2011年糖尿病学领域的研究进展和热点回顾

来自于：中国医学前沿杂志 2012-01-10 有 240次阅读 分享 (1)   编辑:晨露

作者：北京大学第三医院内分泌科 刘烨，张琳，洪天配

1、 全球糖尿病流行趋势持续恶化

        在欧洲糖尿病学会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）2011年会上，国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）发布最新数据显示：2011年全世界糖尿病患病人数已达3.66亿，较2010年的2.85亿增加近30%。每年有460万人死于糖尿病，用于糖尿病的医疗费用高达4650亿美元。IDF主席Jean Claude Manbaya教授说：“在2011年，每7秒钟就有1人因糖尿病死亡，警钟正在敲响”。

2、 糖尿病发病机制研究的新模型

       2011年第71届美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）年会的Banting奖授予了Barbara E. Corkey教授，以表彰她在代谢、糖尿病及肥胖研究领域的杰出贡献。与传统的观点不同，Corkey教授提出的研究模型认为，高胰岛素血症可能是引起胰岛素抵抗和糖尿病的原因，而非结果。即最先出现的是胰岛β细胞过度分泌胰岛素，造成体内高胰岛素血症，进而引起胰岛素抵抗，最后高胰岛素血症、胰岛素抵抗等共同引起肥胖和糖尿病。游离脂肪酸、食物添加剂中的单酰基甘油酯（MOG）、人工甜味剂及铁能够刺激胰岛β细胞过度分泌胰岛素。Corkey教授认为，关于高胰岛素血症作用的深入研究将有可能使胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2DM）的治疗理念发生根本性改变。潜在的干预策略包括使用二氮嗪、胃旁路手术及降脂治疗，以减少胰岛素分泌、缓解高胰岛素血症。

3、 妊娠期糖尿病诊断标准的更新

        高血糖与不良妊娠结局（hyperglycemia and adverse pregnancy outcome，HAPO）研究对25 000余例孕妇进行了妊娠24～32周血糖与妊娠结局的调查，证实血糖升高对母婴妊娠结局产生不良影响，并且这种影响随血糖升高呈连续性增加。即使血糖轻度升高而未达到以往认为的异常水平，其负面作用仍然存在[1]。对轻度血糖升高的妊娠妇女进行干预，能够降低某些不良妊娠结局的发生[2]。HAPO研究结果引发了对妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）诊断标准的思考。因此，ADA于2011年修订了GDM的筛查和诊断标准：①在有糖尿病危险因素的个体中，产前首次就诊时按照糖尿病诊断标准来筛查未诊断的T2DM；②对于未能确诊糖尿病的孕妇，可在妊娠24~28周采用75 g口服葡萄糖耐量试验（oralglucose tolerance rest，OGTT）筛查GDM，诊断切点为：空腹血糖≥5.1 mmol/L或1小时血糖≥10.0mmol/L或2小时血糖≥8.5 mmol/L，满足任何一点血糖值即可诊断GDM；③GDM妇女在产后6～12周进行糖尿病筛查，以确定是否永久存在糖尿病；④有GDM病史的妇女应至少每3年进行糖尿病筛查，以确定是否发展为糖尿病或糖尿病前期[3]。

       与既往的诊断标准相比，新标准有许多不同之处：①对于具有糖尿病危险因素的孕妇在初次产检时就按照通行的诊断标准进行糖尿病筛查和诊断；②取消了无糖尿病危险因素的孕妇不需进行GDM筛查的建议；③诊断的血糖切点发生了变化，并且只需满足任何一点的血糖异常升高就可诊断；④最为主要的变化是选择75 g OGTT作为诊断方法，不再使用100 g OGTT。

4 、新版《中国2型糖尿病防治指南》正式发布

       2011年10月16日，中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）正式发布《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》[4]。新版指南指出，我国糖尿病患病率正在急剧上升，并且存在很高比例的未诊断人群和大量糖尿病高危人群。在糖尿病诊断方面，仍采用世界卫生组织（WHO）1999年糖尿病诊断标准。虽然WHO已建议条件成熟地区采用糖化血红蛋白（HbA1c）作为糖尿病诊断指标之一，但鉴于我国检测标准化程度不够、检测的质控在不同地区间存在显著的差异，故暂不推荐采用HbA1c诊断糖尿病。在糖尿病控制方面，新版指南强调了T2DM的综合控制目标，即通过降糖、全面干预心血管危险因素、生活方式干预等综合措施，达到预防并发症、提高患者生活质量的目标。新版指南结合了多个大型循证医学研究的结果、平衡了风险与获益的关系，将HbA1c的控制目标由6.5%上调为7.0%。同时强调控制目标应个体化，对于病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的T2DM患者，在不发生低血糖的情况下，应使HbA1c尽可能接近正常水平。在治疗方案选择方面，新版指南认为应首先采取至少3个月的生活方式干预再考虑是否用药，突出了生活方式干预对于糖尿病早期治疗的重要性。3个月后如HbA1c仍＞7.0%，应首选二甲双胍作为一线治疗药物。若无禁忌证，生活方式干预和二甲双胍应贯穿治疗全程。新版指南更新了胰岛素治疗的内容。在2007版指南中，基础胰岛素被作为胰岛素起始治疗的首选，在血糖较高的情况下才考虑预混胰岛素治疗，而新版指南中基础或预混胰岛素都可以作为胰岛素起始治疗。同时，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂和胰升糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂也被纳入药物治疗的选择。此外，还增加了手术治疗肥胖症伴T2DM的内容。

5、糖尿病治疗学领域的新进展

5.1 新型糖尿病治疗药物

5 . 1 . 1 基于GLP - 1 的药物 GLP - 1 受体激动剂： L E A D 3 研究报道了长期应用利拉鲁肽（Liraglutide）单药治疗T2DM的结果。研究数据显示，单药治疗2年后，利拉鲁肽组与格列美脲组相比，HbA1c的降幅更大，空腹和餐后血糖控制更好。利拉鲁肽组的患者在最初治疗的12周内体重持续减低，并且在2年治疗期内体重得到保持，腰围也显著缩小。血压在两组间无明显差异。在安全性方面，利拉鲁肽主要的不良反应为恶心，但没有患者因此退出持续2年的治疗，低血糖发生率在利拉鲁肽组中显著降低[5]。为了明确利拉鲁肽在亚洲T2DM患者中的作用，研究者在中国、韩国及印度的T2DM患者中开展了一项为期16周的随机双盲对照临床试验，以评价在二甲双胍的基础上联合应用利拉鲁肽或格列美脲治疗的有效性和安全性。结果显示，治疗16周时，利拉鲁肽与格列美脲均可显著改善HbA1c，二者无明显差异。同时利拉鲁肽比格列美脲更好地降低体重和减少低血糖风险，并且有效降低收缩压[6]。

       DURATION-3研究比较了1周1次的艾塞那肽（Exenatide）缓释剂型与甘精胰岛素在口服降糖药的基础上联合治疗对血糖和体重的影响。结果显示，治疗26周时，艾塞那肽组较甘精胰岛素组HbA1c降低更多，且体重得到明显减轻[7]。2011年ADA年会上又发布了治疗84周的结果，与甘精胰岛素组相比，艾塞那肽组HbA1c降低幅度更大，达到HbA1c≤6.5%的患者比例更高，减重作用得到保持，低血糖发生率更低。另外，DURATION-1研究结果显示，艾塞那肽每周1次剂型与每天2次剂型的治疗效果相比，30周后患者HbA1c控制更好，且有相似的体重、血压及血脂的改善。延长治疗至52周，持续应用缓释剂型组或30周后转为缓释剂型组的患者，HbA1c、收缩压、低密度脂蛋白-胆固醇及总胆固醇均得到进一步降低。上述结果提示，艾塞那肽缓释剂型可提供有效、持久的血糖控制和体重改善[8]。

        DPP-4抑制剂：2011年ADA大会上公布的一项随机对照研究纳入了313例T2DM患者，在口服二甲双胍和吡格列酮两种药物治疗血糖控制不佳的情况下，加用西格列汀（Sitagliptin）治疗26周，HbA1c、空腹和餐后2小时血糖均较基线明显下降。一项为期24周的随机双盲安慰剂对照研究，评价利格列汀（Linagliptin）在二甲双胍和磺脲类药物联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者中的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，HbA1c达标（＜7%）的患者在利格列汀组更多，低血糖和其他严重不良反应的发生率无明显差异，且体重无明显增加[9]。另外，与其他DPP-4抑制剂不同，利格列汀95%经胆汁和肠道排泄，仅5%经肾脏排泄。今年ADA大会上报告了对三项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究进行的汇总分析，结果显示：在接受利格列汀治疗的T2DM患者中，无论是否存在肾功能不全，其安慰剂校正后的降HbA1c疗效稳定、可靠，且不依赖于肾功能水平。值得注意的是，不论是肾功能正常组还是轻度、中度肾功能受损组，经过24周利格列汀治疗，患者肾功能均未受影响。

       基于GLP-1的药物近2～3年来在我国陆续进入临床应用。目前已在中国上市的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽和利拉鲁肽，DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀及维格列汀。

5 . 1 . 2 新型胰岛素制剂 德谷门冬双胰岛素（DegludecPlus）是新一代超长效基础胰岛素与餐时胰岛素的复方制剂，其中基础胰岛素成分（占70%）为德谷胰岛素（insulin degludec），餐时胰岛素成分（占30%）为门冬胰岛素。德谷门冬双胰岛素中基础和餐时胰岛素成分保持了各自的作用特点：德谷胰岛素经皮下注射后作为一个存储库缓慢解聚释放德谷胰岛素单体进入血液循环，达到超长效（＞24小时）作用；门冬胰岛素则起效快、持续时间短，发挥餐时胰岛素效应。这种复方制剂使基础＋餐时胰岛素治疗方案更加简单易行。2011年ADA年会公布了两项该药的临床研究结果。在1型糖尿病患者中进行的Ⅲ期临床研究显示，与睡前地特胰岛素＋三餐前门冬胰岛素组相比，每天1次德谷门冬双胰岛素（任意餐时）＋2次门冬胰岛素（其他餐时）组降低HbA1c的幅度相似，但夜间低血糖发生率减少了37%。在T2DM患者中完成的Ⅱ期临床研究显示，在二甲双胍基础上加用德谷门冬双胰岛素与加用双时相门冬胰岛素30相比，治疗后平均HbA1c相似，德谷门冬双胰岛素组在最后4周达到HbA1c＜7%且无确证低血糖事件的患者比例更高。上述研究提示，德谷门冬双胰岛素具有良好的有效性和安全性，在有效降糖的同时，具备减少低血糖风险、减少注射次数的优势。

5.2 糖尿病治疗药物与肿瘤

5.2.1 二甲双胍能否降低肿瘤发生风险 回顾性和观察性临床研究数据显示，在T2DM患者中，服用二甲双胍的人群与未服用该药的人群相比，乳腺癌、胰腺癌等肿瘤的发生率有所降低[10,11]。癌症相关的死亡率也降低[12]。关于二甲双胍抗肿瘤的机制，目前存在多种解释。二甲双胍可能通过改善胰岛素抵抗、减轻高胰岛素血症潜在的促癌效应而发挥作用。再者，二甲双胍能够激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），继而抑制哺乳动物雷帕霉素靶分子（mTOR）信号传导通路，抑制肿瘤细胞生长和增殖。此外，二甲双胍还可诱导肿瘤细胞周期停滞和细胞凋亡，下调生长因子信号通路的活性水平。

       尽管如此，2011年ADA大会上来自加拿大的Suissa教授认为，癌症发生率降低与二甲双胍相关的研究结果并不可信，它是时间窗偏倚（timewindowbias）的人为现象。他们在研究中校正了这一偏倚后，并未发现二甲双胍与前列腺癌以及其他癌症的风险降低相关[13]。Suissa教授认为，目前的研究结论尚不能证明二甲双胍对减少癌症风险有益。

5.2.2 基于GLP-1的药物是否增加癌症风险 以GLP-1为基础的药物的不良反应包括了其与肿瘤的关系，近来也受到了广泛的关注。在某些动物实验中，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可改变胰脏外分泌腺的组织学结构、促进导管细胞的增殖、诱发胰腺炎的发生。此外，利那鲁肽被发现与啮齿类动物的甲状腺C细胞过度增生、甲状腺腺瘤甚至是癌变相关。Elashoff等[14]的研究显示，与其他4种药物治疗（罗格列酮、那格列奈、瑞格列奈及格列吡嗪）相比，使用艾塞那肽或西格列汀后胰腺炎的相对风险上升了6倍，并且有更多的胰腺癌病例；艾塞那肽组甲状腺癌的风险更高，其他癌症无明显差异。Elashoff等认为，尽管这些结果源于以美国食品药品监督管理局（FDA）数据库为基础的回顾性研究，可能存在选择偏倚，但它应该引起人们思考以GLP-1为基础的抗糖尿病药物与肿瘤的关系，有必要开展前瞻性研究，来探讨这类药物的应用（尤其是长期、单独应用）与肿瘤的关系。

5.2.3 吡格列酮与膀胱癌 一项长达10年、入选超过19万例T2DM患者的研究在今年发表。该研究的中期分析结果显示，吡格列酮的使用与膀胱癌的发生没有显著的相关性，但随着使用时间的延长和累积剂量的增加，罹患膀胱癌的风险显著增加[15]。
尽管如此，由于糖尿病本身就可能与膀胱癌风险增加相关，并且吡格列酮大多在病程后期才开始使用，故而上述研究结果不能排除选择偏倚的存在。2011年7月，欧洲药品管理局发表声明，认为吡格列酮可能轻度增加膀胱癌的风险，同时也指出吡格列酮具有积极的获益-风险比，仍可用于其他药物治疗失败或效果不佳的患者。2011年8月，FDA发布通报指出，不应给活动性膀胱癌患者使用吡格列酮相关产品；对有膀胱癌病史的患者，应妥善权衡血糖控制的效益与癌症复发的未知风险，慎用吡格列酮相关产品。

5.2.4 甘精胰岛素是否增加癌症风险 2009年6月，Diabetelogia上发表了四项关于甘精胰岛素与癌症相关性的研究，结果不一。此后，甘精胰岛素是否增加癌症风险成为人们关注的热点。近期，一些大型队列研究结果相继发布。Suissa等[16]的回顾性队列研究共纳入1.5万余例糖尿病女性，结果发现，在使用甘精胰岛素的最初5年，乳腺癌风险没有增加，但5年之后乳腺癌风险显著升高[16]。荷兰的大型队列研究发现，与人胰岛素相比，使用甘精胰岛素的糖尿病患者总体癌症风险较低，但乳腺癌风险升高[17]。然而，来自瑞典的队列研究则未发现甘精胰岛素与糖尿病患者癌症风险相关。

       此项研究对11万余例糖尿病患者随访3年，结果发现，与其他类型的胰岛素相比，单用甘精胰岛素与女性乳腺癌风险无关，所有患者总体癌症风险也无显著增加[18]。因此，在EASD、ADA、FDA及CDS的声明中，均认为目前的研究结果因存在研究方法的局限性，尚不能得出确切的结论，建议患者不要随意停止其目前所接受的胰岛素治疗方案。

6 减肥手术治疗糖尿病的立场声明和专家共识

       糖尿病的经典治疗模式主要采用内科疗法。今年3月，IDF正式发表了关于减肥手术治疗糖尿病的立场声明，承认减肥手术是治疗某些肥胖T2DM患者的合适选择[19]。不久后，CDS与中华医学会外科学分会联合发布了《手术治疗糖尿病专家共识》[20]，明确提出了减肥手术治疗糖尿病的适应证：①体质指数（BMI）≥35 kg/m2的有或无并发症的T2DM亚裔人群中，可考虑行减肥手术。②BMI 30～35 kg/m2且有T2DM的亚裔人群中，生活方式干预和药物治疗难以控制血糖或并发症时，尤其具有心血管风险因素时，减肥手术应是治疗选择之一。③BMI 28.0～29.9 kg/m2的亚裔人群中，如果其合并T2DM，并有向心性肥胖（女性腰围＞85 cm，男性＞90 cm）且至少额外地符合2条代谢综合征标准：高甘油三酯血症、高密度脂蛋白-胆固醇水平降低、高血压。对上述患者减肥手术也可考虑为治疗选择之一。④对于BMI≥40 kg/m2或≥35 kg/m2伴有严重并发症，且年龄≥15岁、骨骼发育成熟，按Tanner发育分级处于4或5级的青少年，在患者知情同意情况下，减肥手术也可考虑为治疗选择之一。⑤对于BMI 25.0～27.9 kg/m2的T2DM患者，应在患者知情同意的情况下进行手术，严格按研究方案进行。但是这些手术的性质应该被视为纯粹只作为伦理委员会事先批准的试验研究的一部分，而不应广泛推广。⑥年龄＜60岁或身体一般状况较好，手术风险较低的T2DM患者。此外，该共识也详细阐述了减肥手术治疗的禁忌证、手术死亡风险、并发症、术前术后管理等，并且强调了饮食指导的重要性[20]。

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