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来源：百度文库 编辑：偶看新闻 时间：2024/05/03 11:07:11
调脂与抗氧化类抗动脉粥样硬化药物研究进展 关键词：动脉粥样硬化 来源： CHKD期刊全文库《中国卒中杂志》2007年第4期 （本文作者：首都医科大学附属北京天坛医院药剂科 赵志刚）
动脉粥样硬化是一种全身性血管疾病，可累及心、脑以及外周血管，导致许多器官功能紊乱。调查显示，1990年全世界冠心病死亡人数高达626万人，位居死亡原因第一位。美国卒中学会第28届国际卒中会议上报告北美每50秒就有一例患者死于脑血管疾病。中国的动脉粥样硬化性疾病发病率虽没有西方国家那么高，但正呈上升趋势，资料显示，中国每年总死亡人数中约42%死于动脉粥样硬化性疾病。动脉粥样硬化的药物治疗包括控制危险因素（如降压与降糖药物）、干扰动脉粥样硬化形成和发展（如调脂与抗氧化药物）以及预防血栓形成（抗血小板药物）。本文重点对调脂类药物和抗氧化剂类药物的药理作用及研究进展进行综述。
1 调脂类药物
大半个世纪以来，脂源性学说在动脉粥样硬化多种发病学说中一直占据重要位置，日益增多的证据表明，血脂蛋白增高加速动脉粥样硬化的发生与发展。调节血脂蛋白水平，有助于减少动脉粥样硬化形成及其临床事件的发生。调脂类药物包括3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（简称HMG CoA还原酶）抑制剂、苯氧乙酸衍生物（贝特类）、烟酸类和胆汁酸结合树脂。
1.1 HMG CoA还原酶抑制剂HMG CoA还原酶是胆固醇体内合成途径上的一种限速酶HMG CoA还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成、减少胆固醇的合成，并增加位于肝细胞膜上高亲和力的LDL受体的表达，导致极低密度脂蛋白（VLDL）和LDL清除增加。转运于人类血浆脂蛋白中的胆固醇大多数来自新合成的部分，因此减少胆固醇的合成，可导致血胆固醇水平降低约30%～35%。他汀类（statins）属于HMG CoA还原酶抑制剂。目前临床应用的他汀类药物有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀等。
临床研究证实，强化降脂治疗可降低动脉硬化性疾病患者的心血管事件发生率。Waters等报道的治疗新靶点（TNT）研究和强化降脂进一步减少心血管事件（IDEAL）研究结果显示，使用高剂量阿托伐他汀强化降脂，可大大降低稳定性冠状动脉疾病患者的缺血性卒中和其他脑血管事件风险。
2006年美国心脏病学会（ACC）学术大会上公布了强化降低胆固醇水平预防卒中（SPARCL）研究结果。该研究是第一个针对卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防的前瞻性随机双盲试验，其目的在于评价强化降脂治疗预防卒中复发的作用。研究提示，在降压和抗血小板治疗的基础上，接受阿托伐他汀80 mg/d治疗近5年，可降低卒中再发和主要心血管事件的绝对危险。
考虑到冠心病的病理基础是冠状动脉粥样硬化，进一步采用血管内超声（IVUS）定量观察他汀对动脉粥样斑块的作用也是强化降脂关注的热点。在同一届大会上，用IVUS评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷作用的研究（ASTEROID）也引起了国际学术界的关注。该研究结果表明，主要疗效参数（动脉粥样硬化体积变化）的中位值降低0.79%，64%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时冠脉病变最严重的10mm节段的患者，主要疗效参数（斑块总体积变化）的中位值降低9.1%，78%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。次要疗效参数（正常化的动脉粥样斑块总体积）中位值降低6.8%，78%的患者动脉粥样硬化斑块有所消退。
1.2 苯氧乙酸衍生物 又称贝特类（fibrates）。20世纪60年代研制出的氯贝特是最早应用于临床的贝特类药物，它能显著降低增高的血浆三酰甘油和VLDL，同时较小程度地降低胆固醇和LDL。20世纪70年代末WHO的大规模临床试验报告表明，氯贝特可显著降低缺血性心脏病及非致死性心肌梗死的发病率，但其非心血管病致死的危险性增加，特别是癌症与胆结石症明显增加，所以该药已很少应用。
随后陆续上市的吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、益多酯等，既保持了本类药物的药理作用，同时降低了不良反应。上世纪80年代国际多中心试验证明，吉非贝齐能够减少冠心病的发病率，但对高胆固醇血症治疗不理想，且仍有胆石症发生，最近有缓释制剂的研究应用。
1.3 烟酸类 包括烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫司等。20世纪50年代中期烟酸开始作为调脂药物使用，大剂量烟酸能够迅速降低血三酰甘油和VLDL，同时降低LDL-胆固醇。但由于烟酸的不良反应较大，患者无法耐受，临床应用受到了限制。
近年，为减少烟酸的不良反应，国内外开发出了烟酸缓释制剂以及烟酸衍生物，烟酸类药物重新受到关注。冠心病药物治疗方案研究（CDP）发现，使用烟酸治疗6年，非致死性心肌梗死的发病率降低27%。在随后进行的9年随访研究（总共15年）仍显示烟酸可降低具有急性心肌梗死病史患者的病死率11%。HDL动脉粥样硬化治疗研究（HATS）表明，辛伐他汀与烟酸联用能使一级复合心血管终点事件降低60%，其中包括冠脉死亡、确诊的心肌梗死、卒中或血管重建术。中国专家根据现有的国内外临床试验证据以及临床经验，对烟酸类药物的调脂作用及地位进行评估并达成共识，认为烟酸类调脂治疗在冠心病的防治中是他汀类治疗的有益补充。
1.4 胆汁酸结合树脂 又称胆汁酸鳌合剂。此类药物不从胃肠道吸收，可使心脑血管联合事件终点（包括心绞痛住院、短暂性脑缺血发作等）降低13%。此外血管造影结果显示，三者（他汀类、烟酸类、胆汁酸结合树脂）联用可抑制冠脉狭窄的进展，降低血管重建患者的比例。
2 抗氧化剂类药物
自1983年Steinberg提出动脉粥样硬化的氧化学说以来，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在动脉粥样硬化病变发生中的中心地位得到越来越多的实验研究结果支持。ox-LDL贯穿动脉粥样硬化斑块形成、发展与破裂，因此抗氧化治疗已逐渐成为抗动脉粥样硬化的临床新靶点。目前用于临床的抗氧化剂主要有天然抗氧化剂和合成抗氧化剂。天然抗氧化剂中，VitC为水溶性抗氧化剂，不容易与脂质结合从而发挥抗脂质氧化作用，VitE和β-胡萝卜素为脂溶性抗氧化剂，其与氧自由基为可逆性结合，抗氧化能力较弱。普罗布考又名丙丁酚，其化学名称为4,4’-[(1-甲基亚乙基)双[2 ,6-双(1,1-二甲基乙基)苯酚]，最早于1977年由Marion Merrellow公司研发并作为降脂类药物申报。普罗布考通过增强肝内和动脉壁的高密度脂蛋白与B类I型清道夫受体（SR-BI）的结合，促进胆固醇逆转运发挥降脂作用。
同时，普罗布考的两个酚羟基结构决定其作为短链抗氧化剂和氧离子捕捉剂的性能，酚羟基是容易被氧化的化学基团，与氧离子结合后形成稳定的酚氧基，使提供氧离子的体内氧自由基或过氧游离基被还原而失去氧化能力。多项研究表明普罗布考能够对抗脂质氧化，降低血浆ox-LDL水平，从而降低多种炎性因子以及基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌与表达，抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成发展，稳定已形成的动脉粥样硬化斑块。
第68届日本循环年会上发表的研究表明，普罗布考除了可以降低斑块体积和增加动脉管腔内容量外，单用或与他汀类药物联用还能够显著增强斑块的IVUS回声强度，表明斑块的脂质池减少，纤维帽加厚，即斑块变得更稳定，不易破裂。
日本福冈动脉粥样硬化研究（Fu kuok aatherosclerosis trial，FAST）评价了普罗布考对无症状高胆固醇血症患者颈动脉粥样硬化的作用。结果显示，普罗布考能够减缓颈动脉内中膜厚度（IMT）增厚的进程，同时显著降低心血管事件的发生。
总之，调脂药及抗氧化类药物的研究在近年得到了长足的发展，这些药物的使用已经能够在一定程度上避免或延缓动脉粥样硬化的发展，正确使用这些药物可以为患者带来益处。
动脉粥样硬化是一种全身性血管疾病，可累及心、脑以及外周血管，导致许多器官功能紊乱。调查显示，1990年全世界冠心病死亡人数高达626万人，位居死亡原因第一位。美国卒中学会第28届国际卒中会议上报告北美每50秒就有一例患者死于脑血管疾病。中国的动脉粥样硬化性疾病发病率虽没有西方国家那么高，但正呈上升趋势，资料显示，中国每年总死亡人数中约42%死于动脉粥样硬化性疾病。动脉粥样硬化的药物治疗包括控制危险因素（如降压与降糖药物）、干扰动脉粥样硬化形成和发展（如调脂与抗氧化药物）以及预防血栓形成（抗血小板药物）。本文重点对调脂类药物和抗氧化剂类药物的药理作用及研究进展进行综述。
1 调脂类药物
大半个世纪以来，脂源性学说在动脉粥样硬化多种发病学说中一直占据重要位置，日益增多的证据表明，血脂蛋白增高加速动脉粥样硬化的发生与发展。调节血脂蛋白水平，有助于减少动脉粥样硬化形成及其临床事件的发生。调脂类药物包括3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（简称HMG CoA还原酶）抑制剂、苯氧乙酸衍生物（贝特类）、烟酸类和胆汁酸结合树脂。
1.1 HMG CoA还原酶抑制剂HMG CoA还原酶是胆固醇体内合成途径上的一种限速酶HMG CoA还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成、减少胆固醇的合成，并增加位于肝细胞膜上高亲和力的LDL受体的表达，导致极低密度脂蛋白（VLDL）和LDL清除增加。转运于人类血浆脂蛋白中的胆固醇大多数来自新合成的部分，因此减少胆固醇的合成，可导致血胆固醇水平降低约30%～35%。他汀类（statins）属于HMG CoA还原酶抑制剂。目前临床应用的他汀类药物有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀等。
临床研究证实，强化降脂治疗可降低动脉硬化性疾病患者的心血管事件发生率。Waters等报道的治疗新靶点（TNT）研究和强化降脂进一步减少心血管事件（IDEAL）研究结果显示，使用高剂量阿托伐他汀强化降脂，可大大降低稳定性冠状动脉疾病患者的缺血性卒中和其他脑血管事件风险。
2006年美国心脏病学会（ACC）学术大会上公布了强化降低胆固醇水平预防卒中（SPARCL）研究结果。该研究是第一个针对卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防的前瞻性随机双盲试验，其目的在于评价强化降脂治疗预防卒中复发的作用。研究提示，在降压和抗血小板治疗的基础上，接受阿托伐他汀80 mg/d治疗近5年，可降低卒中再发和主要心血管事件的绝对危险。
考虑到冠心病的病理基础是冠状动脉粥样硬化，进一步采用血管内超声（IVUS）定量观察他汀对动脉粥样斑块的作用也是强化降脂关注的热点。在同一届大会上，用IVUS评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷作用的研究（ASTEROID）也引起了国际学术界的关注。该研究结果表明，主要疗效参数（动脉粥样硬化体积变化）的中位值降低0.79%，64%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时冠脉病变最严重的10mm节段的患者，主要疗效参数（斑块总体积变化）的中位值降低9.1%，78%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。次要疗效参数（正常化的动脉粥样斑块总体积）中位值降低6.8%，78%的患者动脉粥样硬化斑块有所消退。
1.2 苯氧乙酸衍生物 又称贝特类（fibrates）。20世纪60年代研制出的氯贝特是最早应用于临床的贝特类药物，它能显著降低增高的血浆三酰甘油和VLDL，同时较小程度地降低胆固醇和LDL。20世纪70年代末WHO的大规模临床试验报告表明，氯贝特可显著降低缺血性心脏病及非致死性心肌梗死的发病率，但其非心血管病致死的危险性增加，特别是癌症与胆结石症明显增加，所以该药已很少应用。
随后陆续上市的吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、益多酯等，既保持了本类药物的药理作用，同时降低了不良反应。上世纪80年代国际多中心试验证明，吉非贝齐能够减少冠心病的发病率，但对高胆固醇血症治疗不理想，且仍有胆石症发生，最近有缓释制剂的研究应用。
1.3 烟酸类 包括烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫司等。20世纪50年代中期烟酸开始作为调脂药物使用，大剂量烟酸能够迅速降低血三酰甘油和VLDL，同时降低LDL-胆固醇。但由于烟酸的不良反应较大，患者无法耐受，临床应用受到了限制。
近年，为减少烟酸的不良反应，国内外开发出了烟酸缓释制剂以及烟酸衍生物，烟酸类药物重新受到关注。冠心病药物治疗方案研究（CDP）发现，使用烟酸治疗6年，非致死性心肌梗死的发病率降低27%。在随后进行的9年随访研究（总共15年）仍显示烟酸可降低具有急性心肌梗死病史患者的病死率11%。HDL动脉粥样硬化治疗研究（HATS）表明，辛伐他汀与烟酸联用能使一级复合心血管终点事件降低60%，其中包括冠脉死亡、确诊的心肌梗死、卒中或血管重建术。中国专家根据现有的国内外临床试验证据以及临床经验，对烟酸类药物的调脂作用及地位进行评估并达成共识，认为烟酸类调脂治疗在冠心病的防治中是他汀类治疗的有益补充。
1.4 胆汁酸结合树脂 又称胆汁酸鳌合剂。此类药物不从胃肠道吸收，可使心脑血管联合事件终点（包括心绞痛住院、短暂性脑缺血发作等）降低13%。此外血管造影结果显示，三者（他汀类、烟酸类、胆汁酸结合树脂）联用可抑制冠脉狭窄的进展，降低血管重建患者的比例。
2 抗氧化剂类药物
自1983年Steinberg提出动脉粥样硬化的氧化学说以来，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在动脉粥样硬化病变发生中的中心地位得到越来越多的实验研究结果支持。ox-LDL贯穿动脉粥样硬化斑块形成、发展与破裂，因此抗氧化治疗已逐渐成为抗动脉粥样硬化的临床新靶点。目前用于临床的抗氧化剂主要有天然抗氧化剂和合成抗氧化剂。天然抗氧化剂中，VitC为水溶性抗氧化剂，不容易与脂质结合从而发挥抗脂质氧化作用，VitE和β-胡萝卜素为脂溶性抗氧化剂，其与氧自由基为可逆性结合，抗氧化能力较弱。普罗布考又名丙丁酚，其化学名称为4,4’-[(1-甲基亚乙基)双[2 ,6-双(1,1-二甲基乙基)苯酚]，最早于1977年由Marion Merrellow公司研发并作为降脂类药物申报。普罗布考通过增强肝内和动脉壁的高密度脂蛋白与B类I型清道夫受体（SR-BI）的结合，促进胆固醇逆转运发挥降脂作用。
同时，普罗布考的两个酚羟基结构决定其作为短链抗氧化剂和氧离子捕捉剂的性能，酚羟基是容易被氧化的化学基团，与氧离子结合后形成稳定的酚氧基，使提供氧离子的体内氧自由基或过氧游离基被还原而失去氧化能力。多项研究表明普罗布考能够对抗脂质氧化，降低血浆ox-LDL水平，从而降低多种炎性因子以及基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌与表达，抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成发展，稳定已形成的动脉粥样硬化斑块。
第68届日本循环年会上发表的研究表明，普罗布考除了可以降低斑块体积和增加动脉管腔内容量外，单用或与他汀类药物联用还能够显著增强斑块的IVUS回声强度，表明斑块的脂质池减少，纤维帽加厚，即斑块变得更稳定，不易破裂。
日本福冈动脉粥样硬化研究（Fu kuok aatherosclerosis trial，FAST）评价了普罗布考对无症状高胆固醇血症患者颈动脉粥样硬化的作用。结果显示，普罗布考能够减缓颈动脉内中膜厚度（IMT）增厚的进程，同时显著降低心血管事件的发生。
总之，调脂药及抗氧化类药物的研究在近年得到了长足的发展，这些药物的使用已经能够在一定程度上避免或延缓动脉粥样硬化的发展，正确使用这些药物可以为患者带来益处。