大模数齿轮加工:钙拮抗剂的应用 - 新药与临床药理及药学基础知识 - 临床药师网 临床药师论坛，临床药师的...

前几年关于钙拮抗剂的争论已基本平息，其引起胃肠出血、癌症和自杀的发生率增加没有充分证据，但短效制剂硝苯地平（每日大于30mg时）引起心肌梗塞病死率增加应引起临床的重视。目前，钙拮抗剂在高血压病及其它心脑肾血管病变防治中仍具有重要地位，它包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点都各异的药物。

（一）药理作用：

尽管结构上有显著差异，但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异L型钙通道水平选择性阻滞Ca2+内流而产生其药理作用及治疗效应。
1、对血管作用：以二氢吡啶类最明显，舒张血管平滑肌使外周阻力下降，降压作用明显。新的第二代钙离子拮抗剂有高度血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧枝循环。对脑、肾、肠系膜及肢体血管也有舒张作用，对静脉作用小，一般不增加静脉容量，还有保护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。
2、对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫卓和维拉帕米最为明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用，对缺血心肌有保护及抗心肌肥厚作用。
3、对血流动力学作用：因所用药物不同而有差异，通常动脉压降低得益于小动脉舒张，外周阻力下降。药物扩张血管系统取决于治疗前血管床阻力，通常用药前血压越高，则降压幅度越大。
不同钙拮抗剂降压及降低血管外周阻力的同时，对心率及心搏出量影响不同。二氢吡啶类尤其短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋最明显，长效制剂则较轻。非双氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。
对区域性血流各钙拮抗剂也有差异，对冠脉均有扩张作用，缓解心绞痛，对肾脏扩张入球小动脉增加肾血流，且有排钠利尿作用；对脑血流亲脂性的二氢吡啶类药物如尼群地平、尼卡地平在未明显降压时即可改善脑血流。
4、其它作用：还有舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集作用。
5、对代谢效应：对钾无影响，但严重高血压大剂量应用硝苯地平可发生低血钾，长期应用可增加肾排钠，对血脂无明显影响。偶有报道，维拉帕米、地尔硫卓及硝苯地平在剂量较大或糖耐量下降的患者升高血糖，但缺乏充分的依据。

（二）分类：

按国际药理学联合会分类，选择性作用于L型钙通道的钙拮抗剂，多数药物的结合部位在分子结构的α1亚单位，根据α1单位上不同的结合位点分为三个亚类：
Ia类，二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、伊拉地平等地平类药物；
Ib类，苯噻氮唑类，包括地尔硫卓，克伦地平、二氯呋利；
Ic类，苯烷胺类，维拉帕米、加洛帕米、噻帕米。
Ib及Ic类亦称非二氢吡啶类等。


（三）常用钙拮抗剂的临床特点：

1、二氢吡啶类：以硝苯地平为代表，主要作用是血管扩张，特别是周围血管及冠状动脉，对心脏无明显作用，因周围血管扩张使交感神经反射性激活出现心动过速。最常见的副作用因血管扩张引起头痛、脸面潮红及心悸。因对肾小管作用，有抗钠利尿作用，所以尽管是强力血管扩张剂但无液体贮留。踝部水肿并非体液贮留而是局部微循环的效应。总之，二氢吡啶类用以治疗心血管病，主要是高血压病、心绞痛。不宜治疗心律失常。
2、维拉帕米：虽然也是血管扩张剂，但对房室传导，心率及心脏收缩力有抑制作用。主要副作用为头痛、脸面潮红但较二氢吡啶类少见。另外，常引起便秘，因钙内流被阻滞肠道平滑肌高度松弛的结果。房室传导阻滞及负性肌力作用，亦为可能的副作用，特别在房室传导障碍及心力衰竭病人。维拉帕米主要用于室上性心动过速，亦有效治疗心绞痛、高血压及肥厚型心肌病。不宜用于产前、新生儿。
3、地尔硫卓：其药理作用于介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛，也具有一定的降血压作用。

（四）新一代钙拮抗剂

新的钙拮抗剂大多属于二氢吡啶类，也有少数新的苯烷胺类或苯噻氮唑类制剂，如Gallopemil等。近20年出现的二氢吡啶类新药达20余种，同时还有缓释及控释硝苯地平、维拉帕米及地尔硫卓等。
氨氯地平—血管选择性钙2+阻滞剂 ，治疗剂量对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有。吸收慢、生效慢，作用时间长，血浆半衰期35-50小时、其特点：①作用时间长，每天一次用药即可。②极少出现快速血管扩张的反射性心动过速③耐受性好。④生物利用度高，剂量间血浓度峰值波动少，血压波动少。主要用于治疗高血压和慢性稳定型心绞痛。可与β受体阻断剂及/或利尿剂合用。对心力衰竭病人降低血浆去甲肾上腺素水平，可用于心力衰竭的治疗。
控释硝苯地平—为硝苯地平的控释剂型，口服利用度55 —65%，2小时血浆浓度升高，6小时达最大血药浓度。其特点：①口服降压可维持24小时，每日一次用药即可；②起效快，降压平稳，较小血压波动；③不容易引起反射性心动过速，长期用药不增加血浆去甲肾上腺素水平；④明显改善高血压患者的生活质量。主要用于治疗高血压和心绞痛。长期用药可以显著抑制动脉粥样硬化进程，减少新生粥样硬化病灶的出现。
非洛地平 —对血管也有高度选择性的钙拮抗剂，对冠脉、脑血管及外周血管均有扩张作用，作用强度与硝苯地平相似。缓释剂型可每天服用一次，主要用于治疗轻、中度高血压，亦可用于重症高血压病。其效果已在高血压理想治疗国际性研究HOT试验中被证实。
拉西地平—高度血管选择性，二氢吡啶类钙拮抗剂，特点是高脂溶性，能透过细胞膜内脂质，再缓慢释放至周围的受体群，缓慢扩张血管，温和降压，无心肌抑制作用。对冠脉扩张作用强于周围血管，对盐敏感大鼠及病人有血管保护作用。有轻微反射引起心动过速的作用。
尼卡地平—对冠脉及外周血管都有较强的扩张作用，对冠脉血流增加44%，对心脏抑制作用较弱。适于治疗高血压合并冠心病，口服每日三次，静脉制剂可用于术后高血压，数分钟之内即可起效。有轻度血管扩张作用。
尼索地平—血管选择性比硝苯地平强100倍，扩张血管作用强4 —16倍，对心脏及传导系统无作用，对冠脉的扩张比外周更强，且增加侧支循环，可有效治疗慢性稳定型心绞痛及高血压。对击昏、冬眠心肌有保护作用。轻微副作用与其它二氢吡啶类相似。
伊拉地平—血管选择性为二氢吡啶中对钙通道结合部位亲合力最强的，对钙通道亲合力强弱顺序依次为伊拉地平、尼索地平、尼伐地平。降压用药每日2.5～5mg，反射性心动过速等副作用与其它二氢吡啶类相似，较轻。
尼伐地平—该药与受体结合牢固，血浆半衰期与药物半衰期之间差距大，在血药浓度降得很低时，钙通道阻滞作用仍持续，每日一次，作用持续可达24小时。
尼莫地平—对冠脉比对外周血管作用小，亲脂性比硝苯地平大，穿过血脑屏障选择作用强，是唯一用于脑血管/中枢系统疾病的药物，对蛛网膜下腔出血、改善神经损伤有益。可用于缓解脑血管痉挛、保护脑细胞。副作用同其它二氢吡啶类药物。
非二氢吡啶类也有缓释制剂，如缓释维拉帕米、缓释地尔硫卓，对术中高血压效果较好。

（六）钙拮抗剂在高血压病治疗中的适应症：

试验证明以钙拮抗剂为主长期治疗，加利尿剂、ACEI或β受体阻断剂达到最佳控制血压，可降低心脏、血管并发症和死亡率。
①适用于多类型的高血压病人； ②尤其适用于高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病； ③老年高血压病；④妊娠期高血压（仍有争议）；⑤高血压合并糖耐量异常，或与ACEI合用；⑥高血压病合并肾脏损害。

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