman Act)。该法案是对美国食品、药品和化妆品法(FDCA)的一次重要修订，对新药和仿制药的并存发展建立了一系列有效的法律机制，专利连接制度就是其中的一项重要内容。

　　1.2　专利连接制度的具体内容
　　专利连接制度的具体实施规定和程序包括：新药申请专利状况提交，桔皮书发布，第Ⅳ段申明，45天诉讼期，30个月遏制期，180天的市场独占期。
　　1.2.1　新药申请专利状况提交：Hatch-Waxman Act第 21USC§355(1)条规定：作为新药申请(New drug application，NDA)的组成部分，申请人(通常也是专利权人)须随申请向FDA提交权利要求覆盖该药品或覆盖其使用制造方法的所有专利的专利号及到期时间，以便当某人未经许可而制造、使用或销售该药品时，能够有理由主张其构成专利侵权。
　　这一条规定了NDA批件持有人(专利权人)的专利告知义务，即在提出NDA申请的同时，申请人须提交文件列明与申请上市的新药相关的所有专利，并在申请提交后及时补充文件。无论专利持有者在批准其新药上市的当时上市准备是否充足，专利持有者必须在新药批准的30天内登记所有有关的专利。对于新药批准后再注册的专利，持有者必须在专利批准后的30天内向FDA提交专利说明补充文件。
　　当NDA申请人为非专利权人时，第21USC§355(2)条规定：如申请人所提交的研究不是由申请人完成的，或者申请人没有得到试验完成人的授权来使用或参照试验结果，则还应提交一项申明，以申请人的观点或就其最大了解程度，申明与此药品相关的每一个专利满足下列条件之一：没有人提交过相关的专利；(Ⅱ)没有人提交过相关专利的信息；(Ⅲ)相关的专利将要过期的时间，或(Ⅳ)相关专利是无效的，或者其制造、使用或销售所提交申请的新药不会侵犯相关专利。
　　1.2.2　桔皮书发布：根据Hatch—Waxman Act法案的要求，FDA出版了《经治疗等同性评价批准的药品》(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation)一书。该书列出了所有被FDA批准的，经过安全性和有效性评价的包括处方药与非处方药的药品名单，并在附录部分发布与所批准的处方药和非处方药相关的专利和独占期信息。因为此书的书皮颜色为桔红色，因此俗称“桔皮书”。桔皮书的内容按月更新。所以，上文提到的NDA被批准后，该新药和提交的相关专利说明FDA都通过桔皮书来发布。
　　1.2.3　第Ⅳ段申明：Hatch—Waxman Act中一项很重要的规定就是对于仿制药的上市申报，不再要求其重复进行已被NDA证明了的安全性和有效性研究，即减免了临床前动物毒理实验和人体临床研究项目，取而代之的是以参照新药为标准的生物等效性(Bioequivalence)研究，简化了仿制药的审批程序，减轻了仿制药的时间和财力浪费。这个针对仿制药申报的程序称为“简化新药申请”(Abbreviated new drug application，ANDA)。并且法案规定，仿制药可以在专利过期之前以研究目的进行样品生产，但不可以进行商品生产。申请人在提交AN— DA时，须参照桔皮书上登记的专利，向FDA递交专利申明书，这在第21USC§355(j)(2)(A)(vii)中作出了规定：一项申明，以申请人的观点或就其最大了解程度，与此药品相关的每一个专利：没有人提交过相关的专利；(Ⅱ)相关的专利已经过期；(Ⅲ)相关的专利将要过期的时间，并申明将不在专利过期前上市销售所申报的仿制药，或(Ⅳ)相关专利是无效的，或者其制造、使用或销售所提交申请的药品不会侵犯相关专利。
　　有关专利的第Ⅳ段申明(Paragraph Ⅳ Certification)，是因Hatch-Waxman Act还规定，在专利到期之前，仿制药可以向FDA提出申请，向专利药提出挑战。递交第Ⅳ段申明表示有人希望在新药专利到期之前申请仿制药上市许可。这项申明是法律规定必须发出的文件。并且申请者还必须在ANDA申报后的20天之内，同时通知每一个专利权人或NDA批件持有人。通知中不仅通告仿制药的申报日期，列举所有的有效专利，还必须陈述向专利挑战的科学及法律依据。
　　1.2.4　45天诉讼期：专利权人或NDA批件持有人在收到第Ⅳ段申明之日起45日内，可以向联邦法院提起诉讼，要求裁定相关专利有效，且／或ANDA申请人侵权，并通知FDA联邦法院已经受理有关诉讼。但如果接到通知45天之内，专利权人或 NDA批件持有人并未向法院提起诉讼请求，则经过符合条件的材料评审，FDA便可以批准仿制药上市。
　　1.2.5　30个月遏制期：第21USC§355(j)(5)((iii)条规定：FDA给予专利权人或NDA批件持有人30个月的时间解决诉讼。同时FDA对ANDA的批准自动推延30个月，在这期间FDA并不停止对ANDA材料的评审。如果在30个月之内专利期届满或法庭最后做出了有利于ANDA申请人的裁决，并且ANDA符合FDA的审批要求，则ANDA的批准生效，生效日为专利期届满日或法院做出厂有利于ANDA申清人的裁决的判决日。若法庭没有最后判决而ANDA申请已届满30个月，则ANDA的批准也生效，生效日为ANDA申请30个月届满日，但ANDA申请人须自行承担风险。双方当事人也可以就此事达成和解。这条规定是侵权诉讼对FDA的限制性规定：
　　1.2.6　180天的市场独占期：第21USC§355(j)(5)((iv)条规定：给予递交第Ⅳ段申明向专利药挑战并获胜(该申明没有受到专利权人或NDA批件持有人的法律申诉，或仿制药公司法律胜诉)的第一家仿制药申报者以180天的市场独占期。如果多个申请人同一天提出ANDA，都可以获得180天市场独占期。这项条款的目的在于鼓励和补偿仿制药公司在专利诉讼中所耗费的资金财力。这180天的市场独占期从该仿制药上市的第一天，或从仿制药公司法律胜诉的当天，按其中最早开始的日子计算。在这180天期间，FDA不再批准相同的ANDA上市。在180天的市场独占期间，仿制药可以以新药约80%的价格销售，并获取仿制药市场分配额，因此大大激励了仿制药向创新药挑战的积极性。
　　         2　美国的药品专利连接制度产生的影响
　　根据美国国家贸易委员会(Federal Trade Commission，FTC)2002年7月的统计数字：1984—2000年底，ANDA申请上升到8019件，其中提出第Ⅳ段申明的申请483件，对应的专利药130个。从第Ⅳ段申明的申请占总的ANDA的比例来看：1984年至1990年为2%，1984年至2000年为6%，1990年至 2000年为12%，1998年至2000年为20%。从1992年到2000年底，共有104个创新药成为ANDA提交第Ⅳ段申明挑战的对象，到2002年6月1日为止，这其中提起诉讼并了结的共有 45起，1l起专利被认定无效，14起被认定不构成侵权，20起庭外和解。
　　2.1　专利连接制度的意义
　　2.1.1　保障专利权，防止不正当竞争：通过桔皮书专利登记，可以及时发现可能发生的侵权行为。FDA不批准明显侵犯专利权利的药品申请，将专利侵权扼制在萌芽阶段，加强厂对药品专利的保护力度。
　　2.1.2　促进政府机构之间的协调：USPTO根据发明是否新颖、创新及实用的标准来授予专利权。专利连接制度使得FDA在药品审批时不仅进行安全性和有效性评价，还向挑战现有药品专利的有效性和是否被侵权敞开了大门。但FDA的审批行为不会与USPTO发生冲突，发生专利辩论由司法机关来解决。
　　2.1.3　减少诉讼，提高效率，节省资源：专利连接制度鼓励在 ANDA审批完成之前解决权属问题，减少了诉讼机会。促进相关各方积极行动，最大限度维护自己的权利。并且专利连接过程公开、透明，有利于各方评估风险。
　　2.2　专利连接制度的积极作用
　　专利连接制度平衡了药品的创新与仿制，加快厂仿制药的上市，提高了仿制药的使用比例，仿制药在美国处方药中所占的比例由1984年以前的19%上升至现在的47%。同时，专利连接制度也加剧了药品市场的竞争，一个直接的影响就是药品价格的降低，仿制药的价格一般要比新药低20%—60%，，这就大大减少了美国的药品开支。
　　2.3　专利连接制度的不足
　　 专利连接制度在实际的运作过程中也存在一些不足，最主要的有以下几个方面：NDA专利说明提交不规范，专利的种类限定不严格；桔皮书只收载NDA递交的专利说明，但没有异议机制，对能够列入桔皮书的专利类型及内容没有规范；对 180天的市场独占期的合理使用也缺乏具体的规定。因此，导致了滥用专利连接制度的现象发生。如由于可以获得30个月的遏制期，新药公司不断向桔皮书增加新的甚至一些微不足道的专利，并频频向仿制药公司提起诉讼，以持续获得30个月的遏制期来拖延仿制药的上市。葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)在加拿大仿制药公司Apotex对其抗抑郁药帕罗西汀(Paxil)提起首次ANDA后，先后又在桔皮书上登记了9个专利，引起对Apotex公司共5次专利侵权诉讼，总遏制期累计达到65个月。180天的专利独占期也常常被新药公司与仿制药公司“协议共享”：创新药公司与仿制药公司达成协议，并支付一定的报酬，使其暂缓仿制药的上市。如果首次仿制药申报者的180天保护期尚未开始，FDA便不能批准其它同一品种的仿制药，新药公司就可继续享受一定时间的独占期。这种行为是违反反垄断法的。
　　2.4　专利连接制度的不断改进
　　美国2003年出台了2项法案：《更容易获得可支付药品法》(Greater Access to Affordable Pharmaceutical Act， GAAP)和《处方药和医疗保险促进现代化法》(Prescription Drug and Medicare Improvement Act)，其中的一些规定对专利连接制度不合理之处进行了修订：重新规定了NDA的专利登记时间和专利登记程序；制定了专利声明书3542和3542a，明确了需要报送的专利相关资料；对可在桔皮书登记的专利种类进行了限定，建立了异议机制；1个ANDA只允许1次36个月的遏制期；规定了5种丧失180天独占期的情况，包括第一申请人未能在规定时间内上市。
　　3　美国的药品专利连接制度对我国的启示及借鉴意义
　　目前，实行药品专利连接制度的国家有美国和加拿大，欧洲没有实行。2002年12月1日，我国出台了新的《药品注册管理办法(试行)》，并于2005年5月1日正式施行；其中第1l条、第12条和第13条中引入了药品专利保护的连接条款，但专利连接在我国现在还基本上处于形式，在实际操作中存在很多问题，如在进行药品注册申请时提交的不侵权证明还没有规定统一的做法，可信性也无实质审查；在审批过程中遇到相反的证据时，还没有明确的法律依据规定国家食品药品监督管理局(SFDA)是否暂缓审批，如何判断和操作；SFDA和国家知识产权局(SIPO)各司其职，无法实现职能的连接。同时，由于我国加入世界贸易组织(WTO)并无此项承诺，因此实施起来难度较大。通过上文的分析可见，美国的药品专利联接制度无论从相关立法，还是配套的实施规定、执法程序以及职能分工基本上都是成熟与完善的，我国建立完整的药品专利连接制度可以从中得到一些启示和借鉴：
　　3.1　行政法律的授权
　　我国需要制定类似于Hatch—Waxman Act这样的行政法规，使得药品专利连接制度的实行有法可依，SFDA在审批过程中对存在专利争议的药品的处理有法律依据。
　　3.2　相关的司法解释
　　应针对药品专利连接出台司法解释，将以商业为目的，而非以研究为目的的使用未到期的相关药品专利的行为解释为侵权，这也是美国专利连接制度制订的前提。

　　3.3　公开透明的信息
　　我国药品注册申请中存在虚假不侵权申明的情况，部分原因是申请人不能全面掌握已批准产品的专利信息情况，美国的桔皮书为申请人查找专利信息提供了方便，对我国有很好的参考价值。在我国专利连接的初期可以先受SFDA的委托，由SIPO提供一份药品相关专利的法律情况和保护范围的解释，并委托司法鉴定机构提供技术鉴定后，供SFDA和申请人参考，再逐渐要求新药递交专利申明，编辑出版，不断更新，并赋予其法律效力，才能确保专利信息申报和公布的强制性和准确性。

　　3.4　科学设定的程序
　　专利连接的有效执行需要一套科学的程序，这套程序能使 SFDA、SIPO与法院的职能相互协调，仿制药的上市申请与是否对相应的新药的专利构成侵权的联接得以实现。FDA将 ANDA申请中专利申明分类管理、桔皮书发布、45天的诉讼期等都值得我国参考借鉴。

　　3.5　各方面的积极配合
　　企业应加强透明度，便于监督他人申请；政府应积极负责，采取灵活手段制止侵权；法院应主持公正。
　　此外，美国的药品专利连接制度有2个非常鲜明的特点是值得我国借鉴的：首先是以人为本的管理理念，即鼓励新药创新与加快仿制药竞争的平衡，保护知识产权与促进药品可获得的平衡，维护市场独占权与维持公共利益的平衡。其次就是科学的程序设计理念，既充分保护了专利权人的利益，又有条件地鼓励通用名药商开发仿制药品上市；既从实体上明确了新药开发商、仿制药商各自的权利和义务的内容，又从程序上规定了各自的权利和义务的运行；既体现了政府对专利权***利的充分尊重和关注，又使得FDA不至于陷入专利纷争、超越职权范围。