偶看新闻感动中国主持人主持稿:美国肝病学会实用指南---慢性乙肝
来源：百度文库 编辑：偶看新闻 时间：2024/04/27 23:04:46
美国肝病学会实用指南
慢性乙肝
Anna S.F.LoK1 and Brian J.Mcmahon2
美国肝病学会已经通过了这个指南并且它代表了这个学会的立场。美国传染病协会也通过了这个指南。
序言
这些方针是用来帮助内科医生和其他医疗机构识别、诊断和管理乙型肝炎病毒的慢性感染患者。这些建议为乙肝患者提供了数据支持的办法。它们是基于以下方面：发表在顶级刊物上的正式评论和分析——（1）从Medline检索到的2006年12月之前全文的和在2008选出的印刷物中公布的数据及2003年到2009年的会议摘要中影响慢性HBV感染管理的部分；（2）用于评估健康习惯和设计实用指南的美国医师手册协会；（3）方针政策，包括美国肝病协会对于实用指南的发展和使用的策略；和（4）作者治疗乙型肝炎的经验。另外，2000年和2006年美国国立卫生院(NIH)关于乙肝的管理的会议记录，2009年欧洲肝病协会关于慢性乙肝的临床实践指南，2008年关于慢性乙肝的管理的亚太共识宣言和2008年关于慢性乙肝的管理的美国国立卫生院(NIH)共识会议，这些都被认为是对这些指导方针的发展。这些建议推荐了首选的诊断、治疗和预防护理方面的方法。对这些方法可以采取灵活的态度。具体的建议是根据相关公布的信息制订的。在试图描述可以支持这些建议的证据的质量方面，美国肝病学会(AASLD)的实用指南委员会要求对每一个建议分配和报告一个类别(表1)。随着信息的获得，这些指导方针可能会随时更新。
导言
据估计全球有3.5亿人慢性感染乙肝病毒。8在美国，大约有125万乙肝病毒携带者，超过6个月的人被定义为乙肝表面抗原阳性者。9~11乙肝病毒携带者发展为肝硬化，肝功能失代偿以及肝细胞癌的风险增加。12尽管大多数携带者没有从慢性乙肝发展成为肝脏并发症，但15%~40%的携带者在其一生中将留下严重的后遗症。13以下的指导方针是对美国肝病学会先前的指导方针和抗乙肝病毒新药的许可证做得更新。在这个指南中的建议涉及如下(1)慢性HBV感染的病人的评价(2)HBV感染的预防(3)慢性感染病人的管理(4)慢性乙肝的治疗。等待肝移植的乙肝病人的管理和肝脏移植后乙肝复发的预防已经涵盖在最近的综述文章中，在这个指导方针中将不再赘述。14
从高危人群中筛选乙肝病毒感染者
乙肝表面抗原在全球的流行大相径庭，基于乙肝表面抗原携带者流行的程度可以把国家定义为为有高、中、低级HBV感染流行，乙肝表面抗原携带者≥8%为高流行，2%～7%为中流行，＜2%为低流行。8，10，15~17在发达国家，那些从高或中流行的国家移民过来的人中流行性高，这些人有高危险性行为。8，10
随即对照试验 非随机对照试验 队列或病例对照分析研究 多时间序列，非对照试验 权威专家的意见，描述流行病学 Ⅰ Ⅱ-1 Ⅱ-2 Ⅱ-3 Ⅲ 等级 定义 表1. 每个建议所基于的证据的质量
乙肝病毒是通过围生期，经皮和性接触传播，以及通过人与人之间的密切接触，可能通过开放性伤口和疮传播，特别是在高度流行地区的儿童之间。乙型肝炎病毒(HBV)可以在人体外存活很长一段时间。存在发展为慢性HBV感染风险的人群中90%是由HBeAg阳性的母亲所产的新生儿，25%～30%是婴儿和低于五岁的儿童，不到5%是成人。另外，免疫抑制的人在急性感染后更有可能发展为慢性HBV感染。25，26像美国这样的国家中，大多数婴儿，儿童和青少年已经接种了抗乙肝病毒的疫苗，在日托中心或是学校传播HBV的风险非常低，HBsAg阳性的儿童不应该被隔离，他们应该参与包括体育运动在内的各项活动。
表2显示了应当在哪些人和高危人群中对HBV进行筛选，如果阴性也应当进行免疫。用于筛选HBV感染的检验应当包括HBsAg和抗HBs。只要那些检验呈阳性需要进一步检验HBsAg和抗HBs的就能够利用抗HBc来区别于免疫感染。
有些人可能会检测出抗HBc阳性，但HBsAg或抗HBs阴性。仅检测到抗HBc的原因很多。(1)抗HBc可能是慢性HBV感染的指标；在这些人中，HBsAg已经下降到检测不到的水平，但与血清中相比，在肝脏中更能检测到HBV DNA的存在。在HBV感染高流行的地区和感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)或丙型肝炎病毒(HCV)的人中这种情况并不少见。27(2)抗HBc可能是早期感染后好转的免疫标识。在这些人中，虽然抗HBs 已经下降到检测不到的水平，但注射一个剂量的HBV疫苗后能够发现记忆性免疫应答。28(3)特别是在没有HBV感染高危因素的低流行地区，抗HBC可能是假阳性结果。这些人对乙肝疫苗产生的应答类似于没有任何HBV血清标记物的人。10，28，29(4)抗HBc可能仅仅是急性乙型肝炎窗口期HBV感染的标志；这些人应当检测抗HBC IgM是否阳性。
应当进行HBV检测的感染者的推荐建议
1. 以下群体应当检测HBV感染：在高或中流行地区出生的人(表2)，在美国出生但婴儿期没有接种疫苗并且其父母是在高HBV流行地区出生的人，慢性转氨酶升高的人，需要进行免疫抑制治疗的人，男同性恋者，有多个性伴侣或有性传播疾病病史者，惩教机构的犯人，曾注射过毒品的人，透析病人，感染HIV或HCV的人，孕妇，家庭成员，家庭成员，以及与HBV感染者有性接触的人。这些人群应当检测HBsAg和HBs，检测阴性者也应当接种疫苗。（Ⅰ）
对乙肝患者的建议和疾病的预防
对慢性HBV感染的病人，劝告其改变生活习惯，避免疾病传播以及终身检测的重要性。没有证据证明特定的饮食习惯对慢性乙肝的进程有任何影响。然而，大量饮酒（女性＞20g/d和男性＞30g/d）对发展肝硬化是一个危险因素。
HBV携带者如何避免传染给其他人的推荐建议（见表3）。家庭成员和稳定的性伴侣感染HBV的风险在增加，因此，即使他们的血清HBV标记物的检测为阴性，也应当接种疫苗。10对于没有进行过检测或者没有进行一系列完全免疫接种的性伴
*HBsAg流行率为8% †HBsAg流行率为2%～7% ‡如果在第一代发现了HBsAg阳性的人，其后代应当进行检测 §阴性的人也应当接种乙肝疫苗 l 出生在HBV高*或中流行率†地区的人，包括移民和收养的孩子‡§ - 亚洲：所有国家 - 非洲：所有国家 - 南太平洋群岛：所有国家 - 中东（塞浦路斯和以色列除外） - 欧洲地中海：马耳他和西班牙 - 北极（阿拉斯加，加拿大和格陵兰岛的土著人） - 南美洲：厄瓜多尔，圭亚那，苏里南，玻利维亚的亚马逊地区，巴西，哥伦比亚和秘鲁 - 东欧：除了匈牙利的所有国家 - 加勒比：安提瓜和巴布达，多米尼加，格林纳达，海地，牙买加，圣基茨和尼维斯，圣卢西亚，特克斯和凯科斯群岛 - 中美洲：危地马拉和洪都拉斯 l 其他建议进行检测的群体 - 在美国出生但婴儿期没有接种疫苗并且其父母是在高HBV流行地区 - (≥8%)出生的人 - 与HBsAg阳性的人共同生活并有过性接触§ - 曾经注射过毒品的人§ - 有多个性伴侣或有性传播疾病病史者§ - 男同性恋者§ - 惩教机构的犯人§ - 慢性ALT或AST升高的人§ - 感染HCV或HIV的人§ - 正在进行肾脏透析的病人§ - 所有的孕妇 - 需要进行免疫抑制治疗的人 表2. 应当被监侧的存在HBV感染高风险的群体
HBsAg阳性的人应当： l 让其性接触者接种疫苗 l 如果性伴侣没有接种疫苗或自然免疫当性交时应使用避孕套 l 不要共用牙刷和剃须刀 l 包扎开放的割伤和刮伤 l 用洗涤剂或漂白剂清理血污 l 不要捐献血液，器官或精子 HBsAg阳性的儿童和成人： l 能够参加包括接触性体育项目在内的所有活动 l 托儿所或学校不应当拒收也不应当将他们与其他孩子隔离 l 能够公用食物，器皿或亲吻别人 表3 已经被感染的人如何避免将HBV传给他人的建议
伴侣，无论是临时的还是稳定的伴侣，都应该使用避孕套。应当建议HBsAg阳性的孕妇，让她们确保通知自己的家人，分娩以后立即给新生儿注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)和接种乙肝疫苗。已经证明，同时注射免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗对于预防围生期感染HBV有95%的有效性，对于母亲血清中携带高水平HBV DNA(＞8log10IU/mL)的，这个有效性要低一些。10，32，33 已被证实HBV从被感染的卫生保健工作者传染给病人的例子非常罕见。34，35 从事卫生保健工作的HBV携带者，如果他们的HBeAg阳性，疾病控制和预防中心建议，在这种状况下，如果之前没有来自专家审评组的劝告和建议不应该从事易于暴露的工作，要不然，应该允许他们从事那些工作。36这些情况也包括工作之前就可能感染HBV的病人。虽然疾病预防控制中心(CDC)不用血清HBV DNA作为从事临床工作的限制标准，但许多欧洲国家将HBV DNA阈值水平定在200到20000IU/ml不等，用这个标准决定HBsAg阳性的卫生保健工作者能否从事易于暴露的工作。37，38
输血或移植来自仅有抗HBc的人的非肝脏的实质器官（肾，肺，心）感染的风险很小：0%到13%。39 据报道移植来自HBsAg阴性、抗HBc阳性捐献者的肝脏，感染风险高达75%，这也与接受肝脏移植者本身HBV免疫状况有关。40，41 如果HBV阴性的人接受抗HBc阳性者的器官移植，那他就应该进行抗病毒治疗来预防重新感染HBV。虽然最佳的避孕治疗的持续时间还没有确定，但对于进行非肝脏的实质器官移植来说，6—12月的持续时间应该足够。对于肝脏移植，建议进行终生抗病毒治疗，但免疫球蛋白HBIG是否必须还不清楚。
乙肝疫苗的接种
在最近的疾病预防控制中心（CDC）和免疫接种咨询委员会（ACIP）的指南对疫苗接种的建议做了概述。10，11那些仍存在感染风险的人群，如卫生保健工作者，母亲为HBsAg阳性的婴儿以及性伴侣为慢性HBV感染者，建议进行进一步检验。另外，建议血液透析患者每年都进行检验，因为这些人免疫力低下，存在持续感染HBV的高风险性。
忠告和预防慢性HBV感染者传播乙肝的建议：
2. 应当劝告携带者如何预防HBV的传播（见表3）。（Ⅲ）
3. 与HBV血清标记物阳性的携带者有性接触或家庭接触的应当接种乙肝疫苗。（Ⅲ）
4. 母亲为HBV感染者的婴儿一出生就应当接受HBIG并注射乙肝疫苗，以及完成建议的一系列疫苗注射。（Ⅰ）
5. 那些仍存在感染HBV风险的人群，如母亲为HBsAg阳性的婴儿，卫生保健工作者，血液透析病人，以及病毒携带者的性伴侣，都应该检验对疫苗的反应。（Ⅲ）
l母亲为病毒携带者的婴儿，应当在9到15个月龄接受疫苗接种后的检测，其他人应当在最后一次注射后的1-2月进行检测。（Ⅲ）
l建议慢性血液透析病人每年接受后续疫苗反应检验。（Ⅲ）
6. 建议乙肝携带者禁欲或仅摄入少量酒精。（Ⅲ）
7. 来自低流行地区，仅有抗HBc阳性，并且没有感染HBV危险因素的人应接受全程乙肝疫苗免疫。（Ⅱ–2）
HBV基因型
已经识别了HBV的八种基因型并标记为从A到H。43，44 HBV基因型的流行根据地理位置。在美国已经发现了所有已知的HBV基因型，基因型A，B，C，D，E，F，G的流行率分别为35%，22%，31%，10%，2%。
最近的数据表明，HBV基因型在HBV相关肝病的进展方面以及对干扰素治疗的反应方面发挥重要作用。43亚洲的研究者发现HBV的基因型B与早期的HBeAg血清转换有关，HBeAg血清转换越持久越缓和，肝脏的炎症及坏死程度就越不活跃，肝硬化发展的进程就越慢，与基因型C相比发展为肝癌（HCC）的几率越低。46-51其他HBV基因型与肝脏疾病进展之间的关系尚不清楚。
几项标准干扰素-α（IFNα)的研究和一项关于聚乙二醇干扰素α（pegIFN-α）治疗的研究显示，与基因型C和D相比，基因型A和B与更高的HBeAg血清转换率有关联。52-55另外一项关于pegIFN-α的研究报告，是基因型A而不是基因型B与更高的HBeAg血清转换率有关。56核苷酸类似物（NA）治疗的研究显示，HBV基因型与药物反应之间没有任何关联。因此，为了HBV基因型在临床实践中的应用，建议在检测之前需要收集更多乙肝病毒基因型与治疗的反应之间的关系的数据。
慢性HBV感染的术语和自然发展史
将美国国立卫生院（NIH）在2000和2006年关于乙肝的管理的会议所采纳的缺有关HBV感染达成共识的定义和诊断标准总结在表4中。3，4
在HBV感染的初始阶段，血清HBV DNA水平很高，也存在HBe Ag。大多数携带者最终会出现HBeAg阴性，抗HBeAg阳性。15，57—60
围产期感染HBV的人中，很大一部分HBeAg阳性的患者血清中有高载量的HBV DNA，但ALT含量正常。61，62这些患者被认为处于免疫耐受阶段。这些患者中的绝大多数将来ALT含量会升高，发展成为HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。63，64非洲撒哈拉沙漠以南，阿拉斯加和地中海沿岸的国家，HBV经常在儿童期进行传播。23，65—67在这些人群中，大多数HBeAg阳性的孩子存在ALT含量升高，并且青春期开始后不久就发生血清转换到抗HBe。在发达国家，通常是在成年期通过性接触传播或毒品注射感染HBV9，10，68能够获得的纵向数据很少，但多数情况下肝脏疾病发生在HBV DNA高载量的患者中。
在ALT含量升高的携带者中，HBeAg转阴的发生率在每年8%到12%之间57—60，69，但处于免疫抑制阶段（亚洲儿童和ALT含量正常的年轻人居多）和免疫低下的携带者HBeAg转阴发生率更低。26，70HBeAg转阴可能会伴随肝炎的恶化，这种恶化可由ALT含量的升高显示出来。58，60高龄、、ALT高含量和HBV基因型B（相对于C）与自发的HBeAg阴转有关。
自发性HBeAg血清转换后，67%至80%的携带者的HBV DNA载量低、ALT含量正常且肝组织活检显示很少或没有炎症坏死——称为“非活动性携带状态。”
15，57，59，60，66，69，71非活动性携带者中大约有4%到20%的人有一个或更多HBeAg回归。其中抗HBe阳性者中，HBeAg血清转换后仍有10%到30%的人ALT含量升高和HBV DNA高载量，在多年静止期过后有10%到20%的人可能出现HBV复制恢复和肝炎恶化。60，64，69，71，72因此，用于断定一个HBsAg阳性、HBeAg阴性的携带者是否真正处于非活动状态的一系列的检查，以及坚持终生检查以确保维持在这一状态是必需的。无论是自发的还是经抗病毒治疗后
*使用敏感的PCR技术可检测到非常低的含量 定义 慢性乙肝—由于持续的乙肝病毒感染引起的肝脏的慢性炎症坏死性疾病。可以将慢性乙肝细分为HBeAg阳性的慢性乙肝和HBeAg阴性的慢性乙肝。 隐性HBs Ag带菌状态—肝脏持续感染HBV而无严重的，持续进展的炎症坏死性的疾病。 乙肝恢复状态—先前感染过HBV，却没有进一步关于病毒感染和疾病的病毒学，生物化学和组织学的证据。 乙型肝炎的急性加重或发作—氨基转氨酶活性间歇性升高，超过正常值上限的10倍和超过基础值的2倍。 乙型肝炎的复发—已知处于非活动性HBsAg携带状态或乙型肝炎恢复期的患者出现肝脏的活动性炎症坏死性疾病。 HBeAg阴转—先前HBeAg阳性的患者HBeAg转阴。 HBeAg血清转换—先前HBeAg阳性、抗HBe阴性的患者HBeAg转阴并且抗HBe转阳。 HBe抗原回归—先前HBeAg阴性、抗HBe阳性的患者出现HBeAg。 诊断标准 慢性乙型肝炎 1. HBsAg阳性＞6个月 2. 血清HBV DNA＞20000IU/ml（105拷贝/ml），2000—20000IU/ml（104—105）范围的低值在HBe阴性的慢性乙型肝炎患者中较常见 3. ALT/AST含量持续或间歇性升高 4. 肝组织活检显示慢性肝炎存在中度或重度炎症坏死 非活动性HBsAg携带状态 1. HBsAg阳性＞6个月 2. HBeAg﹣，抗HBe﹢ 3. 血清HBV DNA＜2000IU/ml 4. ALT/AST含量持续正常 5. 肝组织活检证实不存在严重肝炎 乙肝恢复状态 1. 已知先前有过急性或慢性乙型肝炎病史或现在处于抗HBc±抗HBs 2. HBeAg﹣ 3. 未检测到血清HBV DNA* 4. ALT含量正常 表4. 乙肝病毒感染在临床上使用条款的术语
HBeAg转阴，都减少了肝脏代偿失调的风险，提高了生存率。73—81
HBeAg血清转换后，无论中度或重度持续HBV复制还是HBV复制重新恢复，都伴随一个静息期，导致HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，这类慢性乙型肝炎以HBV DNA＞2000IU/ml和肝脏持续性炎症坏死为特征。82大多数HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者在前核心或核心启动子区域为HBV变异体提供位点。83—89HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者往往比HBeAg阳性患者的血清HBV DNA载量低（2,000—20,000,000比200,000—2,000,000,000）更有可能经历一个波动过程。HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者年龄偏高，肝脏疾病也更严重，因为这些患者代表了HBV感染过程的晚期阶段。82，87，90
每年大约有0.5%的携带者出现HBsAg阴转；大多数携带者会出现抗HBs。69，91然而，这些人中有超过一半的人血清中可以检测到低水平的HBV DNA。那些HBsAg已转阴，但在这之前肝癌就已经存在很多年的携带者，特别是那些年龄偏大或HBsAg转阴之前就进展为肝硬化的携带者预后已得到改善。69，91—95
与HBV相关性肝病的进展相联系的因素
与增加肝硬化几率有关的宿主和病毒的危险因素包括高龄（感染时间更长），HBV基因型C，高载量的HBV DNA，习惯性饮酒以及同时感染丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）。96，97与增加肝硬化或肝癌风险有关的环境因素包括大量饮酒，黄曲霉素这类的致癌物，更多的是近期吸烟。98
与肝癌相关的宿主和病毒的危险因素包括男性，肝癌（HCC）家族史，高龄，抗HBe到HBeAg的回归史，肝硬化的存在，HBV基因型C，核心启动子突变，合并HCV感染。69，73，96，97尽管肝硬化是导致HCC的重要危险因素，但是30%到50%与HBV相关的肝癌患者没有肝硬化。13最近，亚洲几大有前景的队列研究发现HBeAg和HBV DNA的存在，是以后发展为肝硬化和HCC的独立危险因素。51，99—102在这些研究中考虑到大多数携带者可能在围产期感染的HBV，他们感染的平均时间在40年左右，这些数据表明持续超过四十年的高载量的HBV复制与HCC风险增加有关。然而，由于慢性HBV感染的波动性，仅用一个时间点出现的HBV DNA高载量预测携带者的预后可能是不准确的，同样HBeAg阴性、HBV DNA高载量的年轻携带者患HCC的风险也可能相当低。
合并感染HCV，HDV或HIV
HCV. 据估计10%到15%的慢性乙肝患者存在HCV合并感染，这种情况在注射人中更常见。103与单纯HBV感染相比，急性HBV和HCV合并感染可缩短HBs抗原持续时间和降低血清转氨酶浓度峰值。104，105然而，有报道称急性HBV和HCV合并感染或慢性HBV基础上的急性HCV感染增加了重症肝炎和爆发性肝衰竭的风险。106
与单纯感染HBV或HCV的患者相比，HBV和HCV合并感染的患者患肝硬化和HCC的机率更高。107，108
HDV. HDV是一个随体DNA病毒，它靠HBV提供包被蛋白。109HBV/HCV合并感染在地中海地区和北美部分地区非常常见。在过去10年中，因为HBV疫苗的应用和对公众进行的预防HBV感染传播的健康教育使HDV感染的流行性大幅降低。110HDV感染有两种存在形式。第一种形式是与HBV合并感染；这种合并感染与单纯HBV急性感染相比会导致致死率更高的重症急性肝炎，109，111但很少导致慢性感染。第二种形式是HBV携带者重复感染HDV，表现为先前无症状的HBV携带者出现重症急性肝炎或潜在的慢性乙肝恶化。不同于合并感染，HBV携带者重复感染HDV几乎均导致慢性感染。与那些单纯感染HBV的慢性感染相比，HBV/HDV合并性慢性感染的人发展为肝硬化、肝功能代偿性失调和HCC的比例更高。112，113
HIV. 研究发现6%—13%感染HIV的人合并感染HBV，来自两种病毒均流行地区的人合并感染HIV更常见，例如来自非洲撒哈拉沙漠以南地区的人。10HBV/HDV合并感染的人HBV DNA载量往往更高，自发性HBeAg血清转换率更低，肝脏疾病更严重，肝脏相关性死亡率增加。114—117另外，CD4计数低、合并感染HIV、高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）后经历了免疫重组的患者发生肝炎严重复发。115HBV/HIV合并感染患者肝酶升高可由除HBV之外的因素引起，包括HAART和某些机会感染，如巨细胞病毒和MYCOBACTERIUN分枝杆菌感染。
HIV感染的患者有高载量的HBV DNA，抗HBC阳性、HBsAg阴性时存在肝脏的炎症坏死，所以称作“神秘的HBV”。115因此检查所有HIV感染患者的HBsAg和抗HBC时需谨慎，如果任何一个为阳性都应检测HBV DNA。所有HBV血清标记物均为阴性的人应注射乙肝疫苗。应尽可能在CD4细胞计数＞200/uL时注射乙肝疫苗，因为低于这个水平对疫苗的反应效应很差。CD4细胞计数低于200的人应先接受HAART，当CD4计数升高超过200/uL时再注射乙肝疫苗。115，116
表5. 慢性HBV感染患者的评估和管理
慢性HBV感染患者的评估和管理
初始评估
慢性HBV感染患者的初始评估应包括完整的病史和身体检查，特别强调合并感染的危险因素，酒精滥用以及HBV感染和肝病的家族史。实验室检查应包括肝病评估，HBV复制的标记基因，有感染风险的人应检测是否合并感染HCV、HDV或HIV。按照疾病控制和预防中心的建议，慢性乙肝患者应接种甲肝疫苗。118
HBV DNA检测
大多用于临床实践的HBV DNA检测是基于HBV DNA不低于能检测到的数量即50—200IU/mL（250—1000拷贝/mL）的聚合酶链反应（PCR），119这是个有限制的动态范围，上限可达4—5log10IU/mL。最近，利用实时PCR技术提高敏感性（5—10IU/mL）已成为可能。120血清HBV DNA载量在慢性HBV感染的患者的评估以及抗病毒治疗的有效性评价方面是一个非常重要的因素。
在解释血清HBV DNA载量上有个非常大的困难是用于界定治疗指征和反应的界值的确定。因为即使在急性HBV感染患者已出现血清转换情况下，HBV DNA仍然持续存在，121低水平HBV DNA可能与肝脏疾病的进展没有关联并且病毒转阴不能作为治疗中止的标志。在2000年NIH会议上将HBV DNA20000IU/mL（＞105拷贝/mL）作为诊断慢性乙型肝炎的标准。3然而，HBV DNA低载量的患者也出现慢性肝炎、肝硬化和HCC的症状。许多慢性乙型肝炎患者HBV DNA载量波动范围也很大，可以从不易检测到的载量到2000,000IU/mL。122因此， 对HBV DNA载量进行的一系列检测在预测病情和决定是否需要治疗方面比任何单一人为界定的值更重要。目前认为HBV DNA低载量（3—5log10IU/mL）可能与肝病进程有关，并且有必要进行治疗，特别是在HBeAg阳性或已发展为肝硬化的人。
肝组织活检
肝组织活检的目的是评估肝脏损害程度和排除其他导致肝脏疾病的原因。然而，必须认识到，肝脏组织学对改善患者对抗病毒治疗的反应和自发性HBeAg血清转换具有重要意义。病情复发恶化或肝炎复发的病人肝脏组织学也会很快恶化。
没有达到以下治疗指南要求的清除量时肝组织活检是最有效的检查手段。最近的研究表明，男性ALT和AST正常值上限应低于30U/L，女性应低于19U/L。123ALT含量接近正常值上限的HBV感染者，特别是年龄＞40岁的肝病患者，肝组织学可能正常，但死亡风险增加。因此，决定进行肝活检时，要考虑年龄、最新公布的ALT正常值上限、HBeAg含量、HBV DNA载量、以及其他慢性肝病或门静脉高压显示出的临床症状。
对慢性HBV感染者的初始评估
8. 对新近诊断为慢性HBV感染者的初始评估应包括病史，体格检查和实验室检查（表5已列出）。（Ⅲ）
9. 所有慢性HBV感染者而没有对甲肝病毒产生免疫者，应该隔6—18个月接种甲肝疫苗2次。（Ⅱ—3）
慢性HBV感染的管理 HBsAg+ 阳性 ALT＜1×ULN Q 3-6mo ALT Q 6-12moHBeAg HBeAg ALT＜1×ULN Q 3moALT Q 6moHBeAg 如果这种情况持续存在或年龄＞40，作为诊断的需要应做肝活检 ALT＞2×ULN Q 1-3moALT，HBeAg 如果这种情况持续应治疗 肝BX可选择 如出现黄疸或失代偿应立即诊断 A
B 慢性HBV感染的管理 HBsAg+ HBeAg 阴性 ALT≥2×ULN HBV DNA≥20000IU/mL 如果这种情况持续应考虑治疗，可选择肝活检 ALT 1-2×ULN HBVDNA 2000-20000IU/Ml 如果这种情况持续作为诊断需要应考虑肝活检 ALT＜1×ULN HBV DNA＜2000IU/mL Q 3mo ALT×3 如果ALT仍＜1×ULN那么Q 6-12mo *如果达到指标应进行HCC监测
图.1. HBeAg阳性（A）或HBeAg阴性（B）的HBV携带者应遵循的法则。ALT，丙氨酸氨基转移酶；ULN，正常值上限；Rx，治疗；HCC，肝癌。
以下患者最初不需要考虑治疗
血清HBV DNA高载量，但ALT正常的HBeAg阳性患者。这些患者应每隔6个月进行检测（表5，图1）。如果ALT含量超过正常值上限2倍，持续3—6个月，并且HBV DNA水平＞20000IU/mL的HBeAg阳性的患者应当考虑进行肝组织活检和抗病毒治疗（图1）。ALT持续达正常值上限或持续轻度升高的患者，特别是年龄超过40岁也应考虑肝组织活检和治疗。HBeAg阳性并且ALT持续正常的年轻患者（小于30岁）通常不需要进行肝组织活检。
应答反应的分类 生物化学（BR） 病毒学（VR） 最初无应答（不适用干扰素治疗） 病毒学复发 组织学（HR） 治愈（CR） 血清ALT含量降到正常值范围内 HBV DNA载量降到通过PCR技术不能检测到的水平，初始HBeAg阳性患者HBeAg转阴 经至少24周治疗后血清HBV DNA＜2log10IU/mL 中止治疗后隔至少对血清HBV DNA进行两次检测，两次相隔4周以上，HBV DNA升高1log10IU/mL 组织学活性指数至少降低2点，并且纤维化程度没有恶化 达到生化和病毒应答的标准，HBsAg 转阴 评估时间 治疗中 坚持治疗 疗程终末 治疗结束后 维持（SR-6） 维持（SR-12） 治疗期间 坚持整个疗程 规定疗程结束时 中止治疗后 终止治疗后6个月 终止治疗后12个月 表6 慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答反应的定义
ALT含量正常，HBV DNA＜2000IU/mL，HBeAg阴性，抗HBe阳性患者（非活动性HBsAg携带者）。这些患者在第一年应每隔3个月检测一次ALT，以证实确实处于“非活动性携带状态”，此后，每隔6—12个月检测一次。90，122如果此后发现ALT含量升高应加大ALT检测频率。另外，如果这种情况持续或反复（表5，图1），就应对ALT升高的原因进行评估，包括HBV DNA检测。
监测HBV感染者的推荐意见
10. 符合慢性乙型肝炎诊断标准（表4）的HBsAg阳性、HBeAg阴性患者，均应评估其是否需要治疗。（Ⅰ）
11. HBeAg阳性患者：
l ALT 水平持续正常的HBeAg阳性患者，应间隔3-6个月监测1次ALT，当ALT水平升高时，应加大ALT和HBV DNA监测次数。应间隔6～12个月检测1次HBeAg状态(Ⅲ)。
l HBeAg阳性、HBV DNA＞20000IU/ml的患者如ALT升高处于1-2×ULN持续3-6个月，或HBeAg阳性且HBV DNA＞20,000 IU/ml ，年龄在40岁以上者，应该考虑肝活检，肝活检显示中/重度炎症或重度纤维化应该考虑治疗(Ⅲ)。HBeAg阳性、HBV DNA＞20000IU/ml的患者如ALT升高＞2×ULN持续3-6个月后，应考虑治疗(Ⅲ)。
12. HBeAg阴性患者
l ALT正常和HBV DNA＜2000 IU/ml的HBeAg阴性患者，第1年内应每隔3个月监测1次ALT，以确定其是否真正处于非活动性携带状态，然后每隔6～12个月检测1次(Ⅲ)。
l 如果ALT或AST高于正常上限，应检测HBV DNA和加大ALT、AST检测次数(Ⅲ)。
定期筛查HCC.最新的有关HCC的AASLD实用指南已发表。125随着像HCC，AFP及超声（US）这类筛查手段的出现，两项化验结果有望提高，超声敏感性、完整性和诊断精确性优于AFP。关于HCC的AASLD实用指南建议，每隔6—12个月对存在罹患HCC危险因素的携带者进行检测，如果没有条件做超声检查或考虑到花费问题不能进行超声检查的，仅AFP一项检查存在一些问题。125因为US结论的得出依赖于操作者，临床医师可以同时选用US和AFP对HCC进行筛查。
HCC筛查的推荐建议：
13. 40岁以上亚洲男性及50岁以上亚洲女性HBV感染者、肝硬化患者、有HCC家族史的患者、20岁以上非洲HBV感染者、40岁以上ALT持续或间断升高和(或)HBV DNA＞2000IU/ml的患者，应每6～12个月接受1次超声检查。(Ⅱ-2)
14. 对于存在罹患HCC危险因素的HBV携带者，如果因条件所限无法行超声检查，可定期检测AFP。(Ⅱ-2)
慢性乙型肝炎的治疗
治疗慢性乙肝的目标是达到持续抑制HBV复制和使肝脏疾病得到缓解。最终目的是预防肝硬化、肝衰竭和HCC。评估治疗反应的参考指标包括血清ALT含量是否正常，HBV DNA载量下降，HBeAg转阴（无论有无抗HBe），肝脏组织学好转。2000年到2006年有关肝病管理的NIH会议建议将慢性乙肝抗病毒治疗的反应进行分类，包括生物化学（BR），病毒学（VR）或组织学（HR），以及治疗期或治疗后持续期（表6）。3，4会中也提出对原来的一些定义，包括无应答、反跳和复发进行了标准化。最近，在美国，7中治疗制剂已被批准用于治疗成人慢性乙肝。
在预先规定的一段期限内用IFNs治疗，直到达到特定时间点就要开始使用NAs治疗。给药方式得不同与IFN的附加免疫调节影响有关。对于HBeAg阳性患者，HBeAg血清转换后停止治疗，50%到90%的患者在近期治疗后可出现持续的病毒抑制。对于HBeAg阴性的患者，即使经PCR检测HBV DNA已超过一年到不易被检测到，但是复发仍经常发生；因此，何时停止治疗这个时间点仍不好把握。
表7. 与核苷酸类似物治疗的抗病毒耐药术语的定义
在持续治疗期间，达到对病毒应答以后，血清HBV DNA增加超过最低点＞1log10（10倍） 在持续治疗期间，达到对病毒应答以后，血清HBV DNA增加超过与治疗水平＞20000IU/mL 在持续治疗期间，ALT恢复正常以后又升高超过正常值上限 体外试验已表明，突变株的发现是NA耐药的原因 体外实验证实，突变株的发现降低了对NA的易感性（通过增加抑制剂的浓度证实） 病毒学反跳 病毒回升 生化反跳 基因型抵抗 表型耐药 术语 定义
抗病毒耐药
与长期NA治疗相关的问题是抗病毒耐药突变体的选择。耐药突变体被选择的速率与预处理的血清HBV DNA载量、病毒抑制的速度、治疗持续时间、前期进行NA治疗有关。126基因型耐药地发生率因用于发现耐药性突变体方法的敏感性以及受检者的不同而有所区别。表7总结了用于描述抗病毒耐药的常用术语的定义。
在被认可的NA治疗乙型肝炎的方法中，对没有接受过NA治疗的患者所做研究发现拉米夫定耐药性最高，恩替卡韦和泰诺福韦的药物耐药率最低的。抗病毒耐药的第一个表现是病毒反跳，即一个原本对病毒有应答反应的患者，在治疗期间血清HBV DNA从最低点升高到＞1log10（10倍）（图2）。临床试验中发现，超过30%的出现病毒反跳者与药物依从性差有关，因此，在检测基因型耐药之前应先确保药物依从性。起初血清HBV DNA往往低载量，因为大多抗病毒耐药突变体与野生型HBV相比复制数量已减少。127然而，能恢复复制量的补偿性突变体在持续治疗期间频繁出现导致血清HBV DNA进一步增加，可能超过预处理水平。病毒反跳常继发于生化反跳，将已产生初始应答的患者在治疗期间ALT的升高定义为生化反跳。抗病毒耐药性突变体的出现能导致不能产生初始反应，在某些病例中也可导致肝炎复发和肝脏代偿失调。在生化指标反跳之前数月或数年抗病毒耐药性突变体就可以检测到。因此，早期检测和干预能够预防肝炎复发和肝脏代偿失调。这对免疫抑制和存在基础性肝硬化的患者至关重要。抗病毒耐药性突变体的另一个潜在影响是与其他NAs有交叉耐药性，因此限制了将来治疗的选择。最近，也有报道称，在接受单纯序贯NA治疗的患者中，有多重耐药性突变体。
在慢性乙型肝炎患者中正确使用NA能最有效的预防抗病毒耐药性HBV的形成。因此，病情轻和不能获得持续应答的患者不应给予NA治疗，特别是年轻人（＜30岁）。当条件允许，应将NA用至药效最大，基因型耐药率最低并加强患者依从性。尽管联合治疗在HIV感染的患者中发挥出预防抗病毒耐药的作用，但HBV感染患者还没能实现联合治疗。
一旦抗病毒耐药性HBV突变株被分离出来，即使治疗停止，仍将把它们作为一种病毒类型保留下来并进行归类，耐拉米夫定的HBV突变株在停服拉米夫定超过四年后已被检测到。129
抗病毒耐药的表现症状 年 抗病毒治疗 8 6 4 2 0 ﹣1 0 1 2 3 病毒回升 病毒学反跳 基因型抵抗 肝炎复发 生化反跳 ULN
图.2. 血清乙型肝炎病毒DNA序列的变化和抗病毒耐药性ALT突变株的出现有关。抗病毒耐药的第一个表现是耐药株的出现（基因型耐药）。耐药株可能在病毒学反跳（血清HBV DNA高于最低值＞1log）的同时出现。同时，血清HBV DNA载量继续增加（病毒回升）并且ALT含量不正常（生化反跳）。有些患者，抗病毒耐药的出现导致ALT显著升高（肝炎复发）。ALT，丙氨酸氨基转移酶。
表8. 未接受过治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者对批准的抗病毒治疗的反应
HBeAg血清转换 4%-6% 18%不等 16%-21% 12% 21% 21% 22% 27%/32%† 24%/27%† 组织学改善 na na 49%-56% 53% 72% 74% 65% 38%‡ 41%‡ 多序列研究中安慰剂组或对照组 标准 IFN–α5MUqd或10MUtiw12-24wk 拉米夫定100mg qd48-52wk 阿德福韦10mg qd 48wk 恩替卡韦0.5mgqd 48wk 泰诺福韦300mg qd 48wk 替比夫定600mg qd 52wk PegIFN180mcg qw 48wk PegIFN180mcg qw＋拉米夫定100mg 48wk 血清HBVDNA转阴* 0%-17% 37% 40%-44% 21% 67% 76% 60% 25% 69% HBeAg转阴 6%-12% 33% 17%-32% 24% 22% na 26% 30%/34%† 27%/28%† HBsAg转阴 0%-1% 7.80% 1% 0 2% 3.2% 0% 3% 3% ALT的标准化 7%-24% 23%不等 41%-75% 48% 68% 68% 77% 39% 46% 应答持续性 80%-90% 50%-80% ～90%§ 69%§ na ～80% na na
*在标准IFN-α研究或某些拉米夫定的研究中，杂交或支链DNA检验（检测到的下限为20000-200000IU/mL 或5-6log 拷贝/mL），在其他研究中，PCR检验（检测到的下限大约为50IU/mL 或250拷贝/mL）。na=检测不到。
†在48周/72周的应答反应（停止治疗后72周）。
‡在72周治疗后的组织活检获得。
§拉米夫定和恩替卡韦—无或很短的联合治疗期，阿德福韦和替比夫定—大多数患者有联合治疗
干扰素
干扰素（IFNs）有抗病毒，抗增殖与免疫调节作用。IFN—α已显示出在抑制HBV复制和使肝脏病情缓解中的作用。然而，它的作用仅限于一小部分高度选择的病人。
在各类患者中的功效
1. HBeAg阳性患者的慢性乙肝，如下（表8）：
a ALT持续或间歇性增高。在慢性乙肝患者中可经常见到这种情况。随机变化分析控制试验发现，与非治疗对照组相比，用IFN—α治疗的患者对病毒作出反应的比率更高。130预治疗时ALT高含量（高于两倍的正常值上限）并且血清HBV DNA低载量，是IFN—α治疗产生应答最重要的预测指标。131—133
b ALT正常。在围产期感染过HBV的儿童或年轻人中较常见。这些患者HBeAg血清转换发生率低于10%。133—136
c 亚洲患者。在对亚洲的HBeAg阳性的慢性乙肝患者的试验中发现，ALT正常的患者对药物应答性差，但ALT含量升高的患者对病毒的反应与白种人相似。133
d 儿童。IFN—α的功效在这类人群中与在成年人中相似。137—139然而，大多数儿童，特别是围产期感染HBV、ALT含量正常、接受过IFN—α治疗的患者HBeAg转阴率不超过10%。134，135
2. HBeAg阴性的慢性乙肝（表9）
4个有关IFN—α的随机对照试验显示，治疗组患者疗程结束时对病毒的应答率从38%到90%，而对照组只有0%到37%。140—143然而，当中断治疗时大约有一半对病毒产生应答者病情复发，复发可发生在治疗5年以后。144长期治疗，如24个月与6—12个月相比，持续应答率提高。140，145
3. 对IFN—α治疗无应答
许多研究发现，对IFN—α无应答者单纯用IFN—α重复治疗与低应答率有关，有限的数据表明，20%—30%HBeAg阳性患者先前用IFN—α治疗后复发或无应答，但再接受一个疗程的IFN—α治疗后会产生持续应答。146
4. 失代偿性肝硬化
大约20%—40%HBeAg阳性慢性乙肝患者在IFN—α治疗期间ALT含量会突然升高。肝硬化患者中，这种情况意味着肝脏失代偿。两项有关IFN—α用于儿童B型或C型肝硬化治疗的研究发现，其效果甚微。另外，即使很小剂量的IFN—α（每隔一天3MU）仍有导致细菌感染或肝病恶化等严重不良反应。147，148然而，临床上对HBeAg阳性慢性乙肝包括临床的和生化失代偿肝硬化的的患者的试验发现，这类病人的应答反应与有基础肝硬化的患者相似，并发现不到1%患者发展成为肝功能失代偿。132，133
IFN—α治疗的患者应答持续性和长期预后。据报道，IFN—α治疗的患者HBeAg阴转可持续4—8年。74，78—80，149—152然而，用PCR检测技术仍能在患者血清中检测到HBV DNA。据欧洲和美国的研究报道，五年内HBeAg转阴的患者中12%—65%存在HBsAg转阴延迟，但在对中国患者的研究中没有发现HBsAg转阴延迟的情况。74，78——80，149—152仅有一项研究报道比较了治疗组与对照组的疗效。在台湾，对参与IFN—α治疗对照试验的100名男性患者为期8年的研究发现，治疗组HCC发生率更低（1.5%比12%，P=0.04），存活率更高（98%比57%，P=0.02）。79然而，在另外一个亚洲的研究中没有发现IFN—α临床治疗的长期优势而且欧洲或北美患者HCC发生率也无降低。78，80比
组织学改善 33% na 60%-66% 64% 70% 67% 72% 48% 38%† 多序列研究中安慰剂组或对照组 标准 IFN–α5MUqd或10MUtiw6-12wk 拉米夫定100mgqd48-52wkk 阿德福韦10mg qd 48wk 恩替卡韦0.5mgqd 48wk 替比夫定600mg qd 52wk 泰诺福韦300mg qd 48wk PegIFN180mcg qw 48wk PegIFN180mcg qw＋拉米夫定100mg 48wk 血清HBVDNA转阴* 0%-20% 60-70% 60%-73% 51% 90% 88% 93% 63% 87% ALT的标准化 10%-29% 60%-70% 60%-79% 72% 78% 74% 76% 38% 49% 应答持续性 控制 10%-20% ＜10% ～5% 3% na na ～20% ～20% ～20% na=不能检测到 *在标准IFN-α研究或某些拉米夫定的研究中，杂交或支链DNA检验（检测到的下限为20000-200000IU/mL 或5-6log 拷贝/mL），在其他研究中，PCR检验（检测到的下限大约为50IU/mL 或250拷贝/mL）。 †在72周治疗后的组织活检获得。 表9. 未接受过治疗的HBeAg阴性的慢性乙肝患者对批准的抗病毒治疗的反应
较有应答者与不产生应答者的结果发现，HBeAg转阴的患者总的生存率更高出现肝功能代偿失调的存活患者更少；这种优势在肝硬化患者中表现得更明显。74，78，80，154
HBeAg阴性患者与HBeAg阳性患者相比，在IFN—α治疗停止后复发更常见，长期应答率只有15%—30%。在产生长期应答的患者中，治疗五年后HBsAg转阴转阴率大约为20%，进展为肝硬化、HCC和肝脏相干的死亡率减少。90，144—146
剂量推荐。IFN—α采用皮下注射方式。成人推荐剂量为每天5MU或一周三次每次10MU，儿童推荐剂量为6MU/m2，每周三次，最大剂量为10MU。建议HBeAg阳性的慢性乙肝患者持续治疗16至24周。最新数据表明，HBeAg阴性的慢性乙肝患者应至少治疗12个月，一项研究表明，治疗24个月能提高持续应答率。145
聚乙二醇干扰素α（pegIFN—α）
pegIFN—α的优势在于方便服用和病毒一直更持续。临床试验表明pegIFN—α的疗效与IFN—α相似或稍好。
在各类患者中的疗效
1. HBeAg阳性的慢性乙型肝炎（表8）——在Ⅱ期临床试验中，155接受pegIFN—α治疗的患者与接受标准IFN—α治疗的患者相比有更高的HBeAg血清转换率，在随后的Ⅲ期试验中，将814名患者随机分配接受pegIFN—α2a每周180mcg治疗，或pegIFN—α2a每周180mcg+拉米夫定每天100mg 或拉米夫定每天100 mg持续48周。56治疗结束后，接受联合治疗的组中病毒抑制最明显。尽管病毒一致的程度不同，但治疗结束后三个组的HBeAg血清转换相似，分别是：27%，24%和20%。但治疗结束后24周评估三个组应答反应时接受pegIFN—α治疗的两个组应答特别高，三个组分别是：32%，27%和19%。这些数据表明，相较于pegIFN—α2a和拉米夫定的联合治疗，单纯使用pegIFN—α2a治疗在引起HBeAg持续血清转换方面优于单纯使用拉米夫定治疗。
在两个使用pegIFN—α2b治疗的试验中也有相似的结论报道。一项研究报道，接受pegIFN—α2b而不接受拉米夫定治疗的患者，在治疗结束后24周，HBeAg血清转换率（29%）与以上报道的结果相同，55同时，也有其他研究报道称，与接受拉米夫定单一治疗的患者相比，接受pegIFN—α2b和拉米夫定联合治疗的患者HBeAg血清转换率更高，达36%比14%。156
2. HBeAg阴性的慢性乙型肝炎（表9）——在唯一公开发表的HBeAg阴性患者使用pegIFN—α治疗的报道中，552名患者被随机分组，分别接受pegIFN—α2a每周180mcg、pegIFN—α2a每周180mcg+拉米夫定每天100mg以及拉米夫定每天100mg，为期48周。157在接受联合治疗的组中病毒抑制最明显。然而，与单纯接受拉米夫定治疗的组相比，单纯接受pegIFN—α2a治疗和pegIFN—α2a与拉米夫定联合治疗的组相比，在持续应答（HBV DNA不能被PCR检测到和ALT在正常值范围内72周）方面更明显，三个组分别是：15%、16%和6%。
剂量推荐。在美国，pegIFN—α2a是唯一的批准用于治疗慢性乙肝的聚乙二醇干扰素。推荐剂量是每周180mcg，持续48周。然而，考虑到在临床试验Ⅱ期，使用70mcg到180mcg之间的剂量应答率相似，在试验Ⅱ期和Ⅲ期治疗期间，24周到48周之间的应答率相似，HBeAg阳性的患者能够减少剂量和/或缩短治疗时间。延长治疗时间（＞48周）能否使HBeAg阴性患者的持续应答率提高仍是一个未知。
对于HBeAg阳性患者，应用标准IFN和pegIFN—α治疗所诱导的HBeAg血清转换的最显著预测指标是预处理的ALT含量。其他的因素包括组织学高活性指标，低HBV DNA载量，最近更多的研究表明，感染HBV基因型A和B的人比基因型C和D的人应答好。55，132，133没有对HBeAg阴性的患者持续应答的一致性预测。
副作用。标准的IFN—α和pegIFN—α副作用相似。最常见的副作用是流感样症状：发烧、寒战、头痛、抑郁和肌痛。其他常见的副作用包括疲劳、厌食、体重减轻和脱发。IFN—α有骨髓抑制作用，但严重的中性粒细胞减少（＜1000/mm3）、血小板减少（＜50,000/mm3）不常见，除了在治疗前就已出现细胞计数减少的患者。用IFN—α治疗的患者30%到40%伴随ALT含量的升高。认为肝炎复发是有利应答出现的指标，但它能导致肝功能失代偿，特别是在有基础肝硬化的患者。IFN—α最麻烦的副作用情绪不稳定：焦虑、易怒、沮丧，甚至有自杀倾向。据报道，IFN—α能诱导各种自身抗体的产生。在大多数情况下，这不伴有临床疾病。然而，有过需要治疗的甲减和甲亢报道。视网膜的改变，甚至视力受损的报道很少。
拉米夫定（Epivir-HBV，3噻胞苷）
拉米夫定是2/-3/脱氧-3/-噻胞啶。活化的三磷酸（3TC-TP）插入到延长的DNA链中从而导致延长终止，抑制HBVDNA合成。
在各种不同患者中的效应。拉米夫定单药疗法队抑制HBV复制和改善肝组织病变有效。拉米夫定治疗1年的HBeAg血清转换率与普通干扰素-α治疗16周相当，但低于聚乙二醇干扰素-α治疗1年。
1、下面为HBeAg阳性的慢性乙肝（表8）：
a、ALT持续或间断性升高。3项临床试验包括总共371名初治患者，据报道服用拉米夫定1年的患者HBeAg血清转换率在16%-18%，而未治疗控制组在4%-6%158-160。组织学改善定义为坏死性炎症评分≥2在治疗组为49%-56%，对照组为23%-25%，经过5年持续治疗，HBeAg血清转换率增加到50%。161-164
b、ALT正常型。治疗前ALT水平低于2倍正常值的患者，治疗1年和3年的HBeAg血清转换率分别为低于10%和19%。165，166
c、亚洲患者。亚洲人对拉米夫定的反应与高加索人一样。166
d、儿童。在对儿童52的随机对照试验中，用拉米夫定治疗的儿童HBeAg血清转换率为22%，而服用安慰剂组为13%（P=0.06）。167经过1年持续治疗HBeAg血清转换率上升到34%。经过1-3年的治疗，分别有19%，49%和64%的患者出现拉米夫定耐药HBV突变。168这些数据表明拉米夫定在儿童中是安全有效的，但应慎重平衡好选择药物抑制突变的利与弊。
2、HBeAg阴性的慢性乙肝（表9）
已经证明拉米夫定对HBeAg阴性的患者有效。一些研究报道经过1年的治疗60%-70%的患者血清HBVDNA被控制在前所未有的水平，经PCR分析。171，172，174，175然而大部分患者（≈90%）在停药后病情会复发。170延长治疗的持续时间并不能引起很明显的应答率，因为拉米夫定耐用性突变的选择。在一项201名患者的研究中，病毒学缓解（PCR分析未发现HBVDNA）从12个月的73%降到48个月的34%，而生化缓解从84%降到36%。176
3、对干扰素-α治疗无反应者
在多元化试验中发现对干扰素-α治疗无反应的患者单独服用拉米夫定（18%）与联合拉米夫定和干扰素-α（12%）或安慰剂（13%）有相同的HBeAg血清转换率，这表明对干扰素-α治疗无反应者对拉米夫定的反应与初治患者相似，而且联合拉米夫定和干扰素-α治疗并不比拉米夫定单药治疗增加疗效。177
4、桥接纤维化和代偿性肝硬化
在一项双盲，随机，安慰剂对照试验中，651名亚洲患者存在HBeAg阳性或HBVDNA＞105IU/Ml(＞700,000等位基因/mL)和桥接纤维化或肝硬化，在肝组织活检中对接受拉米夫定而非安慰剂组的患者来说，在对整个疾病的进展（儿童-特科特-pugh分级分数增加，肝硬化失代偿或肝细胞肝癌）（7.8%比17.7% P=0.001）和肝细胞肝癌的进展（3.9%比7.4% P=0.047）方面有明显的统计学意义上的不同。81临床效益表现在51%的没有突破感染的患者中。这些数据表明抗病毒治疗对那些已处于持续病毒抑制状态但仍有肝纤维化进展的患者能提高临床疗效。
5、失代偿肝硬化
拉米夫定应用于是代偿肝硬化的研究表明拉米夫定治疗的耐受性良好，能稳定或改善肝功能，因而能避免或推迟肝脏移植。178-181但是这些研究也表明临床效果保持3-6个月，即使在临床治疗有进展的患者也会发生肝细胞癌。因此，及时有效的治疗和肝细胞癌的监测是必须的。
应答的持久性。在非亚洲国家的后续研究中发现，39名发生HBeAg血清转换的患者中有30名（77%）在中位数37个月（范围5-46个月）的治疗后有持久应答，有8名（20%）发生了HBsAg血清转换。182亚洲研究报道持久性较低（50%-60%）可能与疗程短有关（平均8-9个月）。183，184已发现某些因素与拉米夫定引起HBeAg血清转换的持久性增加有关，包括更长时间的联合用药—疗程超过HBeAg发生血清转换的时间，年轻者，治疗结束时HBVDNA载量较低以及基因型B而非C。183-187尽管没有直接的比较数据，但似乎拉米夫定诱导HBeAg血清转换的持久性比干扰素-α导致的低。188
在HBeAg阴性的患者中，应用拉米夫定治疗1年后病毒抑制的持久性不足10%。1项小规模研究报道病毒学反应的持久性在完成2年治疗的患者中提高到50%，并且2年内经PCR分析HBVDNA持续未检测到。189
拉米夫定耐药。拉米夫定耐药突变的选择是拉米夫定治疗的主要关切点。最常见的突变涉及在乙肝病毒DNA聚合酶的酪氨酸蛋氨酸天冬氨酸天门冬氨酸（YMDD变异）的缬氨酸或异亮氨酸替代蛋氨酸rtM204V/。190，I191 这种突变往往这种突变往往伴随着在上游地区酪氨酸替代蛋氨酸（rtL
患者使用拉米夫定的长期疗效。对接受继续治疗的患者随访表明，维持病毒学和生化的应答率随着时间的延长而降低是因为耐药变异的选择。164，175，176已发现维持病毒抑制的患者中，和肝硬化减退一样，坏死性炎症和纤维化也减轻。199然而，组织学的效果在有突破性感染的患者中是无效的。一些研究报道称处于病毒抑制的患者与肝病有关的致死性一样具较低的肝失代偿率。176，200
剂量规则。对肾功能正常（肌酐清除率＜50ml/min）和不合并HIV感染的成人拉米夫定的推荐剂量为100mg每天，对儿童的推荐剂量为3mg/kg/天，最大剂量为100mg每天。肾功能不全患者必须减量（表
HBeAg阳性患者的治疗终点是HBeAg血清转换。158-160治疗过程中应每3个月监测一次肝生化，3-6个月监测HBVDNA载量，治疗1年末做HBeAg和抗-HBeAg测定，并在以后每3-6个月测一次。已经证实发生HBeAg血清转换（HBSAg消失，抗-HBe出现的特殊时期，1-3个月左右）且出现抗-HBe后完成至少6个月的巩固治疗的患者也不再继续治疗。治疗中止后反应的持久性有望达到70%到90%。病毒和肝炎恶化也可能在停用拉米夫定后发生，201包括已发生HBeAg血清转换的患者，可能延迟到停药1年后再发生。因此，所有的患者在治疗中止后密切监测（头6个月每1-3个月1次，以后每3-6个月次）。对那些没产生拉米夫定耐药的患者再使用拉米夫定是有效的。另外，也可以考虑使用耐药性低的治疗方案。
对没有达到HBeAg血清转换和没有证据证明突破性感染且继续治疗可以发生HBeAg血清转换的患者需要继续治疗。161-163然而必须衡量好继续治疗和耐药突变风险之间的关系。随着耐药性低的治疗方案的可行性，可选择另外的方案尤其是服用拉米夫定2年的患者。
对于有突破感染的患者，可能的话应监测拉米夫定耐药变异。对大多数已经证实产生耐药的患者应接受能有效抵抗HBV变异的抗病毒药剂挽救方案，少数患者可停止治疗，尤其是那些ALT正常或肝组织检查示轻度炎症和治疗前轻度纤维化者。197，198
肌酐清除率 推荐剂量 a、 拉米夫定 ≥50 30-49 15-29 5-14 ＜5 b、 阿德福韦 ≥50 20-49 10-19 血液透析患者 c、 恩替卡韦 ≥50 30-49 10-29 ＜10或血液透析或持续不卧床腹透 d、 替比夫定 ≥50 30-49 ＜30 肾病晚期 e、 替诺福韦 ≥50 30-49 10-29 ＜10并透析 ＜10无透析 100mg/d，1次/天 初始剂量100mg/d，随后50mg/d，1次/天 初始剂量35 mg/d，随后25mg/d，1次/天 初始剂量35 mg/d，随后15mg/d，1次/天 初始剂量35 mg/d，随后10mg/d，1次/天 每天10mg 隔天10mg 每隔2天10 mg 每周12 mg伴透析 核苷类似物初治者 0.5mg/d，1次/天 0.25 mg/d,，1次/天或0.5 mg /48h 0.15 mg/d，1次/天或0.5 mg /72h 0.05 mg/d，1次/天或0.5 mg /w 600mg/d，1次/天 600mg/48h 600mg/72h 600mg/96h 300mg/24h 300mg/48h 300mg/72-96h 300mg/w或透析大约12h后 未作推荐 拉米夫定耐药 1mg/d，1次/天 0.5mg/d，1次/天，1mg/48h 0.3mg/d，1次/天或1mg/72h 0.1mg/d，1次/天或1mg/w 血液透析后管理 表10 根据肌酐清除率调整的核苷类似物的成人剂量
HBeAg阴性的慢性乙肝的治疗终点是未知的。经PCR分析一直未检测到HBVDNA的患者在治疗后也会恶化。由于治疗长久性的需要，拉米夫定不是HBeAg阴性慢性乙肝的最佳一线治疗方案。
反应的预测。对HBeAg阳性患者来说治疗前的血清ALT是最有力的反应指标。汇总4项研究，包含总共406名接受拉米夫定治疗1年患者，数据表明ALT正常，1-2倍正常，2-5倍正常，＞5倍正常值其HBeAg血清转换率分别为2%，9%，21%，47%。相对应的服用安慰剂的196名患者其HBeAg转换率分别为0%，5%，11%,14%。
不良反应。总体上说拉米夫定耐受性良好。大多数不良反应为ALT轻度升高（2-3fold），但对照组发生的概率一样。158-160
阿德福韦酯（双聚甲醛阿德福韦，Hepsera）
阿德福韦酯是一种口服生物亲药前驱药物，为单硝酸腺苷的核苷类似物。它既能抑制反转录酶和DNA多聚酶的活性，能掺入到HBVDNA链中导致链延长终止，体外和临床研究证明，阿德福韦在抑制野生型基因和拉米夫定耐药HBV一样有效。
在各种不同病人的效应。
1、HBeAg阳性的慢性乙肝。（表8）——在一项Ⅲ期临床试验中，515名患者被随机分成3组，分别服用阿德福韦10mg，30mg和安慰剂48周，服用安慰剂，阿德福韦10mg和30mg的组织学应答分别为25%，53%，59%。（P<0.001，阿德福韦10mg，30mg比安慰剂）。202HBeAg血清转换率与安慰剂组的6%相比，阿德福韦10mg，30mg分别为12%和14%（分别为P=0.049和P=0.011）。服用安慰剂，阿德福韦10mg和30mg的患者，血清HBVDNA载量分别平均降低了0.6，3.5，4.8log10拷贝/mL，ALT复常率分别为16%，48%和55%（P<0.001安慰剂比任一剂量的阿德福韦）。3组的副作用是相似的，但服用阿德福韦30mg的患者有8%具有肾毒性。（定义为血肌酐连续两次比基线值增加了0.5mg/dl以上）。这些数据表明服用阿德福韦1年对HBeAg阳性的慢性乙肝患者有效。10mg剂量具更适合的风险效益外观，经5年治疗后HBeAg血清转换率可达到48%。203
2、HBeAg阴性的慢性乙肝（表9）——在一项Ⅲ期临床试验中，将184名患者以2：1的比例随机分成2组，分别服用阿德福韦10mg和安慰剂，经过48周，治疗组比安慰剂组有显著高的应答率，具体如下：组织学反应64%比0%（P<0.001）；ALT复常率72%比29%（P<0.001）；PCR分析未检测到的血清HBVDNA51%比0%（P<0.001）。204治疗第2年，将第1年服用阿德福韦的患者随机分成2组，1组继续服用阿德福韦10mg,另组服用安慰剂。20596周后，距需服药组患者未检测到的血清HBVDNA比率上升到71%，而停药组降到8%。从完成5年继续治疗的70名患者的资料中发现血清HBVDNA未测出率53%，ALT复常率为59%。206
3、、儿童——阿德福韦在儿童中应用的临床试验尚在进行中。
4、失代偿肝硬化患者——阿德福韦不作为失代偿肝硬化患者的首选治疗药物。
5、拉米夫定耐药的乙型肝炎
a、失代偿肝硬化和肝移植接受者——在一项是使用同情心的研究中，包括128名失代偿肝硬化患者和196名肝移植后复发乙肝的患者，加用阿德福韦能使血清HBVDNA载量降低3-4log10，此水平维持在治疗的整个过程中。完成48周治疗的患者中，分别有81%移植前患者和34%移植后患者经PCR分析未检测到HBVDNA，ALT复常率分别为76%和49%。90%以上的肝移植前患者儿童—特科特—Pugh分级分数增加，1年生存率在移植前和移植后患者分别为84%和93%。紧随的226名未进行肝移植的患者经过96周治疗的资料显示病毒抑制维持在65%，伴儿童—特科特—Pugh分级分数和晚期肝病模式分级（MELD）增加。208
b、代偿性肝病—在一项实验性研究中发现，对代偿性慢性乙肝和拉米夫定耐药患者来说，拉米夫定和阿德福韦联合用药与单独应用阿德福韦相比，对HBVDNA抑制和ALT复常并没有区别，209单停用拉米夫定会导致单独应用阿德福韦治疗的前12周内极可能产生ALT增加，另外，最近的数据资料表明，拉米夫定耐药的患者改用阿德福韦比加用阿德福韦有更高的阿德福韦耐药风险。128,210,211
c、HIV和HBV合并感染—阿德福韦加用HIV治疗药物包括拉米夫定150mg一天两次对HIV和HBV合并感染患者和拉米夫定耐药HBV患者来说，在减少血清HBVDNA载量方面也是有效的。212
应答的持久性和阿德福韦治疗患者的长期效果。HBeAg血清转换的持久性在45名已经停止中位数150周（范围3-252）治疗的患者中做了试验。有41名患者（91%）发生了HBeAg血清转换。阿德福韦相关的HBeAg血清转换的高持久率可能与治疗时间长，尤其是HBeAg发生血清转换后治疗时间长有关。与已经发生HBeAg血清转换的患者相比，很久发生血清转换的患者其巩固治疗的平均疗程更长，为41周比22周（P=0.03）。213
HBeAg阴性的患者经过治疗1年后停用阿德福韦仅有8%维持病毒抑制。205大多数患者经过5年继续治疗仍能维持应答，但从第1年后应答增长就很小了。经过4-5年的持续治疗有5%的患者发生HBsAg转阴。206另外，长期治疗可能与纤维化分级分数降低有关。尽管如此，仍有3%的患者发展成肝细胞肝癌，这表明长期抗病毒治疗并不能完全阻止肝细胞肝癌。据初步报道，接受阿德福韦治疗4-5年随后停药55年的33名患者最初全部发生了病毒学反弹（血清HBVDNA再次出现），并有18名（55%）患者随后发生生化/病毒学缓解，18人中有9人后来HBsAg转阴。214
阿德福韦耐药性。与拉米夫定相比阿德福韦在治疗期间耐药发生率较低，接受Ⅲ期试验的患者经过1年治疗后未发现阿德福韦耐药突变。215但是，已发现与阿德福韦耐药有关的新变异（天门冬氨酸替代苏氨酸rtN236T和丙氨酸替代缬氨酸或苏氨酸rtA181V/T）。216,217从5项具拉米夫定耐药患者的研究，包括3项联合应用拉米夫定和阿德福韦，统计数据证实到192周阿德福韦耐药的累计频率可达到15%。218阿德福韦治疗HBeAg阴性患者的Ⅲ期临床试验结果显示治疗1-5年的累积基因型耐药发生率分别为0，3%，11%，18%和29%。206Ⅲ期临床试验HbeAg阳性的患者治疗5年累积的基因型耐药率为20%。203最近使用灵敏方法做的研究报道，治疗1年后发现阿德福韦耐药，2年后基因型耐药率超过20%。128,219在这些研究中，阿德福韦耐药明显出现在先前因拉米夫定耐药而改用阿德福韦单独治疗的患者。
体外研究表明阿德福韦耐药性HBV变异仅能敏感的降低3-5fold。216,217但是，临床研究发现病毒反弹，肝炎复发甚至肝脏失代偿也可能发生。220阿德福韦耐药的危险因素包括不理想的病毒抑制和序贯单独治疗。128,219双重耐药HBV变异时也可选择继阿德福韦之后序贯疗法。220
体外和临床试验研究表明，阿德福韦耐药HBV变异也影响拉米夫定和恩替卡韦。217但是先前对拉米夫定耐药的患者改用阿德福韦单独治疗后也会发生阿德福韦耐药，再次使用拉米夫定后会再次出现拉米夫定耐药变异。220有先例证实从阿德福韦改用替诺福韦能降低血清HBVDNA载量。这可能与替诺福韦使用300mg比阿德福韦10mg剂量较高有关。但是，改用替诺福韦单独治疗血清HBVDNA仍可检测到且阿德福韦耐药仍存在，这表明两种药物存在交叉耐药。221相比较，联合应用拉米夫定或恩曲他滨和替诺福韦的挽救疗法能将血清HBVDNA一直到检测水平以下。221,222一个病例分析报道了两名阿德福韦耐药HBV患者对恩替卡韦应答使血清HBVDNA降至检测水平以下。128
剂量规则。肾功能正常（血肌酐清除率大于50mL/min）的成人阿德福韦推荐剂量为10mg每天口服。肾功能不全的患者用药间隔应延长（表10）。阿德福韦还未批准可用于儿童。阿德福韦10mg的剂量对抑制病毒复制无效。
HBeAg阳性的慢性乙肝患者治疗应持续至发生HBeAg血清转换且完成至少6个月的巩固治疗。HBVDNA水平处于抑制状态但未发生HBeAg血清转换的患者可以继续治疗。
HBeAg阴性的慢性乙肝患者为保持应答继续治疗（超过1年）是必须的。完成4-5年的治疗后HBVDNA未检测到的患者是否停止治疗需要进一步的研究。
对大部分拉米夫定耐药变异的患者尤其是失代偿肝硬化和肝移植后复发肝炎的患者需要长期治疗。为减少阿德福韦耐药性在加用阿德福韦后拉米夫定应无限期的继续用下去。
大约30%先前未应用核苷类药物治疗的患者最初对阿德福韦无应答，定义为治疗6个月HBVDNA下降<2log。223这些患者应该考虑另一种治疗方案。
反应的预测。从两项Ⅲ期临床试验的回顾性分析数据资料显示接受阿德福韦治疗的那一组通过4种主要HBV基因型A-D血清HBVDNA减少方面是可比较的。224有限的数据表明HBeAg阳性的患者伴治疗前高ALT更可能发生HBeAg血清转换。
不良反应。阿德福韦10mg剂量耐受性良好且在Ⅲ期临床试验中的副作用与安慰剂组相似。据报道经过4-5年的持续阿德福韦治疗有3%代偿性肝病患者，6%等待肝移植者，47%进行肝移植者，21%肝移植后患者经过中位数39-99周的治疗后具有肾毒性。206,208尽管后3组患者肾毒性率较高与同时服用肾毒性药物有关，但失代偿肝硬化的进展（肝肾综合征）或阿德福韦的直接作用仍不清楚。不管怎样，对那些易患肾功能不全且有医疗条件的患者及所有服用阿德福韦长于1年的患者来说，每3个月监测血肌酐是必须的。先前有肾功能不全的患者监测应更频繁。
恩替卡韦（博路定）
恩替卡韦，1，2碳环模拟脱氧鸟苷，载个不同的阶段抑制HBV复制：HBVDNA多聚酶的起始阶段，前基因的RNA向HBVDNA负链的反转录以及HBVDNA正链的合成。体外研究显示恩替卡韦比拉米夫定和阿德福韦效果更强而且对拉米夫定耐药HBV突变有效,即使它与野生型HBV相比活力低。225
在各种患者的效应。
1、HBeAg阳性的患者（表8）——在一项Ⅲ期临床试验中，715名代偿期肝病患者随机分成2组，分别接受恩替卡韦0.5mg和拉米夫定100mg每天。48周时，恩替卡韦组较拉米夫定组有显著高的组织学（72%比62%），病毒学[PCR未检测到HBVDNA]（67%比36%），和生化（68%比60%）应答率。但是，血清HbeAg转换率在两组中是相似的：21%比18%。226在HBVDNA受到抑制但HBeAg仍阳性的患者，经过第2年的继续治疗HBeAg血清转换率在恩替卡韦组为11%，在拉米夫定组为12%。接受继续恩替卡韦和拉米夫定治疗的患者经PCR未检测到的HBVDNA，ALT复常率分别为74%比37%，79%比68%。22769人小样本试验随机接受恩替卡韦0.5mg或阿德福韦10mg每天显示恩替卡韦能产生较早较显著的病毒抑制。228接受恩替卡韦和阿德福韦治疗的患者在12周血清HBVDNA减少分别为6.23比4.42log10拷贝/mL,在48周时未检测到的HBVDNA为58%比19%。
2、HBeAg阴性的患者（表9）——在一项Ⅲ期临床试验中，648名代偿期肝病患者随机分成2组，接受恩替卡韦0.5mg或拉米夫定100mg每天。48周时，恩替卡韦组与拉米夫定组相比，产生显著高的组织学（70%比61%），病毒学（90%比72%），生化（78%比71%）应答率。229
3、失代偿肝硬化/肝移植后复发乙肝——对失代偿肝硬化患者应用恩替卡韦的安全性和有效性尚处于研究中。
4、拉米夫定难治性HBV——在一项探求剂量的Ⅱ期临床试验中，恩替卡韦对抑制拉米夫定耐药的HBV有效，但需要更高的剂量1.0mg。230在一个序列研究中286名当服用拉米夫定时伴有持续HBeAg血症的HBeAg阳性患者，随机接受恩替卡韦1.0mg或拉米呋定100mg每天。48周时，与拉米呋定相比较,恩替卡韦产生明显高的组织学(55%比28%)，病毒学（21%比1%）和生化（75%比23%）应答率。23177名恩替卡韦治疗的HBeAg阳性患者，在52周时血清HBVDNA<0.7MEq/ml（≈150，000Iu/ml)继续治疗至96周。在48周至治疗结束，血清HBVDNA未监测到的患者比例从21%增加到40%，ALT复常率从65%增加到81%；有10%患者达到HBeAg血清转换。在2年内有6名（7.8%）患者产生恩替卡韦耐药。这些数据表明即使继续治疗能使更大比例的患者产生病毒抑制，但恩替卡韦不是拉米夫定难治性HBV患者的首选治疗药物。
阿德福韦耐药HBV——体外研究显示恩替卡韦对抑制拉米夫定耐药HBV变异有效。217有一个病例报道了恩替卡韦对阿德福韦耐药HBV患者有效。128
反应的持久性。74名HBeAg阳性的患者若48周时HBeAg转阴且血清HBVDNA<0.7Meq/mL(≈150，000Iu/ml)则停止治疗。停药24周时，血清HBVDNA抑制到检测水平以下，ALT复常和HBeAg血清转换分别为39%，79%和77%。227Ⅲ期临床试验中不包括巩固治疗。48周时257名血清HBVDNA抑制到<0.7MEq/ml（≈150，000Iu/ml)停止治疗，仅有7（3%）名患者在停药24周后血清HBVDNA抑制到监测水平以下。233
恩替卡韦的耐药性。病毒学反弹很少发生在核苷类药物初治的患者中，在HBeAg阳性患者的Ⅲ期临床试验中，仅有3.6%的患者经过96周恩替卡韦治疗后发生病毒学反弹。227对拉米夫定和恩替卡韦的耐药性突变仅2名（〈1%）患者，而对拉米夫定的耐药性突变仅3人。234初步的数据预示经过5年的治疗，仅有1.2%核苷类药物初治的患者发生恩替卡韦耐药。235但是，在对拉米夫定难治性患者的Ⅲ期临床试验中，经过48周和96周的治疗，分别有7%和16%患者发生了病毒学反弹，前瞻性数据提示拉米夫定耐药的患者经过5年恩替卡韦治疗，恩替卡韦的耐药性将增加到51%。恩替卡韦的耐药性似乎通过双重机制发生，伴随rtT184,rtS202或rtM250的氨基酸替换之后的M204V/I突变初始选择体外研究显示：在184，202，或250位点上的突变分别对恩替卡韦有微小的影响，但当其中一个突变面对N202V/I突变时这种影响离降低了10-25 fold ,当至少2个恩替卡韦耐药性突变面对M204U/I突变时，影响力将降低＞500-fold。为减少恩替卡韦耐药性的风险，当患者改用恩替卡韦时应停用拉米夫定。体外研究表明恩替卡韦的耐药性突变对阿德福和替那福韦有影响，但对恩替卡韦耐药性HBV患者阿德福韦和替诺福韦有效性的有关临床数据很少。
剂量规则：对核苷类药物初治患者，恩替卡韦的推荐剂量为0.5mg.每天，口服，对拉米夫定耐药患者，恩替卡韦的推荐剂量为1.0mg每天，口服，肌酐清除率〈50ml/min的患者应调整剂量（见表
反应的预测。恩替卡韦在在亚洲人和白种人（高加索人）中对减少血清HBV DNA载量和诱导组织学改善是等效的。宽领域的HBV基因型A-D和治疗前HBVDNA和ALT水平。但是，血清HBeAg血清转化率在ALT正常的患者中是最低的，治疗前ALT〈2倍，2-5倍，〉5倍正常值的患者其血清转化率分别为12%，23%，39%。
不良反应。在临床试验中，恩替卡韦的整体安全性与拉米夫定相似。在临床试验中，给予啮齿类动物3-40倍人的剂量能增加肺癌，脑神经胶质瘤和肝细胞癌的发生率。237到目前为止，服用恩替卡韦和拉米夫定的患者在肝细胞癌和其他肿瘤的发生率上没有区别。
L-脱氧胸腺嘧啶（替比夫定/LdtT，Tyzeka）
替米夫定是一种具强效抗HBV病毒活性的L-核苷类药物，临床试验显示替比夫定在抑制HBV复制方面比拉米夫定强效。238-241但替比夫定与高耐药率有关，并且耐药突变与拉米夫定交叉耐药。因此，替比夫定单独疗法在乙肝治疗上具有局限性。
在各种病人中的作用：
1、HBeAg阳性的患者（表8）——一项包括921名患者的Ⅲ临床试验中显示接受替比韦定治疗的患者其经PCR分析未检测到的HBVDNA比例明显高于拉米夫定治疗者：1，2年治疗后的比例分别是60%比40%和56%比39%。239，240替比夫定治疗组患者的ALT复常率也高于拉米夫定组，1，2年治疗后的比例分别是77%比75%（NS）和70%比62%（P<0.05）。但是经过1，2年治疗的HBeAg转阴率没有区别：接受替比夫定和拉米夫定的比例分别是26%比23%和35%比29%。
2、HBeAg阴性的患者（表9）——包含446名HBeAg阴性患者Ⅲ临床试验显示接受替比韦定治疗的患者其经PCR分析未检测到的HBVDNA比例明显高于拉米夫定治疗者：1，2年治疗后的比例分别是88%比71%和82%比57%。239，240替比夫定和拉米夫定1，2年治疗后的ALT复常率分别是74%比78%和78%比70%。
替比夫定的耐药性。替比夫定在YMDD模体中选择性突变。到目前为止，仅发现（M204I不是M204V）。238尽管替比夫定比拉米夫定耐药发生率低，但是经过1年治疗后的耐药率是很大的并成指数增长。在Ⅲ临床试验中经过1，2年治疗接受替比夫定者其基因型耐药在HBeAg阳性患者中为5.0%和25.1%，在HBeAg阴性患者中为2.3%和10.8%，而接受拉米夫定HBeAg阳性和阴性的患者其耐药率分别为11.0%和39.5%，10.7%和25.9%。239，240
剂量规则。替比夫定的推荐剂量为每天600mg。肌酐清除率小于50mL/min的患者应调整剂量（见表10d）。
反应的预测。初步数据显示24的病毒学应答与96周的耐药性一样，都是病毒学和生化应答的最重要的预测。242但是，24周时在即使PCR分析未检测到HBVDNA的患者中，到96周也会有4%的人发生替比夫定耐药。
不良反应。替比夫定单独用药时耐受性良好，与拉米夫定相比整体安全。但是据报道，有肌病和外周神经病的病例发生。239,240替比夫定与聚乙二醇干扰素-α联合应用时外周神经病的发生率更高，临床试验被迫中止。
替诺福韦（Viread）
替诺福韦酯是首例被用于HIV感染治疗的核苷类似物，形式有Viread(单独的替诺福韦)和Truvada(替诺福韦加恩曲他滨复合制剂)，在2008年被证实可用于慢性乙肝治疗。替诺福韦和阿德福韦在结构上相似，体外研究显示替诺福韦和阿德福韦等效。替诺福韦肾毒性较小。推荐剂量较高，为每天300mg而阿德福韦为10mg。这也许能解释临床研究中为什么替诺福韦有更强的抗病毒活性。
在各种患者中的效应。
1、HBeAg阳性的患者（见表8）——在一项Ⅲ临床试验中将266名代偿期肝病患者以2：1的比例随机分成2组，每天分别服用替诺福韦300mg和阿德福韦10mg。治疗48周时，与阿德福韦相比，替诺福韦有显著高的PCR未检测HBVDNA率（76%比13%），ALT复常率（68%比54%）和HBsAg转阴率（3%比0%），而组织学应答率（74%比68%）和HBeAg血清转换率（21%比18%）相似。244
2、HBeAg阴性的患者（见表9）——在一项Ⅲ临床试验中将375名代偿期肝病患者以2：1的比例随机分成2组，分别接受替诺福韦300mg和阿德福韦10mg每天。48周时，替诺福韦组经PCR未检测到血清HBVDNA的比例明显高（93%比63%）。ALT复常率（76%比77%）和组织学应答率（72%比69%）相似。没有患者发生HBsAg消失。244
48周时，阿德福韦组改用替诺福韦，在两组中经PCR未检测到HBVDNA的的患者于72周时也接受恩曲他滨。在HBeAg阳性序列中发现，到96周时最初服用阿德福韦后改用替诺福韦的患者受到了更强的病毒抑制，2个治疗组未检测到的HBVDNA比例相似（91%比89%）。246但是没有人发生HBsAg消失。
3、拉米夫定难治性HBV——在一些HIV和HBV合并感染的研究中，包括一项52名患者的前瞻性随机实验，发现替诺福韦对减少血清HBVDNA载量比阿德福韦更强。247-251在拉米夫定耐药HBV且HIV阴性的患者中结果相似。251，252
4、阿德福韦耐药HBV——体外研究表明阿德福韦耐药HBV突变：N236T和A181V/T与对阿德福韦应答减少3-4fold有关。替诺福韦对阿德福韦耐药HBV患者的有效性的临床资料是有限的。可行的数据提示替诺福韦对抑制HBVDNA是有效的，但是阿德福韦耐药变异持续存在且血清HBVDNA仍可检测到。221,222这些数据提示阿德福韦耐药性变异与替诺福韦具交叉性。
替诺福韦耐药性。一项关于2名HBV和HIV合并感染患者的研究报道在194位上的丙氨酸替代苏氨酸（rtA194T）与替诺福韦耐药有关。253rtA194T与替诺福韦耐药之间的联系未在其他研究中得到证实。254最近的研究发现rtA194T突变和在体外研究中复制fitness的减少与有关，但是存储在前C区G1896A终止密码子的突变可以复制预示着rtA194T变异更可能选择在HBeAg阴性的患者中发生。255在2项Ⅲ临床试验中，经过96周治疗有7名患者发生病毒学反弹，但没有检测到替诺福韦耐药性HBV变异。256应该强调17名在72周时持续检测到HBVDNA且具替诺福韦高耐药风险的患者应加用恩曲他滨治疗。因此，替诺福韦单独治疗超过72周产生耐药的数据不能从2项关键试验中得到证实。
剂量规则。替诺福韦的推荐剂量是每天300mg，一次口服。肌酐清除率<50ml/min的患者应调整剂量（见表10e）。
不良反应。据报道替诺福韦能产生Fanconi综合症，肾功能不全，软骨病和降低骨密度。257
其他治疗方案
恩曲他滨（Emtriva，FTC）
恩曲他滨是一种强效HIV和HBV复制抑制剂。FTC被证实可以Emtriva（单独的FTC）和Truvada（和替诺福韦的联合药剂）的形式用于HIV感染的治疗。由于结构与拉米夫定（3TC）相似，用FTC治疗会选择相同的耐药变异。
在一项248名患者（63%为HBeAg阳性）的研究中，每天服用FTC200mg的患者在治疗48周时，与安慰剂组相比有显著高的组织学（62%比25%），病毒学[PCR分析未检测到HBVDNA]（54%比2%）和生化（65%比25%）应答率，但是HBeAg血清转换率是一样的——两组均为12%。258有13%患者在YMDD基序中检测到FTC耐药突变。
克拉夫定（LFMAU，2’-氟-5-甲基苯-L-阿糖尿嘧啶）
克拉夫定是一种吡啶核苷类似物，在体外实验和动物模型中对抑制HBV复制有效。临床试验表明克拉夫定每天30mg的剂量在24周内耐受性良好。59%的HBeAg阳性的患者和92%HBeAg阴性的患者在治疗结束时血清HBVDNA载量经PCR分析可降于检测水平以下。259，26 0克拉夫定的独特特性是病毒抑制的持久性，在一些患者中可持续到停药后24周。尽管如此，与安慰剂相比克拉夫定尚未发现能增加HBeAg血清转化率，并且在体外研究中能在YMDD基序中选择突变。临床试验发现，与拉米夫定和阿德福韦耐药有关的rtA181T突变在克拉夫定治疗仅24周时就会发生。259据报道，在一些患者克拉夫定治疗超过24周便会产生肌病，8个月后开始出现典型症状并且出现线粒体毒性也有记载。261，162这些报告导致全球范围内关于克拉夫定的Ⅲ临床试验中止。
胸腺素
胸腺肽能刺激T细胞功能。临床试验表明胸腺素耐受性良好，但其有关效应的数据尚有争议。
联合治疗
已被证明在治疗HIV和HBV感染中，联合治疗比单独治疗效果更好。联合治疗的潜在优势为增加或协同抗病毒效应，减少或延迟耐药。联合治疗的可能缺点为增加额外费用，增加毒性，药物相互作用。多种综合治疗已得到评估；到目前为止，没有一个联合治疗比在诱导高持久应答率方面比单药治疗占优势。尽管有几个联合治疗显示，与拉米夫定单独治疗相比，它能减少拉米夫定耐药，但是还没有数据支持联合治疗能减少抗病毒化合物的耐药率，而这种化合物在单独应用时耐药风险是低的。
标准或聚乙二醇干扰素-α及拉米夫定
初治患者。5项大样本临床（1项用标准干扰素-α，4项用聚乙二醇干扰素-α，4项HBeAg阳性，1项HBeAg阴性）对干扰素-α和拉米夫定联合治疗与拉米夫定单独和/或干扰素-α单独治疗进行比较。55，56，156，157，160所有的研究都发现与拉米夫定单药治疗相比，联合治疗具更强的治疗时病毒抑制和更高的治疗结束后持续应答率，但与干扰素-α单药治疗相比，停止治疗后病毒学应答无差异。尽管联合治疗的拉米夫定耐药率低于拉米夫定单药治疗组，但接受干扰素-α单药治疗的患者在不做比较的情况下同样会发生低耐药率。
对干扰素-α无应答者
该类患者中，标准干扰素-α和拉米夫定联合治疗并不比单剂拉米夫定治疗更有效。
拉米夫定和阿德福韦
核苷类似物初治患者。在一项包括115名患者的随机对照临床研究中对拉米夫定联合阿德福韦或阿德福韦、拉米夫定单药治疗进行比较。52周时，两组HBVDNA抑制率，ALT复常率，或HBeAg转阴率无差别。268104周时的结果具可比较性，在联合治疗组和单药治疗组分别为，血清HBVDNA未检测到率为26%比14%，ALT复常率为45%比34%，HBeAg发生血清转换率为13%比2%。虽然基因型耐药在联合治疗组很少见，但是在YMDD基序中发生大量突变（15%比43%在拉米夫定单药治疗组）。这些数据显示拉米夫定和阿德福韦联合作为从头疗法并没有增加或协同抗病毒作用，且不能完全预防耐药的发生。
拉米夫定耐药HBV患者。一项规模不大的关于代偿期肝病患者的临床研究显示拉米夫定和阿德福韦联合用药在降低血清HBVDNA载量方面并不优于阿德福韦单药治疗。209但是，在联合治疗组很少发生过渡期肝炎复发，而且近来还有数据显示拉米夫定继续用药能降低阿德福韦耐药。128，210，211因此，对于治疗拉米夫定耐药HBV的患者加用阿德福韦优于转向阿德福韦单药疗法。
拉米夫定和替比夫定
一项关于HBeAg阳性患者初治的研究表明拉米夫定和替比夫定联合治疗的各项应答指标均优于替比夫定单药治疗。238
表11 已被批准用于乙肝治疗的几类药物的比较 干扰素-α 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 替诺福韦 适应症 HBeAg阳性，ALT正常 HBeAg阳性，慢性乙肝 HBeAg阴性，慢性乙肝 疗程 HBeAg阳性，慢性乙肝 HBeAg阴性，慢性乙肝 给药途径 副作用 耐药 费用* 无 有 有 4-12月§ 1年 皮下 较多 — 高 无 有† 有† ≥1年** ＞1年 口服 可忽略 1年：～20% 5年：～70% 低 无 有 有 ≥1年** ＞1年 口服 潜在肾毒性 1年：无 5年：29% 中等 无 有 有 ≥1年** ＞1年 口服 可忽略 1-5年：～1%‡ 高 无 有 有 ≥1年** ＞1年 口服 可忽略 1-2年：～25% 中等 无 有† 有† ≥1年** ＞1年 口服 潜在肾毒性 1年：无 5年：不详 中等 *以治疗1年计算 **至少治疗12个月，达到HBeAg血清转换后再继续治疗至少6个月 †由于耐药发生率高不优先推荐 §聚乙二醇干扰素-α被批准应用12个月 ‡在以往拉米夫定耐药患者1年内有报告发生恩替卡韦耐药
慢性乙肝治疗的推荐意见：需要治疗的患者类型和治疗方法的选择（见表11，12）：当前的慢性乙肝治疗方法不能根除HBV且长期效果有限。因此，开始治疗前应认真考虑患者的年龄，肝病的严重程度，应答的可能和潜在的不良反应。如果近期（5-10年）与肝脏相关的发病和致死风险大，及持续治疗期间获得的持久病毒抑制的可能性高时，应该提出治疗。如果可预见的未来（10-20年）与肝病相关的发病和致死风险大，以及经明确治疗后获得的持久病毒抑制的可能高时，提出治疗。如果接下来的20年与肝病有关的发病和致死风险低，及经明确治疗后获得的持久病毒抑制的可能性低时，不应提出治疗。因为慢性HBV感染的波动性特点，与肝相关的发病和致死风险以及应答的可能性也会随着病人慢性HBV感染过程的进展而改变。因此，继续监测是必要的风险评估。克拉夫定因为严重的毒性而中止在全球范围内的Ⅲ临床试验，这给了我们敲了一个警钟，虽然在过去1-5年的临床试验中，乙肝治疗被证明是相当安全的，但是关于这些药物的长期安全性的资料是有限的，并且当治疗超过临床试验的疗程并作常规应用时应慎重。
在选择一线治疗的抗病毒药物时，应考虑到安全性和有效性，耐药风险，治疗费用（药物监测测试及看病次数）以及患者和供应商的偏好，若为女性，是否及何时准备组建家庭。被批准的治疗方案的利与弊总结在表11中。虽然疗效并没有显著区别但由于给药更方便，聚乙二醇干扰素-α可能会取代标准干扰素-α。因为长期治疗药物易产生高耐药，故拉米夫定和替比夫定不是首选，除非只有1短程治疗计划。因为阿德福韦不如别的核苷类似物强效且5年治疗后抗病毒耐药率高，对初治患者来说最好作为二线药物。聚乙二醇干扰素-α，恩替卡韦和替诺福韦为乙肝治疗的一线推荐药物。De novo 联合治疗似乎是不合逻辑的方案，但目前为止与恩替卡韦和替诺福韦单药治疗相比，没有一种联合管理测验更合适，且联合治疗在减少抗病毒耐药率方面的临床意义仍需观察。
接受干扰素-α治疗的患者在治疗过程中应每4周检测一次血细胞计数和肝功能，每12周检测一次促甲状腺激素（TSH）和HBVDNA载量，最初HBeAg阳性者每24周检测一次HBeAg/抗-HBe。最初HBeAg阳性者，应在最初24周的治疗后每12周检测一次血细胞计数，肝功能,TSH和HBVDNA载量。接受核苷类似物治疗的患者应12周检测一次肝功能，12-24周检测一次HBVDNA载量，最初HBeAg阳性者24周检测一次HBeAg/抗-HBe。另外，接受阿德福韦或替诺福韦治疗的患者应每12周检测一次血肌酐。HBeAg阴性的患者如经PCR持续未检测到HBVDNA应每6-12月检测一次HBsAg。
对治疗患者和抗病毒药物的推荐（见表12）
15、HBeAg阳性的慢性乙肝患者
a ALT升高2倍以上或肝组织活检有中重度肝炎，且HBVDNA>20,000IU/mL，这些患者应接受治疗。（Ⅰ）
l 对代偿期肝硬化患者治疗应延迟3-6个月以观察期间HBeAg是否会自发血清转换。（Ⅱ-2）
l 伴黄疸ALT突然升高的患者应立即接受治疗。（Ⅲ）
l 7种被批准的抗病毒药物均可作为初始治疗，但优先推荐聚乙二醇干扰素-α，替诺福韦或恩替卡韦。（Ⅰ）
b ALT持续正常或轻微升高（<2倍正常值）的患者通常不实施治疗。（Ⅰ）
l ALT水平上下波动或轻微升高尤其是年龄在40岁以上的的患者应考虑
治疗策略 采用当前治疗效果不佳 观察；当ALT进一步升高考虑治疗 如果患者>40岁，ALT持续处于1～2×ULN或有肝细胞肝癌家族史考虑活检 如果HBVDNA>20,000IU/mL且活检有中重度炎症或重度纤维化，应考虑治疗 观察3-6个月，如果无HBeAg自发转阴，给予治疗 如果处于代偿期，考虑治疗前行肝活检 如果发现黄疸或出现失代偿临床表现，立即治疗 初始治疗可选择的药物有：IFN-α/peg IFN-α,LAM,ADV,ETV,TDF或LdT ADV由于抵抗病毒活性和高耐药率治疗1年后不优先推荐 LAM和LdT由于耐药率高，不做优先推荐 治疗终点——HBeAg血清转换到抗-HBe 疗程： l IFN-α：16周 l peg IFN-α：48周 l LAM/ ADV/ ETV/LdT/TDF:最少1年，HBeAg血清转换后持续至少6个月 IFN-α无应答或有禁忌症者可用TDF/ETV 初始治疗可用IFN-α/peg IFN-α, LAM，ADV，ETV，TDF或LdT LAM和LdT由于耐药率高不优先推荐 ADV由于治疗1年后病毒活性低和耐药风险高不优先推荐 治疗终点：不确定 疗程： IFN-α/peg IFN-α:1年 LAM/ADV/LdT/TDF:1年 IFN-α无应答者或有禁忌症者可用TDF/ETV 考虑肝活检，如果活检中有中重度坏死性炎症或重度纤维化，给予治疗 观察，如果HBVDNA或ALT开始升高，给予治疗 肝脏代偿： HBVDNA>2,000IU/mL给予治疗，LAM/ADV/ETV/LdT/TDF可以用于初始治疗。LAM和LdT由于耐药率高不优先推荐；ADV由于治疗1年后抗病毒活性低和耐药风险高，不优先推荐 肝脏失代偿： 与治疗中心配合治疗，优先推荐LAM（或LdT）+ADV，TDF或ETV。行肝脏移植 肝脏代偿：观察 肝脏失代偿：肝脏移植 + + － － － +/－ +/－ >20,000IU/mL >20,000IU/mL >20,000IU/mL >20,000IU/mL ≤20000IU/mL 可检测到 可检测到 ≤2×ULN >2×ULN >2×ULN 1-2×ULN ≤ULN 肝硬化 肝硬化 HBeAg HBVDNA ALT 治疗策略 表12 慢性乙肝的治疗推荐意见 缩写：ALT丙氨酸氨基转移酶；ULN，正常上限： IFN-α,干扰素-α；peg IFN-α，聚乙二醇干扰素-α；ADV，阿德福韦；ETV，恩替卡韦；LdT，拉米夫定；TDF，替诺福韦酯
肝组织活检。（Ⅱ-3）
l 肝组织活检显示中重度坏死性炎症或重度纤维化应开始治疗。（Ⅰ）
c ALT升高2倍以上的儿童，如果ALT持续升高超过6个月的患者应考虑治疗。（Ⅰ）
l 可采用干扰素-α或拉米夫定治疗。（Ⅰ）
l HBeAg阴性的患者HBVDNA载量较低（2,000-20,000IU/mL）和临近正常值或ALT轻微升高时，应考虑肝组织活检。（Ⅱ-2）
l 组织活检中有中重坏死性炎症或重度纤维化，可以开始实施治疗。（Ⅰ）
l 7种被批准的抗病毒药物均可作为初始治疗，但从长期治疗需要来看优先推荐聚乙二醇干扰素-α，替诺福韦或恩替卡韦。（Ⅰ类推荐聚乙二醇干扰素-α，恩替卡韦或提诺福韦，Ⅱ-1类推荐聚乙二醇干扰素-α，阿德福韦，替比夫定和拉米夫定）
17、先前对干扰素-无应答的患者如果符合以上条件可以用核苷类似物（NA）治疗。
18、经过至少6个月的核苷类似物治疗仍未达到初始应答，血清HBVDNA降低<2㏒证明初治失败，该类患者应改用其它疗法或加药治疗。（Ⅲ）
19、正接受核苷类似物治疗时出现反跳的患者（见表13）
l 了解病人的依从性，已长期停止治疗的患者应重新开始治疗。（Ⅲ）
l 如果为了鉴别是初始无应答还是反弹以及明确是否有多重耐药（对曾使用一种以上的核苷类似物的患者），应进行抗病毒耐药突变检测。（Ⅲ）
l 所有发生病毒学反弹的患者都应考虑补救治疗。（Ⅱ-2）
l 对于没有明确乙肝治疗适应症和代偿期肝病患者，可以考虑治疗，但
表13抗病毒耐药患者的管理 预防 l 避免不必要的治疗 l 最初治疗用耐药率低的强效抗病毒药物或联合治疗 l 最初无应答的患者改用别的治疗方案 监测 l 治疗期间每3-6个月检测一次血清HBVDNA（PCR分析） l 病毒学反弹的患者检查药物的依从性 l 通过基因型测验证实抗病毒耐药 治疗 拉米夫定耐药→加用阿德福韦或替诺福韦 停用拉米夫定，改用Truvada*∧ 阿德福韦耐药→加用拉米夫定# 停用阿德福韦，改用Truvada*∧ 改用或加用恩替卡韦#∧ 恩替卡韦耐药→改用替诺福韦或Truvada∧ 替比夫定耐药+→加用阿德福韦或替诺福韦 停用替比夫定，改用Truvada *Truvada=恩曲他滨200mg加替诺福韦300mg的联合制剂 #病毒抑制的持久性未知，尤其在最初对拉米夫定耐药的患者中 ∧HIV联合感染的患者；非HIV感染的患者稀少体内数据 +临床数据未证明的
这些患者必须严密监测，如他们有严重肝炎反弹，立即重新开始治疗。（Ⅲ）
20、对拉米夫定（或替比夫定）耐药HBV患者的治疗
a 如果采用阿德福韦，可以无限期的继续服用拉米夫定（或替比夫定），从而降低过渡期肝炎复发风险以及以后的阿德福韦耐药风险（对拉米夫定耐药HBV患者Ⅱ-3类推荐，对替比夫定耐药HBV患者Ⅲ类推荐）。
b 如果采用替诺福韦，推荐持续服用拉米夫定（或替比夫定），已降低以后的抗病毒耐药性。（Ⅲ）
c 如果采用恩替卡韦，就应该停用拉米夫定（或替比夫定），因为继续服用拉米夫定（或替比夫定）会增加恩替卡韦耐药突变的风险。（对拉米夫定耐药HBVⅡ-3类推荐，）对替比夫定耐药HBV患者Ⅲ类推荐）
21、阿德福韦耐药患者的治疗
a 以前未用过核苷类似物治疗的患者，可以加用拉米夫定，替比夫定或 恩替卡韦。或者，可以停用阿德福韦，改用替诺福韦加拉米夫定或恩曲他滨。（Ⅲ）
b 以前因拉米夫定耐药停用拉米夫定而改用阿德福韦治疗的患者，可以停用阿德福韦，改用替诺福韦加拉米夫定，恩曲他滨（Ⅱ-2）或恩替卡韦（Ⅲ），但联合治疗应答的持久性尚不明确。
22、恩替卡韦耐药的患者
a 体外研究显示，阿德福韦或替诺福韦对恩替卡韦耐药HBV有抗病毒活 性，故对此类患者可用阿德福韦或替诺福韦，但缺乏临床资料。（Ⅱ-3）
23、代偿期肝硬化患者——如果ALT升高2倍以上应考虑治疗，如果血清HBVDNA升高（>2000IU/mL）伴ALT正常或轻微升高也考虑治疗。（Ⅱ-2）
a 代偿期肝硬化患者最好用核苷类似物治疗，因为肝脏失代偿的风险与干扰素-α引起的肝炎复发
24、失代偿期肝硬化患者——应立即采用能快速抑制病毒复制同时降低耐药风险的核苷类似物治疗。（Ⅱ-1）
a 可以使用拉米夫定或替比夫定，因为初始合并用阿德福韦或替诺福韦联合治疗可降低耐药风险。（Ⅱ-2）
b 在这种情况下比较适合恩替卡韦或替诺福韦单药治疗，但缺乏其用于失代偿期肝硬化患者的安全性和有效性的临床资料。（Ⅲ）
c 联合肝移植治疗中心。（Ⅲ）
d 失代偿期肝硬化患者不应使用干扰素-α/聚乙二醇干扰素-α。（Ⅱ-3）
25、非活动性HBsAg携带者，不应接受抗病毒治疗，但这些患者应接受监测（见推荐意见12）。（Ⅱ-2）
26、皮下注射干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α。
a 成人应用标准干扰素-α的推荐剂量为5MU/d或10MU3次/周。聚乙二醇干扰素-α的推荐剂量为180mcg/周。（Ⅰ）
b 干扰素-α在儿童中的推荐剂量为6MU/m2，每周3次。（Ⅰ）聚乙二醇干扰素-α尚未被批准可用于治疗患慢性乙型肝炎的儿童。
c HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，标准干扰素-α推荐治疗时间为16周，聚乙二醇干扰素-α为48周。（Ⅱ-3）
d HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，标准干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α的推荐治疗时间均为48周。（Ⅱ-3）
27、口服拉米夫定
a 对肾功能正常且无HIV合并感染的成人患者，拉米夫定的推荐剂量为100mg/d（Ⅰ），对肾小球滤过率<50ml/min的患者需要调整剂量（见表10a）。（Ⅰ）
b 对于儿童拉米夫定的推荐剂量为3mg/（kg.d），最大剂量为100mg/天。（Ⅰ）
c 对于合并HIV感染的患者，拉米夫定推荐剂量为150mg，2次/天。拉米夫定必须与其他抗逆转录病毒药物联合应用。（Ⅰ）
28、口服阿德福韦
a 对肾功能正常的成人患者，阿德福韦的推荐剂量为10mg/天。（Ⅰ）对肾小球滤过率<50ml/min的患者需要调整剂量（见表10b）。
29、口服恩替卡韦
a 对先前无拉米夫定用药史且肾功能正常的成人，恩替卡韦的推荐剂量为0.5mg/天，对难治性/拉米夫定耐药的患者推荐剂量为1.0mg/天，对肾小球滤过率<50ml/min的患者需要调整剂量（见表10c）。
30、口服替比夫定
a 对肾功能正常的成人患者，替比夫定的推荐剂量为600mg/天。（Ⅰ）对肾小球滤过率<50ml/min的患者需要调整剂量（见表10d）。
31、口服替诺福韦
a 对肾功能正常的成人患者，替诺福韦的推荐剂量为300mg/天。（Ⅰ）对肾小球滤过率<50ml/min的患者需要调整剂量（见表10e）。
32、核苷类似物的治疗期限
a HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者——治疗应持续至HBeAg发生血清转换和血清HBVDNA处于检测水平以下，并且出现抗-HBe后再至少持续治疗6个月。（Ⅰ）
l 停止治疗后密切监视是否复发。（Ⅰ）
b HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者——治疗应持续至HBsAg消失。（Ⅰ）
c 代偿期肝硬化患者——这些患者应接受长期治疗。HBeAg阳性的患者如果发生HBeAg血清转换后在巩固治疗至少6个月后可以停止治疗；HBeAg阴性的患者如果HBsAg确定被清除，可以停止治疗。（Ⅱ-3）
l 停止治疗后必须严密监测病毒复发和肝衰竭。（Ⅱ-3）
d 失代偿肝硬化和肝移植后肝炎复发的患者——推荐进行终生治疗。（Ⅱ-3）