彀的意思:仿真技术应用于脑血管疾病研究的设想

仿真技术应用于脑血管疾病研究的设想

　　脑卒中是当前世界上多数国家（包括我国）人口死亡的前三位病因之一，是致残的主要疾病。我国脑卒中年发病150万，存活600万，75%残废，40%重残。脑卒中一旦发生，目前还没有特别有效的治疗方法，更不能根治。因此，脑卒中是目一、脑血管疾病的研究现状
　　脑卒中（stroke）通常指包括脑出血、脑梗塞、蛛网膜下腔出血在内的一组急性疾病，其中缺血性脑卒中（脑梗塞）占大多数。缺血性脑卒中有多种临床类型，各有复杂的病理生理机制，多层次的、随时间而变化的影响因素，这导致难以评价作为干扰的某种治疗方法或药物在其中所起的作用（即疗效）。
　　目前医学界用动物模型来研究脑血管类疾病的发病机制、病因等，而在研究治疗方面通常采用循证医学的方法。循证医学的方法是采用大样本随机双盲对照试验求证一种治疗方法或药物是否有效的方法。例如，对缺血性脑卒中的治疗，权威的美国缺血性卒中治疗指南只肯定时间窗内ＴＰＡ溶栓治疗，而英国卒中指南除有条件地支持时间窗内ＴＰＡ溶栓治疗外，只肯定阿斯匹林治疗，对其他治疗方法都认为缺乏根据，不予推荐。从这些卒中指南和综述内容，可看出循证医学的评价标准巳被当今西方医学主流所接受。
　　药效是药物与机体、疾病三者相互复杂作用的结果，即使特效药或强效药作用于不同机体，结果也有显效、有效、无效和毒副作用等不同。这原因除疾病轻重外，也不完全在于药物，而在于有强大、主动平衡、调控、修复功能的机体。所以影响疗效的不是垂直单一 "药与病" 的因果链，而是复杂的因果网络；结果不是多个原因的简单的相加，而是以机体为主的多种复杂原因相互作用的综合。大组病例并不就能去除两组间由于不同病情、不同药物、不同个体间组合差异造成的所有不均衡对结果的影响。
　　正因为目前医学主流把循证医学的大组随机双盲对照研究视为评价药物的一级科学证据，所以国际上至今也无人提出，可以用其他更科学的方法和途径研究脑卒中的发病机制和评价治疗药物。1999年中山医科大学附属第一医院神经科的脑血管病专家苏镇培教授首先提出了用计算机仿真技术研究脑卒中的发病机制和治疗评价。
二、用系统方法和仿真技术研究脑卒中的探索
　　由于信息技术的飞速发展，形成各学科研究的交叉渗透，在医学界已有许多学者吸纳信息技术的最新成就，将其应用到本学科的研究中。
1．国内外心脑血管循环系统的数学建模和计算机仿真工作
　　目前，对循环系统中的血液在血管中的流动所遵循的物理规律有了较好的认识，人们可应用流体力学的定律得出血压、血流、血管弹性、血液密度以及粘度等参量之间的数学模型。无论是循环系统的整体系统，还是局部，已有多种模型并各具特色。例如，对于血管中的血液流动，既有简单的刚性单管模型，也有弹性管网络系统模型。对于心脏模型，有研究心脏泵血作用将其作为压力源或流量源的弹性腔模型，也有以心肌力学特性为基础的复杂的心脏有限元模型。对于整个循环系统的调控，Guyton建立了关于心脏和血管的九套反馈系统--①压力感受器系统，②化学感受器系统，③中枢神经的缺血反射系统，④肾素-高血压蛋白系统，⑤肾脏-体液系统，⑥抗利尿激素与渗透压感受器系统，⑦醛固酮系统，⑧毛细血管和毛细血管滤过系统，⑨血管的容量系统[1]。此外国内外同行在这方面还进行了大量工作，如：心血管系统循环的计算机仿真研究，左心室局部心肌梗塞时的组分式模型及计算机仿真，血容量调节的数字仿真研究，冠状与系统循环血动力学关系的模型研究，心血管系统多元数字计算机模型的研究，全分支的体循环混合参数计算机模拟研究，脑循环血液动力学的Willis环定常流力学模型。[2]-[8]
2．影响血管闭塞的的相关因素与关系
　　影响脑血管闭塞的因素很多，脑循环作为循环系统的一个组成部分，它影响循环系统，也受制于循环系统的整体。就缺血性脑卒中来说，治疗结果更大程度是决定于病人闭塞血管的大小、侧支循环的有效性、自发溶栓能力的大小和发生的早晚等。
　　缺血性脑卒中的发病机制：
<1>血栓形成
　　由于血管壁、血流及血液构成发生变化。这种变化可能为：血管内皮损伤→血小板粘附受损部位→血小板聚集释放，形成白色栓子→在各种酶的作用下，凝血，形成血栓→血管变狭窄（或闭塞）→导致血流减慢→损伤的内皮和血小板相互作用形成的白色血栓破裂、脱落，成为栓子栓塞远端血管。
<2>脑梗塞灶形成
　　由血栓或栓塞引起脑血管闭塞→局部脑缺血、缺氧→当缺血时间>缺血时间阈值（5-10分钟），当血流?lt;缺血血流量阈值（10ml）；可能脑组织、细胞损伤或死亡→合适的局部灌流、脑保护治疗，缺血半暗带的脑组织细胞和神经元可能救活；不恰当的重灌流，脑损伤，引起梗塞后出血，加重脑水肿。
　　当一条主要动脉突然闭塞，缺血后代谢及临床结局不仅决定于该血管血栓形成引起的缺血损害本身，而且也决定于脑缺血的部位、严重程度、持续时间和侧枝循环的代偿能力。
　　根据临床研究的结果，影响血管闭塞相关因素有下面的关系简图：
（点击小图放大）
　　在脑卒中发生治疗的全过程中，人体是处于复杂的调控进程，其中几个主要的调控系统是：血压调控子系统、血容量调控子系统、凝血纤溶子系统、侧支循环子系统、血氧调控子系统、颅压调控子系统
3．建立脑卒中系统模型的基本方法
　　由于循环系统是人体的子系统，是一个复杂的巨系统。它严密的多层次结构、复杂的功能和使结构与功能高度协调一致的精密的调控机制，构成了完整的血液输送管道系统。在内外环境变化中，遵循生物化学、生物物理和分子生物学的基本规律，不断进行物质、能量、信息的交换，以保证各器官、组织的血流供应。如血压的调控就涉及交感神经-肾上腺素系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、加压素系统、心钠素系统、肾激肽释放酶-激肽-前列腺素系统、血管壁血管紧张素、NO-内皮素、血栓素A2-前列环素等多个调控机制，心、肾、脑、肾上腺等多个器官，既有分子、细胞水平调控，也有器官、系统水平的调控，所以循环系统疾病研究涉及生物物理学、生物化学、分子生物学和系统科学（系统论、信息论、控制论），以及医学基础与临床的多个学科的客观规律与理论。因此，对脑卒中这样的复杂过程，不可能应用机理模型和同构模型描述。
　　系统建模理论与方法的研究范围逐渐从定量系统向定性系统拓宽，其中典型的定性系统建模方法有Kuiper 法以及各类基于模糊理论的方法等。此外，在离散事件系统及各类并发分布系统的建模方法中，Petri 网及Bond图方法及其应用也有较快的发展。从建模的方法学来看，除了典型的机理建模及系统辨识方法外，近年来正积极发展模糊优化法、人工智能辅助建模方法学及混合模式（multi-paradigm）的建模方法学等。[9]-[10]
　　系统动力学基于系统论,吸取了控制论和信息论的精髓。它作为一个分析系统、设计系统的定量工具, 增强了人们认识和处理复杂系统的实际能力。系统动力学的研究对象主要是一些高阶次、非线性、多重反馈的复杂系统。通过建立系统动力学仿真模型方法，在研究美国社会经济问题的"美国模型"和"我国森林资源监测模型"上巳取得了巨大成功。证明该建模方法是研究复杂巨系统动态行为的成功计算机仿真方法[11]。
　　系统仿真建模的信息源主要来自三个方面：先验理论、观测数据、专家经验。对于脑卒中复杂系统的仿真，可以参照国内外成功的方法经验，采用黑箱和灰箱的研究方法，在复杂系统仿真中，低级阶段建立系统的同态模型，用来复现和预测系统的行为。高级阶段则建立系统的同构模型，从状态结构级一直到结构分解级，用以认识系统运行的机理和规律。即首先从观测系统的行为出发，补充以某些假设和专家的经验，然后把所有可用的信息源集成起来，进行归纳推理，从系统描述的最低一级（行为级）开始，最后获得系统更高一级（结构级）的描述。
　　第一步，对各个子系统，可以分析已有的大量临床病例，确定相关主要因素的指标，对不确定和不可精确定量的参数，根据临床经验，用模糊量化分级，然后采用下面步骤，建立初步的同态模型。
　　l 定性仿真 基于建立模型框架，对于参数采取定性处理（从一个定性的约束集和一个初始状态出发，预测系统未来行为）。
　　l 模糊仿真 基于模糊数学，在建立模型框架的基础上，对于观测数据的不确定性，采用模糊数学的方法进行处理。
　　l 归纳推理 基于黑箱概念，从系统的行为一级进行建模与仿真（同态模型），根据系统观测数据，生成系统定性行为模型，用于预测系统行为。
　　第二步，输入基础数据，研究分析系统的运行调控规律，各个子系统的相互关系和每一参数变化对系统模型的影响,整合系统，并对结果进行分析，修改。用真实病例资料进行检验、评价，再修改、简化、完善模型。
　　仿真技术是集计算机技术、系统技术、信息技术、网络技术、图形图象处理、自动控制技术于一体的综合性技术，当今世界的一些重大难题和科学技术发展中的重大课题，都在利用仿真技术去寻求答案和解决问题的途径。我们认为对于脑卒中这样复杂的、时变性的、多因素、多环节引起的疾病不可能靠单一药物或治疗方法治愈。如何确定和评价单一药物在综合效果中的作用，只能在系统科学理论指导下，用系统建模的方法，在电子计算机上建立脑卒中系统仿真模型，使病理机制、临床信息、治疗干预在计算机上相互作用、运行，模拟真实的疾病全过程。这才是现实的、有希望的可行研究途径。
三、结语
　　脑循环系统是一个复杂巨系统，在系统科学理论指导下，通过总结分析缺血性脑卒中的病理生理基础与临床研究成果，全面分析其发病机制与影响疾病的致病因素、脑循环的代偿修复力和药物诸因素的相互拮抗、协同关系及其信息演变、传输，运用系统仿真技术，依据我们巳积累的大量病例资料，建立该病发病机制和药物评价的计算机动态仿真模型。为揭示主要病因和发病机制，为客观评价各种药物和治疗方法的临床效用，提供一条不同于动物实验或临床病例对照观察的科学、直观、可靠的新研究途径。对医生的治疗决策、结果预测和药物研制也有重大实用价值。
　　对脑卒中疾病进行计算机仿真的研究可真实演示模拟缺血性脑卒中的发病全过程和各种影响因素在其中所起作用，成为可补充动物实验和临床研究不足的、实用的、计算机疾病研究平台和理想的教学工具。在医学研究机构和医药院校有市场。
参考文献
[1]黄秉宪 韩秀苓，生物控制论基础，北京：北京理工大学出版社，1991.
[2]郑泰胜 Ying Sun.心血管系统循环的计算机仿真研究.中国生物医学工程学报.1996；15（4）:307.
[3]周小强等.左心室局部心肌梗塞时的组分式模型及计算机仿真. 生物医学工程学杂志，1994,11(4):291
[4]孔谙等.血容量调节的数字仿真研究.航天医学与医学工程.1997;10;(1):54.
[5]白净.心血管系统多元数字计算机模型及其应用前景. 中国生物医学工程学报,1989;8(3):178
[6]樊瑜波 等.全分支的体循环混合参数计算机模拟研究.生物医学工程杂志.1995;12(3):218
[7]欧阳楷、白净 同胚模型-生物系统建模与仿真的一个发展方向.生命科学.1996;2;第8卷(1):21-26
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[9]王行仁.面向21世纪，发展系统仿真技术.系统仿真学报1999，11(2)：73．
[10]丁光宏,覃开荣,高　健等．脑循环血液动力学研究：Willis环定常流力学模型.中国生物医学工程学报 1998,(1):88.
[11]顾旋平等.《复杂巨系统研究方法论》. 重庆科技出版社，1992.12.第一版.