科学重器 下载:幽门螺旋杆菌致病机制与治疗研究进展

　　早在一个世纪前，就有人报道：人胃内存在细菌，但一直未能受到重视^〔1〕。直到1984年澳大利亚学者Warren和Marshall首次报道了在慢性胃炎病人粘膜活检中发现并培养出幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pyloyi, HP)^〔2〕后，引起了国际上的广泛关注，并推动了研究HP的热潮。大量研究资料表明，HP感染与诸多消化系统疾病的发病关系密切，并针对HP治疗获得良好疗效。本文就HP的临床研究进展作一综述。
1　HP的致病物质及可能致病机理
1.1　HP的粘附与定植　
　　HP呈螺旋形，具有鞭毛结构，可在粘液中自由泳动，同时鞭毛尚能使其与粘液层发生亲和性吸附。HP在粘液上具有靶位，可与上皮细胞及粘液的糖蛋白和糖酯靶位结合，较稳定地栖居在粘膜上皮局部。HP与胃粘膜上皮细胞直接粘附^〔3〕，这种粘附方式有两种：一种是细菌与上皮间保持一定的间距，借众多的细胞细丝网状结构使两者相互粘附；另一种是HP的部分细胞壁与上皮细胞的细胞膜直接粘附，形成“接触垫座样”结构，使微绒毛脱落，细胞骨架破坏^〔4〕。
1.2　HP的酶类致病物质及致病机制
　　HP可产生多种酶类及代谢产物，形成对人体胃粘膜上皮细胞的破坏。
1.2.1　尿素酶
　　HP能产生大量尿素酶，其活性比普通尿素酶强10～100倍，尿素酶基因存在多形态，不同的HP菌株产生的尿素酶水平不一，胃癌患者中分离出的HP菌株产生高水平尿素酶。尿素酶可将尿素分解成氨和CO₂，氨围绕在HP周围以中和胃酸，使其能在高酸环境中正常生存。尿素酶对粘液和胃细胞都有直接损害作用，而分解的氨的集聚又可破坏胃粘液层的梯度，使H⁺向胃粘膜返流，导致组织损伤，同时能增强空泡毒素的毒性，引起胃粘膜微循环障碍，诱发胃粘膜细胞自杀，与HOCL(Cl和活性嗜中性WBC释放的O₂*的化合产物)化合生成对粘膜细胞有直接毒性的NH₂CL。
1.2.2　细胞毒素与细胞毒相关基因A^〔5〕
　　由HP产生的细胞毒素是一个100KD的大分子，又称空泡毒素(Vacuolating Cytotoxin VacA)，是引起细胞空泡变性的毒性蛋白。CagA的确切作用尚不清楚^〔6〕，根据HP能否表达VacA和CagA可以把HP菌株分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型菌株能表达VacA和CagA，Ⅱ型则不能表达。所有HP菌株均含VacA基因，但仅部分菌株表达VacA蛋白。
1.2.3　过氧化氢酶
　　体外提纯的过氧化氢酶与H₂O₂在辅助因子如氯化物等卤族元素作用下形成醛类后具有很强灭菌能力。但HP产生的过氧化氢酶则是一种主要的保护酶，它能使H₂O₂被分解成水，为其创造生成环境，免遭杀灭。
1.2.4　磷脂酶(PL)
　　细胞膜含磷脂双层，HP产生PLA和PLC，前者分解磷脂第2个碳原子上的长链脂肪酸，后者分解第3个碳原子上的磷酸盐，分解后的产物均不能组成正常的磷脂双层，从而影响上皮细胞的完整性，使细胞受损，同时胃粘膜表面的疏水性降低。
1.2.5　蛋白酶
　　正常胃表面不溶性粘液是以蛋白为支架附着许多糖链的粘蛋白。将胃粘膜表面的粘液与HP过滤液共同孵育后可出现降解的粘蛋白。表面HP滤液含有蛋白酶，此酶能破坏胃粘液层的完整性，使粘液易于溶解，疏水性胃粘膜易被胃酸和胃蛋白酶损害。
1.3　HP的诱导与激化作用
　　HP感染后，HP与宿主相互作用，诱发局部炎症，激发自身免疫反应。诱导胃粘膜上皮细胞增殖和凋亡，影响一些胃肠激素的合成、分泌和释放，破坏损伤因子和防御因子间的平衡。
1.3.1　炎症反应
　　HP感染诱导胃粘膜上皮细胞产生IL-8。HP产生的趋化因子和IL-8趋化中性白细胞、单核巨噬细胞等炎性细胞浸润。炎性细胞产生和释放包括活性氧等在内的炎性介质，在其邻近的胃上皮细胞产生氧化应激，VitC等抗氧化剂可中和这种氧化应激。但HP感染时胃液中VitC含量却降低，这种氧化物与抗氧化物的不平衡可影响基因表达和诱导DNA损伤。强烈的炎症反应不能清除细菌，相反可造成胃粘膜损伤。炎症所致的胃粘膜损伤可导致胃粘膜萎缩、肠化以及与胃癌发生有关基因的突变^〔7〕。HP感染后胃粘膜中炎症反应的程度与HP菌株毒力和缩主的反应性密切相关。
1.3.2　抗原模拟
　　有研究表明，胃炎患者的胃粘膜中有抗体包裹的HP，并有中性粒细胞浸润。可见慢性胃炎的组织病理学改变与机体对HP的免疫反应有关。HP产生的低分子多肽趋化因子体外能吸引单核细胞和中性粒细胞，在吞噬细胞接触到HP的脂多糖后，能表达主要组织相容性复合物Ⅱ类抗原和IL-2受体。
1.3.3　细胞增殖和凋亡
　　HP感染可诱发胃上皮细胞不同的增殖和凋亡。这种增殖和凋亡的改变可能是造成不同疾病结局的原因^〔8〕，即细胞增殖／凋亡速率保持平衡时仅产生单纯胃炎，细胞凋亡水平增高可产生萎缩或溃疡，反之则可能发生癌肿。在慢性浅表性胃炎—萎缩性胃炎—肠上皮化生—异常增生—癌变的过程中，HP可能在前期诱导胃粘膜上皮细胞凋亡，而在后期则呈现出抑制上皮细胞凋亡的倾向。
1.3.4　细胞因子和胃肠激素
　　细胞因子是指机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的一组具有广泛生物活性的分子多肽，它们调节机体多种细胞的生理功能。近年来研究表明，众多细胞因子如IL-1，6，8，10，12，TFN-a，IFN-r等参与HP的致病过程，其中IL-1，IL-8，TNF-a主要参与炎症反应。IL-1是一系列炎症反应中最早产生的细胞因子，为强有力的胃分泌抑制剂，IL-8是在IL-1、TNF、脂多糖等刺激下产生的细胞因子，对炎症具有双向调节功能，既有促炎作用，又有抗炎作用，其功能的发挥取决于所处的位置以及与粘附分子间的作用^〔9〕。TNF-a通过与其受体结合而发挥作用，为一种促炎症蛋白，在HP致炎过程中起重要作用。
　　另外亦有报导提示在慢性萎缩性胃炎患者体内NO代谢异常，氧化和抗氧化平衡严重失调，氧自由基反应和脂质过氧化反应病理性加剧，且与HP检出量呈正相关^〔10〕。
　　总之，HP感染致病的机理是一个综合的较为复杂的过程，是多因素作用的结果。
2　HP的治疗
2.1　HP治疗的指征
　　HP在普通人群中的感染率很高，但并不是所有HP阳性者均应接受HP根除治疗，有些人终身携带HP，但并未发现有发病的临床表现，只有在下列情况下HP阳性者才需根除治疗：消化性溃疡、慢性活动性胃炎、MALT淋巴瘤、功能性消化不良患者症状严重者、胃癌高发区的慢性萎缩性胃炎。
2.2　HP的治疗
2.2.1　HP的西医治疗
　　HP根除的治疗方案：在根除HP感染时，联合用药的效果远较单味药效强，且复发率和耐药性问题均下降。目前临床使用的方案较多，除标准三联疗法(铋剂+甲硝唑+四环素14天)外，更流行以质子泵抑制剂(PPI)为基础的三联疗法，PPI具有强烈的抑酸作用，可使HP对克拉霉素等抗生素高度敏感，增强其临床疗效。常用的治疗方案有：奥美拉唑20 mg+克拉霉素500 mg+甲硝唑400 mg，每天2次，共7天。奥美拉唑20 mg+阿莫西林1000 mg+呋喃唑酮100 mg，每天2次，共7天。兰索拉唑30 mg(每天1次)+克拉霉素250 mg(每天2次)+替硝唑500 mg(每天2次)，共7天。
2.2.2　HP的中医治疗
　　HP与中医发病　祖国医学没有提及HP的概念，依其感染后的临床表现可属于中医“胃脘痛”、“胃痞”、“嘈杂”等范畴。多数学者认为，脾胃虚弱是本病的重要基础，病邪乘虚而入，呈虚实错杂、正虚邪恋之证。所谓“两虚相得，乃客其形”。陈芸芸^〔11〕等认为脾胃虚弱是本病发病的主要病机，局部病机是湿热中阻，发病特点是“本虚标实”。有人认为脾胃虚弱为本，久之正气亏乏，行血无力，致气虚血瘀是HP感染慢性胃病的主要病机。
　　单味中药的研究　宋希仁^〔12〕研究表明：大黄有很强抗HP作用，其醇提取物优于水提取物6倍多，用大黄醇提片和痢特灵治疗HP相关性胃炎73例，其HP清除率分别为88.6 %和70.0 %，临床总有效率和症状缓解天数大黄都优于痢特灵。张琳^〔13〕等通过单味药抑菌实验，发现黄连、大黄、桂枝对HP高度敏感，乌梅、延胡索呈中度敏感，三七、厚朴、党参敏感。多种试验表明，清热解毒、去湿化浊药如大黄、黄连等临床和实验都具有较好的清除HP的作用。
　　HP的辨证治疗　俞兴群^〔14〕将86例HP相关萎缩性胃炎，辨证分为4型治疗。痰热互结型治以清热化痰；肝胃气滞型治以疏肝和胃；脾虚湿蕴型治以健脾渗湿；胃阴不足型治以养阴益胃。上述四型均加木香、黄连。结果：显效34例(70.83 %)，有效11例(22.92 %)，总有效率93.75 %。有人对69例HP相关萎缩性胃炎患者进行辨证论治，脾胃虚寒型治以健脾和胃，温中止痛；胃阴不足型治以滋养胃阴；肝气犯胃型治以疏肝理气，和胃止痛；肝胃郁热型治以清肝和胃。结果69例中疼痛缓解、诸症消失63例(89.9 %)，HP清除者6例(88.4 %)。
　　专方治疗　①辛开苦降法：柴可夫^〔15〕用半夏泻心汤治疗HP相关性胃炎72例，并与西药痢特灵组对照，结果半夏泻心汤组疗效高于痢特灵组。戴爱英^〔16〕用半夏泻心汤胶囊治疗HP相关性胃炎82例，对照组用丽珠得乐胶囊，治疗45例，结果在症状疗效方面，治疗组总有效率为89.0 %，对照组为53.4 %；胃镜及病理改变方面，治疗组有效率为79.3 %，对照组为77.8 %；HP清除方面，治疗组有效率为73.2 %，对照组为57.8 %。②清热解毒法：马明伟^〔17〕等用红藤愈萎理胃汤治疗HP阳性慢性萎缩性胃炎30例，结果萎缩性胃炎总有效率为83.4 %，HP总有效率为96.7 %；对照组(丽珠得乐冲剂、庆大霉素片、甲硝唑)30例，萎缩性胃炎总有效率为83.4 %，HP总有效率为46.7 %。二组治疗萎缩性胃炎疗效相当，临床疗效有非常显著差异。③益气活血法：遵从“久病入络”之说，有学者认为气虚血瘀为HP感染的病理基础，主张以益气活血、调理脾胃为法，以改变胃粘膜血循环，调节机体免疫力，改变HP的寄居环境。钟伟润^〔18〕等用衍化四君子汤并设对照组(甲硝唑和维酶素)，结果治疗组HP清除率为54.1 %，总有效率为88.2 %；对照组分别为37.5 %和72.2 %，二者均有显著性差异(P<0.05)。
2.2.3　HP的中西医结合治疗
　　姚希贤^〔19〕用“灭HP煎剂”(党参、木香、厚朴、丹参、乌梅、黄连、牡丹皮等)治疗消化性溃疡与西药二联(铋剂+痢特灵)对照HP清除率，结果根除率为87.5 %与75.0 %，疗效相同。中西药三联(铋剂+甲硝唑+灭HP煎剂)的疗效与西药三联(铋剂+甲硝唑+阿莫西林)组疗效亦相同，中西药四联的疗效更佳，认为中西药合用可使疗效提高，副作用减少，溃疡的愈合质量提高。常可敏^〔20〕用中药养胃冲剂和西药三联疗法(庆大霉素+甲硝唑+得乐)治疗HP相关性胃炎，结果症状缓解率94.5 %，明显高于对照组31.25 %(P<0.01)，治疗组HP根除率74.5 %，对照组73.8 %，差异无显著性。
　　目前对HP感染引起消化系统疾病的研究已深入到分子、基因水平，从病因、病理、病机、治疗等多方面进行观察，使人们对HP致病有了一个系统的认识。但是，许多具体的事情诸如HP感染的致病危险性有多大、HP感染的辨证标准、药物疗效判断、对照组的可比性、动物模型的建立等均有待进一步研究。随着对HP更深入的了解，临床中应用中西医结合根治HP感染将具有广阔的前景。

作者简介：王见义(1972-)，男，上海中医药大学在读硕士研究生，主要从事脾胃病的临床与研究。
王见义(上海中医药大学，上海　200032)
康正祥(上海曙光医院，上海　200021)

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