长春银诺克药业高佳:透皮给药技术的新突破

[关键词]：透皮给药技术,TDD制剂

健康网讯：

皮肤是人体最大的器官，通过皮肤贴膜剂输送药物至体内不仅操作方便，病人无痛感，而且可免去注射或口服的麻烦。所以早在20多年前国外已开发出第一批透皮给药 (TDD）制剂，其中包括治疗晕动症（晕车）的苯海拉敏贴膜剂以及含雌激素的贴膜剂等等。与传统口服制剂相比，TDD制剂最大优点是：可避开消化道对药物的破坏和胃肠道副作用的产生以及肝脏的“首过效应”等不利因素。尽管TDD制剂在理论上有不少优点，但制剂学家在过去20年里研制TDD制剂时遇到过不少麻烦，主要归纳为1.绝大多数药物（尤其分子量较大的药物）难以透过皮肤最外层（角质层）的致密屏障。2.虽然科学家发现：使用“促透剂”有助于药物分子透过皮肤进入血液循环，而且已知有数百种化合物具有药物促透作用，但从人体安全角度出发，最终确认仅有包括月桂氮卓酮（Azone）和二甲亚砜等少数几种化合物可作为TDD 的药物促透剂，其它化合物虽有良好的促透作用，但因毒副作用问题故未被药剂学家采用。3.是一些分子量较大的化学药物以及蛋白质/多肽类药物（如胰岛素等）利用传统技术无法加工成透皮吸收制剂。所以直到20 世纪末国际市场上也只有区区一、二十种 TDD制剂。

进入21世纪后，随着医药科学技术与材料科学突飞猛进的发展，一些西方制药公事的实验室已开发出全新药物促透剂，利用这些促透剂可将激素、多肤及非甾体类消炎药等分子量大于1300Da的药物加工成方便易用的TDD制剂（注：在廿世纪八、九十年代上市的TDD制剂所用药物的分子量一般不超过359Da)。更令人振奋的消息是，美国一位制剂学家不久前开发出一种全新TDD制剂，只要贴在皮肤上即可每天向皮内输送 100mg的药物，从此可完全取代传统的口服剂或注射剂。该大剂量给药TDD新制剂的开发成功使得一系列需要频繁给药的疾病从阿尔茨海默氏症（老年痴呆症）、高血压、前列腺肥大到返流性食管炎（烧心）等等均可通过皮肤贴膜剂这一新颖外用药剂来进行有效治疗。

美国研究人员在消除皮肤贴膜剂易引起局部皮肤发痒的副作用方面也有新突破。近据国外医药杂志报道，美国NexMed公司科学家发明了一种安全型药物促透剂，其主要成分为脂肪酸与蛋白质，其组成与人体皮肤的化学成分相似。这种人工配制的新型促透剂可消除月桂氮卓酮等化学促透剂的皮肤刺激性并且会自动分解，即使反复使用也不会引起皮肤搔痒。

近年来透皮给药制剂（TDD）已突破了传统的单一贴膜剂型式。国外已研制出包括 “离子电渗器”、“微针方列”、“凝胶剂”、“超声给药器”和“化学扩散给药”等一系列新型透皮给药制剂的全新型式。这类产品大多已进入Ⅲ期临床并有望在3年内投入市场。现将国外已研制完毕、正在进行临床试验的几大类新型透皮给药（TDD）制剂及其技术扼要介绍如下，谨供国内医药业界同行作参考。

一、离子电渗给药器

离子电渗（lontophoresis）是一种成熟的技术。其原理是：利用电势差驱使药物分子透过皮肤进入血液循环。尽管离子电渗法在医学上已有应用（如理疗器和诊断仪器等等）但直到最近两年西方才真正开发出实用的离子电渗给药器。据国外介绍，利用离子电渗法可将传统透皮贴膜剂难以输送的大分子药物、极性药物与带电荷的药物加工成 TDD制剂。可供实用的离子电渗TDD制剂系由两部分所组成即1.贮药囊（内贮带阳性或阴性电荷的药物分子），2.回归贮液囊（内贮生理食盐水，它带有与贮药囊中分子电荷相反的电荷）。在温和电流的作用下，由2只相同电极发出脉冲促使药物分子源源不断透过皮肤进入血液循环。由美国Vyteris制药公司研制的离子电渗透皮给药器Lidosite在 2004年5月已获美国FDA批准上市，内含局麻药可消除皮肤因注射引起的疼痛。这也是21世纪美国正式批准上市的第一只离子电渗法TDD制剂。在西方颇有名气的新制剂开发公司美国ALZA公司亦在研制一种新型离子电渗制剂“IONSYS”。该产品所含主药为 “芬太尼”（一种强力镇痛药）。它能有效缓解手术后的伤口疼痛。IONSYS可粘贴在胸口、上臂等处皮肤上，其面积约为一张普通银行信用卡大小，里面预先充填有药物，因售价不高故可被广大病人所接受。此外，美国Birch Point Medical公司正在研制的离子电渗给药器其外形犹如一张哑铃状伤膏药，其电源为一节纽扣电池，可反复充填药物并使用100 次之多，可谓经久耐用型。它能充填多种不同药物，今后必将成为市场畅销产品。

二、“微针方列”TDD技术及制剂

21世纪最引人注目的TDD新技术为 “微针方列”（Microneedles Arrays）给药器。所谓“微针方列”系指由1000只（或1000只以上）微针，每只微针长度在100～1000pm，针的直径仅几μm，将其排列成整齐的方列并与药泵相联，微针方列的实际面积仅为1～ 3mm。由于微针的细度比头发丝还要细得多，故将微针按在皮肤上，包括蛋白质／多肽类药物或大分子化学药物在内的药物可经由微针针头顺利进入皮内，但病人丝毫不感到疼痛。以色列国海法市的Nano Pass制药公司已开发出可供实用的“微针方列”TDD制剂（商品名为Microinfusor）。据公司负责人介绍，该TDD制剂系用硅加工而成故具有一定钢度不易折断。在显微镜下“微针”实际上为三角锥形，其顶端有孔（药液可经此孔流出）。“微针方列TDD制剂”适用于胰岛素、干扰素、EPO、抗体等生物药品以及疫苗等药品的给药，在临床上有极大的用途。以色列科学家开发的微针方列给药器堪称为21世纪制剂学界的一大创举，它的问世震动了国际医药工业界。据悉在以色列成功开发出微针方列给药技术之后，又有几家西方公司正在研制各自的微针给药器，但其技术核心基本上与以色列的Microinfusor大同小异。有人甚至提出利用廉价的工程塑料取代硅来制造微针方列给药器从而可使更多中低收入病人也用得起这种使用方便、无痛感的新型外用制剂。据说美国一公司独立开发的新型微针方列TDD其生产成本仅为每只5美分从而成为新型TDD制剂中的佼佼者。可以相信，“微针方列TDD制剂”将成为今后几年国际医药市场上的抢手商品。它的问世将彻底改变传统医药制剂业的旧格局。因为几乎大多数药物—从常规解热镇痛药到生物工程药品和疫苗都可通过微针方列给药。微针方列给药技术也是常规针筒式注射器与外用制剂的完美结合。因此它既是一种“注射剂”型式又是一种外用剂型。它尤其适合疫苗的给药（因为疫苗的用量较小）。

三、其它新型TDD制剂

1.凝胶剂

凝胶（gels）是一种20世纪60年代开发上市的老剂型，其主要成分为药物（主药）＋成胶剂（如卡拉胶、阿拉伯胶、褐藻胶等天然多糖胶和“卡波沫”等化学合成胶）。由于凝胶剂成本低廉、使用方便，故深受广大病人欢迎。

国外公司正在开发中的凝胶剂类TDD 新制剂包括“KDS-2000”在内的新型透皮释放制剂。据介绍KDS-2000系一种选择性周边细胞受体靶向新制剂。它能将大麻提取物（大麻酚、大麻二醇等）输送至皮内从而可治疗多发性硬化症等中枢神经病变疾病引起的疼痛。“KDS-2000凝胶剂”无皮肤刺激性，即使反复使用亦无副作用。此外，KDS-2000 凝胶剂使用一次其药效可维持12小时左右，其效果大大优于传统凝胶剂。因其成本低廉，故新型凝胶剂有望成为国际医药市场的新畅销商品。

顺便提一下，KDS-2000凝胶剂适用于从化学药物、植物提取物到激素类药物的透皮给药。

2.超声透皮给药器

超声透皮给药（Sonophoresis）也是一种研究已近半个世纪之久的技术（上世纪五、六十年代国外已开始研究），但直到21世纪初美国Sontra医疗仪器公司才开发出可供实用的超声透皮给药器“Sonoprep”(去年已获FDA 批准上市）。据公司介绍,Sonoprep利用一台袖珍超声发生仪可在15秒钟内将药物“利多卡因”输送至皮下。超声透皮给药技术的原理是，某种频率的超声波可使原来排列十分紧密的皮肤角质细胞发生振动并产生微小分子间隙，药物分子得以“趁机而入”进入皮内。一旦超声波停止后，皮肤角质层分子间隙即消失，故不会对皮肤产生破坏性影响。

据报道美国另一公司已开发出一种高频超声波透皮给药器，（商品名“U-Strip”）它能将包括胰岛素、干扰素和EPO等生物药品在内的大分子药物顺利输送至皮内。病人只要坐在家里戴上腕带轻轻一按电纽，几分钟即可完成给药过程而且毫无注射之苦。故 “超声透皮给药”也是一种应用前景广阔的新型TDD技术。

据美国著名国际咨询公司Frost ＆ Sul- livan预测：到公元2008年国际医药市场上各种新型TDD制剂的总销售额将达80～130 亿美元，且发展潜力巨大。可以相信，透皮给药技术必将成为国际制药业界竞相开发的新技术，各种TDD新产品将陆续问世。