吉大教育:结直肠癌肝转移的治疗

综述：刘鸿章[1]，审校：王贵英²

1.     1.河北省保定市第三医院,2.河北医科大学第四医院

2.      保定市第三医院腹瘤外科刘鸿章

摘要　对于结直肠癌（CRC）肝转移病人，肝切除术彻底清除转移病灶被认为是目前的首选疗法。随着技术的进步，手术的适应证得到了很大拓展，主要决定于手术切除的可行性。化疗、射频消融治疗及冷冻治疗作为传统的辅助疗法，近年亦得到不断应用及发展。另外，结合生物治疗和中医药治疗的综合疗法正得到迅速发展，显示出较好的耐受性和较好的前景，在部分患者的治疗中取得了良好效果。综合各种疗法联合治疗CRC肝转移是目前的共识。

关键词  CRC，肝转移癌，治疗

Current status of therapy for colorectal cancer metastatic to the liver

Summarization: Liu Hong-zhang,Proofreading: Wang Gui-ying

1.No.3 Hospital,Baoding,Hebei;2.No.4 Hospital,affiliated to Hebei Medical University

Abstract　Surgical resection of the liver metastases has been widely accepted to be the standard therapy nowadays. With the development of techniques, the indications of hepatectomy for colorectal liver metastases have been broadened, which are currently determined by the technical feasibility. Traditional adjuvant therapies including chemotherapy, cryotherapy, and ablative therapies are still continuously being applied and improved.while the combined therapy of biotherapy and TCM is progressing rapidly and highly anticipated. It has been proved to be well tolerated and has shown encouraging responses in some patients. It is generally agreed that a combination of the traditional and new therapies may lead to more effective treatment of colorectal cancer metastatic to the liver.

Key words  colorectal cancer,hepatic metastases,therapy

结直肠癌（CRC）合并肝转移较常见。与其他发生肝转移的肿瘤不同，CRC肝转移可以发生在疾病的早期且可能仅局限于肝脏。20%-35%的患者肝脏为唯一转移部位^[1]。统计显示，初诊时约10%-25%已有同时性肝转移，此后20%-25%的患者发生异时性肝转移^[2-3]。CRC肝转移的治疗包括手术、化疗、局部物理方法、生物和中医药治疗等，本文对CRC肝转移治疗的现状进行了综述。

1 CRC肝转移的手术治疗

原来认为肝转移是癌肿晚期血运播散的结果，因此一旦出现肝转移，不论是同时性或异时性，都意味着已无法医治，失去治疗机会。目前这种治疗上的认识现在已被许多RCT结果所否定^[4]。无论是同时性还是异时性肝转移癌，CRC肝转移与其他肿瘤的肝转移不同，肝脏常是其唯一转移的脏器，30%-60%病人的肝转移灶往往是孤立性的，无肝转移的肝外转移则少见。手术切除是CRC肝转移根治性治疗的首选疗法。综合近年来研究资料看，外科手术是CRC肝转移的根治性方法，术后的5年生存率24%-40.5%，但切除率仅为15%-25%^[3、5-9]。CRC肝转移患者肝脏多无原发病变，肝功能储备好，可有较多的切除余地，其效果比原发性肝癌好。肝段概念为肝切除带来了解剖学上的革命，不仅使以前认为无法切除的肝脏病灶可被切除，而且保存了尽可能多的正常肝脏。新的观点认为，肝切除术的适应证主要决定于手术切除的可行性，随着新技术的开发及应用，手术的适应证将得到进一步拓展^[10]。具体切法很多，应用彭氏多功能解剖器、氩气刀、超声刀等效果均很可靠。肝脏血流阻断技术的应用对减少术中失血和癌复发有重要意义，该技术包括选择性肝血流阻断、全肝血流阻断、半肝和全肝入肝血流阻断^[11]。随着手术技巧的日臻完善和围手术期管理的加强，手术死亡率、并发症发生率均有明显下降。

1.1 病例的选择及手术方式　 临床上肝转移的手术适应症，一般认为只要患者能耐受手术，原发灶已根治，肝转移灶可能根治性切除，即可考虑手术。结肠癌肝转移行肝脏切除手术的绝对禁忌症为：同时伴有肝外转移瘤或者肝转移瘤无法完整切除的患者，包括肝门淋巴结转移、伴发肝外肿瘤和肝内肿瘤大于4个^[12、13]。但有人认为肝内转移灶数大于4个不应作为手术禁忌症，许多研究报道在完整切除的前提下，肝内单发和多发转移灶手术切除后生存率没有显著差别^[14-17]，病灶数目不是CRC肝转移瘤切除的禁忌。除此以外，相对禁忌症包括局部复发、伴有肺转移或者直接侵犯其它器官。

肝转移灶的手术方式可根据转移灶的位置、大小、数目选择不规则楔形切除或肝段、肝叶切除等，手术原则上应强调手术的根治性，切缘无癌残留。至于施行解剖性切除(标准肝叶、肝段切除)或非解剖性切除(楔形切除、挖除等)尚无定论，只要切缘达到1cm以上，保留至少30%的正常肝组织即可，如紧邻大血管则不必苛求。切除范围也不应无限扩大，以免增加手术病死率。关于安全切缘范围目前有所争议，Elias等^[18]报道，手术切缘＞1.0 cm、≤1.0 cm和切缘阳性者的5年生存率分别为42%、25%和接近0，故应尽可能留取足够切缘。因此，只要手术能够获得R₀切除，同时又能够保证足够的残肝功能，均可以考虑行肝脏转移灶切除手术，这是唯一可能获得根治的手段。术中超声检查有助于发现术前未能发现的转移灶，有助于彻底切除病灶，减少遗漏，并且帮助更清楚地了解转移灶与肝血管的关系，使手术更安全，并留取足够的切缘。

CRC肝转移灶切除术后55%-80%的患者可能再次复发，其中15%-40%为孤立的肝脏复发。再手术的效果、手术安全性及预后因素和初次肝转移灶切除相似。复发不予治疗预后很差，中位生存期仅4个月左右。Yamamoto等^[19]报道，90例再手术患者(其中2次75例，3次12例，4次3例)第二次肝转移灶切除术后，3年生存率为48%，5年生存率为31%，73%的患者术后再次复发，其中40%的只有肝脏复发;第三次肝转移灶切除术后5年生存率为37.9%，无手术死亡，手术并发症发生率为15%。转移灶数目4个以上、有肝外转移灶、淋巴结转移、手术有肿瘤残留等因素者预后不良。Imamura等^[20]报道，22例复发再手术患者，2次手术间隔中位时间为16个月，手术死亡率为0，并发症发生率18%，中位随访时间25个月，2、3、5年生存率分别为73%、59%、22%，无复发生存率为26%、19%、19%，中位生存期为44个月。仅有肝脏复发者，2年生存率70%，5年生存率31%。因此，如无明确手术禁忌证，应尽可能将复发灶再切除。对于累及肝静脉或双侧门静脉主干者，外科虽能切除，但应为手术的禁忌证。

1.2 手术时机  有研究者^[21]主张二期手术切除肝脏转移灶，其理由是：首先，二者手术切口不同，一期切除往往暴露不满意；其次，肠切除及腹腔污染会造成腹腔和膈下感染；第三，血管阻断造成的血流动力学改变及门静脉高压对消化系统功能影响很大；另外，2-3个月后，转移性病灶的生物学特征更为明显，能排除肝外转移灶以及肝内转移后行二期手术，这样既可达到根治的目的，又可避免短期内出现多病灶实施不必要的手术。多数学者认为原发癌灶和肝转移灶能同时切除时应力争同期切除，以减轻肿瘤负荷。亦有学者^[3]认为 ，同期发现有肝转移者，若情况允许应争取一并切除原发灶和转移灶，若病人一般情况不理想，且手术范围较大，则以分期手术为宜。难点在于手术治疗原发灶时，若术前未发现转移灶而术中发现，决定是否一并切除较困难。另有Robert、Capussotti等^[22、23]报道：同期手术和非同期手术切除1、3、5年生存率经比较差异无显著性，且并发症并无增多，但尚需积累更多资料。

有些CRC多发肝转移病灶因切除后不能剩余足够正常肝组织以维持正常肝功能，不宜一次切除，可在首次手术时尽可能将主要肝转移灶切除，余下的转移灶经过一段时间的肝组织再生代偿+化疗后，再予切除，可使一部分患者获得长期生存的机会。Adam等^[24]报道，16例不宜一次完全切除的多发肝转移患者(其中12例在第一次手术前接受了全身化疗，包括5-FU+CF+奥沙利铂化疗方案)首次行肝转移灶部分切除后，3周后给予化疗以控制残余肿瘤生长。第二次转移灶切除时间选择，取决于肝脏再生程度及肝功能情况、残余肿瘤的化疗控制情况、第二次手术能治愈性切除的可能性等。两次手术间隔中位时间为4个月(2-14个月)，其中3例因病情进展不适宜行第二次肝切除，13例接受了二期转移灶切除，围手术期死亡率为0，二期术后3年生存率35%，其中有4例最后随访时已分别无病生存7、22、36、54个月。

1.3 影响预后的因素  影响CRC肝转移灶手术后治疗效果的因素很多，也存在很多争议。包括：原发灶和转移灶同时存在、肝转移灶的大小及数目、原发灶的Dukes分期、原发灶伴多个淋巴结转移、发现肝转移灶至原发性切除的间隔时间、是否发生再次肝转移或者肝外转移、切缘距肿瘤的距离/阳性切缘、血CEA值、手术切除方式、围手术期输血量^[25-27]等。过去一直认为当肝转移灶多于3或4个时是重要预后不良因素而无法手术治疗，但目前该因素已经被多数研究证实并非为预后不良因素，而切缘情况则成为更重要的预后因素。理想的切缘是距离转移灶1cm以上，但这在技术上常常难以达到。当手术获得镜下的切缘阴性时，尽管其预后较肉眼切缘阴性略差，研究显示其治愈率也相对较高。Nakamura等^[28]对79例CRC肝转移手术患者预后因素分析发现切缘距离肿瘤0.1-0.9cm的患者5年生存率和10年生存率分别为37%和21%，而切缘距离肿瘤＞1cm的患者分别为43%和28%。Cady等^[29]报道切缘距离肿瘤1cm以内的术后复发率为距离肿瘤1cm以上的2倍。

存在肝门部淋巴结转移通常认为是重要的预后不良因素和手术的绝对禁忌症。Beckurts等^[30]报道了129例CRC肝转移行肝转移灶切除联合肝门淋巴结清扫患者，淋巴结阳性者5年生存率为0%，而淋巴结阴性者则为22%。因此存在肝门淋巴结转移的患者是不适合接受肝脏转移灶切除手术的。

其它一些影响预后的危险因素包括： (1)存在明显晚期肿瘤症状；(2)术前CEA升高；(3)周围存在卫星转移灶(主要转移灶周围2cm多个细小转移灶)；(4)疾病肝转移出现时间距离原发灶切除时间小于12个月等^[31]。在大部分的CRC肝转移的研究中，这些预后因素基本已经取得共识，并根据这些因素制定不同的分级系统，将肝转移患者分成高危和低危患者，其术后5年生存率分别为14%和40%左右，这些分级系统为肠癌肝转移手术病例的选择和设计临床试验提供了一定的参考价值^[32]。

2 CRC肝转移的化疗

2.1 新辅助化疗与手术  外科手术是CRC肝转移的根治性疗法，但切除率仅为15%-25%^[3、5-9]。随着新的化疗方案的出现，化疗有效率不断增加。前文已述，术前新辅助化疗能使一些原先无法切除的肝转移变成可以手术切除，可使原先可以切除的病灶缩小而保证足够的切缘、减少肝实质的切除和最大限度的保留肝功能，同时也可能消除肝内的微小转移灶和作为术前药敏筛选而为术后化疗提供最佳的方案。无法直接行手术的CRC肝转移患者，新辅助化疗后手术的可切除性评估多为回顾性研究的结果，缺乏大规模的前瞻性研究。Adam^[23]荟萃分析了1996年-2001年间701例无法手术的CRC肝转移行全身化疗的患者，其中有95例(13.6%)化疗后能够行根治性手术，其术后5年生存率达到34.0%。尽管仍然缺乏前瞻性临床试验，CRC肝转移患者化疗后行肝转移切除可以获得治愈的机会，已经获得广泛的认同，医生在化疗期间应该注意评估转移灶治疗效果并不断评价手术可切除性。

随着新的更有效的化疗药物的出现，如OXA、CPT-11、爱必妥、伊立替康等，CRC肝转移的化疗方案也在不断演进中。在过去30年中，5-FU±CF的化疗方案是CRC及转移性CRC的唯一选择，但其有效率仅为20%左右；多个III期临床试验结果揭示OXA联合5-FU/CF和CTP-11联合5-FU/CF较单纯5-FU/CF在肠癌肝转移中有效率明显提高(56%vs.25% )^[21]。这些新的化疗方案的应用，使得更多的肝转移患者能够通过新辅助化疗获得再次手术治愈的机会。Tournigand等^[33]比较了220例分别接受FOLFOX和FOLFIRI序贯治疗的肠癌肝转移患者，发现作为新辅助化疗方案，FOLFOX和FOLFIRI没有显著差异。Goldberg等^[34]的研究则证实在新辅助化疗中FOLFOX方案较IFL方案有效率更高(45%vs.31% )。

尽管CRC肝转移一线化疗药物有较高的有效率，但是化疗无效接受二线化疗时，其预后较差，中位生存时间8-12个月，有效率不足20%，患者如果不得不接受二线方案化疗，手术切除的可能性很小。因此，目前认为利用化疗方案，一线化疗方案无效的患者不再考虑通过二线方案达到可以手术的目的。近年来生物治疗药物如贝伐单抗(Bev-acizumab)、Cetuximab等的出现，在CRC肝转移的姑息性化疗中也取得显著的效果，但是目前在肠癌肝转移术前新辅助化疗中国内尚未有报道，有待进一步的研究。

2.2 术中化疗  目前术中化疗倍受外科医生重视^[35-36]，原因有3点：①CRC最容易肝转移、腹腔种植和吻合口复发，这与术中微小播散有关，如能术中当时应用抗癌药物将微小病灶或脱落癌细胞杀灭则可防止或减少术后转移和复发；②术中化疗不会延迟手术安排也不影响术后恢复；③术中化疗所花时间少，目前所用的方法副作用不大。因此，许多外科医生都乐于在术中施行辅助化疗。方法主要有：肠腔化疗、腹腔化疗和门静脉化疗。

2.3 术后辅助化疗  CRC微转移的研究为手术后化疗提供了理论依据。微转移一般指非血液系统的恶性肿瘤在发展过程中，播散并存活于淋巴系统、血循环、骨髓、肝、肺等组织器官中的微小肿瘤细胞灶，常无任何临床表现，常规检查方法如CT、MRI、单抗放射显影技术、普通病理检查等都很难发现。近年来人们发现早期CRC即可有远处转移，借助活体显微电视系统更可直接观测到手术中癌细胞播散，特别是“无淋巴转移”的Duke′s B期患者中，有近30.0%5年内死于局部复发或远处转移，提示淋巴系统或全身存在微转移^[37-38]。因此对属于Duke′s D期的CRC肝转移者，尽可能手术切除使肿瘤负荷减至最小，而区域及全身化疗则可杀灭全身微小转移灶，延长生存期。

近年开展的CRC肝转移生理周期化疗方法，更符合药代动力学原理，较普通持续化疗毒性低、效果好，是一种前景很好的化疗方式^[39-40]。近来OXA与5-FU、CF联合应用，采用常规给药方案，提高了治疗的有效率。根据铂制剂中OXA的临床研究结果，其有效剂量和毒性随一天中给药时间的变化而变化，设计出按时辰调整方案给药(OXA 25 mg/(m²·d)在10:00 am至10:00 pm给药，4:00 pm达峰值，CF 300 mg/(m²·d)与5-FU 600 mg/(m²·d)在10:00 pm至10:00 am给药，4:00 am达峰值，连用5天，每21天一周期)，降低了铂类的神经毒性，同时可使5-FU达到较高剂量而粘膜毒性较小，从而进一步提高有效率和患者的耐受力，严重的胃肠道反应由89%降至18%，粘膜毒性降低了5倍，周围感觉神经病变减少了一半，疗效由29%提高到51%^[41]。

2.4 经动脉介入治疗(TAIT)：肝动脉灌注化疗(HAI)、肝动脉栓塞治疗(HAE)  二十年来，TAIT发展迅速，已经成了一个新的医学分支。随着科技的进步，材料的更新，目前选择性动脉插管几乎可以到达任何部位，疗效也相对提高，毒副作用下降，是不能手术切除的肝脏肿瘤主要的局部治疗手段，被公认为是CRC肝转移癌非手术治疗的首选方法。可显著提高术后生存率，并减少CRC肝转移癌的再发。

肝转移癌从肝动脉供血^[42-44]，正常肝组织主要从门静脉供血，经肝动脉泵注药后肝脏局部获得较高的药物浓度和较低的全身毒性。经肝动脉超选择性插管，将大剂量化疗药物直接灌注到肿瘤所在部位的肝叶(段)动脉，可以减少药物在血液中与血浆蛋白结合的机会，从而大大提高疗效。

肝动脉化疗栓塞的临床疗效较单纯肝动脉灌注化疗更有优势，采用HAI疗法，在肝脏局部组织药物浓度可达全身浓度的100-400倍，而瘤区药物浓度则高于正常肝组织5-20倍^[45]，经动脉注入的化疗药物还能再次进入体循环，对全身的临床或亚临床转移灶也能产生一定的作用，同时可通过静脉回流再次流入肿瘤部位，起到二次化疗的作用^[46]，并可降低化疗药物的全身毒副作用，是不能手术切除的CRC肝转移患者的首选治疗方法。目前较常采用的栓塞剂包括碘化油、明胶海绵、胶原、淀粉、聚乙烯粒子或弹簧钢圈等。化疗药物常用的有5-FU、MMC、EPI/THP、DDP/OXA等。新近有报道^[47]，含OXA方案连续动脉灌注治疗转移性肝癌是安全、有效的。用于栓塞的碘化油随血流进入肿瘤血管内聚集，并长期滞留在肿瘤组织内，完全栓塞血管，造成瘤组织缺血坏死；同时，碘化油也是一种良好的载体，可将药物载入瘤区，使高浓度化疗药物持久地作用于癌细胞，从而达到更佳的治疗效果。

中国医学科学院肿瘤医院、上海中山医院和南京解放军81医院，为了进一步提高抗肿瘤药物在肝脏肿瘤的局部作用时间，合做了磁吸附阿霉素（MTC-DOX）治疗不能手术切除的原发性肝癌的临床研究^[48]。磁微粒是由铁和碳组成的微小颗粒，将阿霉素加入到磁微粒中时，阿霉素与磁微粒中的碳相吸附，而微粒中的铁具有磁性，可以通过外在的高磁场将吸附了阿霉素的磁微粒固定在特定的肿瘤部位。一旦MTC-DOX滞留在肿瘤区域后，吸附在磁微粒上的阿霉素便透过血管壁进入到肿瘤组织内，并脱离磁微粒作用于肿瘤细胞，从而为CRC肝转移患者提供更有效的治疗。临床研究结果显示，病人耐受性好，无明显毒副作用，多数患者血清中检测不到阿霉素，近期临床疗效显著，医科院肿瘤医院对13例患者进行了治疗，近期有效率达到46.2%（其中病理CR23.1%、PR23.1%），远期疗效尚在观察中。

2.5 门静脉灌注化疗(PVI)  新近的研究^[49-51]证明，肝脏的微小转移灶(直径＜0.05mm)及肿瘤边缘主要由门静脉供血；同时肝肿瘤生长过程中可致动脉闭塞，经门静脉给药更有效，肝动脉栓塞后，门静脉供血会明显增加^[52]；这为CRC根治术后经PVI治疗，预防和早期治疗CRC肝转移提供了理论基础。魏晓岗^[53]在结肠癌肝转移灶同期切除后采用PVI治疗的一组病例研究中证明可明显提高疗效，延长生存期。

3 CRC肝转移的生物学治疗

3.1 免疫治疗  免疫治疗主要用于其它疗法无效的进展期癌。左旋咪唑是一种非特异性免疫调节剂，常与5-FU联合应用。在CRC肝转移患者术前白细胞介素-2联合化疗的临床Ⅰ-Ⅱ期实验显示，对照组可看到术后免疫力下降^[54]。用单克隆抗体17-1A在CRCDukes C期病人及CRC肝转移病人中进行的临床试验结果提示对提高术后生存期有效^[55]。

3.2 基因治疗  结直肠肝转移癌基因研究主要有四种：（1）CD自杀基因治疗，占肿瘤基因治疗的1/5左右；（2）细胞因子如白细胞介素-2或主要组织相容性复合体1基因HLA-B7介导的免疫基因治疗；（3）肿瘤抑制基因p53治疗，用野生型基因替代疗法；（4）溶解p53突变癌细胞的病毒基因，如：Onyx-015、腺病毒d9122-947和突变型单纯疱疹病毒等，目前是基因治疗中的热点。美国现有5种CRC基因治疗被批准临床试验。

3.3 肿瘤分子靶向治疗（MTT）  细胞毒的抗癌药虽然有相当疗效，但其毒性副作用和耐药性往往影响其应用。近年来，由于分子生物学的迅速进展，人们认识到癌症发生发展过程中的一些“死穴”可攻破癌症细胞的“靶点”，设计出一系列的肿瘤分子靶向治疗新药，并在某些肿瘤治疗中取得令人鼓舞的效果。所谓的MTT是针对肿瘤发生、发展过程的关键环节，从分子水平来阻断或逆转其恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。目前应用于CRC临床治疗的分子靶向药物主要有两种：EGFR单抗(Cetuximab、Pnitumumab)和Bevacizumab。

    目前EGFR单抗治疗化疗耐药的转移性CRC的安全性和有效性已经被许多临床研究所证明。BOND研究^[56]是其中最重要的临床研究之一，其结果显示，应用Cetuximab联合治疗及后期应用Cetuximab治疗者OS明显延长。BOND-2研究^[57]结果显示，Cetuximab与Bevacizumab联合应用也有很好的疗效和耐受性。也有研究表明^[58]，Cetuximab不但能克服伊立替康耐药，而且对OXA耐药也有一定的逆转作用，但最终结论需要Ⅲ期临床研究来证实。关于Pnitumumab的一项Ⅲ期临床研究^[59]显示，Pnitumumab单药治疗组明显优于支持治疗组，同时支持治疗组75%患者在疾病进展后改用了Pnitumumab使其总生存率无差异。

根据大量临床研究的结果，Cetuximab被批准单药或联合伊立替康用于治疗EGFR阳性、伊立替康耐药的转移性CRC。Pnitumumab被批准单药治疗EGFR阳性、对5-Fu、伊立替康及OXA耐药的转移性CRC。但EGFR单抗的最佳用药时机尚无定论。

4 CRC肝转移的局部物理方法治疗

4.1 冷冻治疗  冷冻治疗是CRC继发性肝癌局部治疗方法之一，冷冻治疗CRC肝转移癌的主要特点：（1）冷冻后细胞内外冰晶形成、细胞蜕化皱缩、电解质毒性浓缩和pH值改变、细胞膜脂蛋白的成分变性、血流淤滞及微血栓形成等，足以导致肝癌细胞不可逆性坏死；（2）B超术前定位并做出标记，术中B超监测癌肿所在部位、大小及深度，其与大血管的关系清晰可辨，因而不易造成意外损伤；（3）冷冻治疗后定期进行血液AFP和B超/或CT复查，对肝转移癌复发者可根据情况再次冷冻治疗，需切除者因癌肿变小且周围形成纤维组织增生带，使手术方便易行；（4）肝转移癌经冷冻治疗后再行手术切除，以降低术后复发率；（5）冷冻后癌组织凝固坏死可诱发机体产生相应的抗体。应用冷冻技术治疗肝癌已经有多年的历史，最初的方法是将液氮直接倾倒在肿瘤部位或肝断面上。由于这种方法可控性差，并发症多，近年来已不常被采用。新近的冷冻外科设备是将液氮放在一个封闭的管道系统内，通过一个或几个很小的冷冻探针(直径3.2mm)，可在术中甚至体外对无法手术切除的肝转移癌进行冷冻处理。由于这种探针除了前端以外都是绝缘的，因此在使用过程中安全性较好。

4.2 射频消融治疗  射频消融用于肝脏肿瘤的治疗始于1995年。意大利的Rossi率先应用于临床，为当今最新的肝脏肿瘤导向治疗方法之一。其原理为产生热能破坏肿瘤细胞，当肿瘤细胞加热至45～50℃时细胞蛋白质变性，细胞膜脂质双分子层溶解导致细胞膜破坏，从而细胞结构改变。高温所致肿瘤细胞损伤的机制可能还有：高温影响肿瘤细胞生物膜的生物特性及功能，高温增加肿瘤细胞内溶酶体的活性，破坏多种细胞器。在杀死局部肿瘤细胞的同时可使肿瘤周围的血管组织凝固，有利于切断癌细胞的血供，防止肿瘤转移。射频的热效应可增强机体的免疫力，同时坏死物质的吸收作为内源性致热物，可激发机体的抗肿瘤免疫功能，进而提高机体的免疫能力。它使用的电极直径小，可经皮或腹腔镜途径进行，器械便携、价格便宜，因而较易推广。它是一种安全、可靠的局部肝转移癌治疗方法，对直径＜3.0cm肝转移癌的疗效已得到充分肯定。其缺点是消融范围小，通常仅可用于直径5cm以下的病灶^[60-61]。主要适用于不宜接受全麻的肝脏小肿瘤患者，或用于大块肝切除术后局限性复发的患者。

最近为了提高疗效，又出现了许多射频联合治疗的方式：联合经肝动脉和/或门静脉化疗治疗肝癌、联合静脉全身化疗、联合无水酒精注射治疗、联合局部热化疗药物治疗。射频消融治疗作为一种安全、有效的治疗肝脏肿瘤的新方法，在国内外的临床实践中得到认可。随着射频消融技术同其他治疗方法联合应用的进一步研究、射频设备的改进、治疗经验的积累等，射频消融联合治疗在肝转移癌治疗中将会发挥更大作用，极大地提高CRC肝转移患者的生活质量，延长其生存期。

5 中医中药治疗

    尽管手术及介入技术的不断改进，使得CRC肝转移患者的生存期延长，然而由于肝转移癌对放化疗不敏感，故对于大部分弥漫性肝转移或肝功能不良的患者，治疗效果仍不尽人意。所以中西医结合疗法显示出其独特的优势。

在治疗方面，中医以辨证论治为基础提出了一些治则治法，包括扶正祛那、活血化疲、清热解毒、软坚散结等，同时结合针灸及外用药等多种疗法，使很多CRC患者受益。中医药配合化疗或放疗，既可增强放化疗的敏感性，又可减轻放化疗的毒副作用，增加食欲，消除疲劳，减轻胃肠道反应，减轻化疗引起的WCB总数下降幅度，降低CEA含量的作用，可以改善化疗患者的体质，为下一次化疗作准备。其免疫调节，抑癌、抗复发转移，延长生存期等作用优于单纯放化疗。从而提高放化疗的治疗效果，降低CRC的复发转移率，改善患者的生活质量。

近年来的试验研究^[62~66]证实中药与手术、放疗、化疗相结合，有提高肿瘤治疗的近期与远期疗效的作用，对于CRC术后抗转移复发及延长生存期都有着明显的改善。但是我们也应看到，从现有的报道来看，中医药对预防CRC术后复发转移方面未能充分发挥其应有的作用。从国内的治疗现状来看，相当一部分的CRC术后患者仍主要以放化疗为主，放化疗结束后进行长期复查，这期间没有中医药参与其中，而且现有的临床研究中也主要以中药配合放化疗来减轻其毒副反应，而较少从抗转移复发角度进行研究，使得中医药在CRC防止复发/转移方面的疗效未得到充分的体现。当前，国际国内对CRC的病因尚未确切明了，现今仍以手术为主综合应用化疗、放疗、生物治疗等手段来进行治疗，应用中医药提高肿瘤病人的生活质量是发挥中医药治疗肿瘤优势的主要方向，也符合国际抗癌治疗研究的趋势，在此基础上如何结合中医药自身优势，在CRC及CRC肝转移的防治过程中发挥其应有的作用，为广大患者的生命与健康提供保障，将仍是今后努力的方向。

6 总结

CRC肝转移病人的潜在可切除性病灶，应由有经验的外科医生站在综合治疗角度上评估，因为外科切除是唯一治愈性的方法，它引起了对CRC肝转移治疗观念上的变革，有学者甚至认为CRC合并肝肺转移也不应成为放弃治疗的理由。不适于手术切除但无肝外转移的患者可用局域性治疗如RFA、冷冻、激光、微波和中医药治疗等。病人有广泛肝转移时HAC/HACE及肝血流阻断灌注是较全身化疗为好的方法。门静脉栓塞可用于一叶的巨大转移灶的术前辅助治疗。有肝外广泛转移时应采用全身化疗+分子靶向生物学治疗，由于包括EGFR单抗在内的多个靶向药物与OXA和伊立替康等新兴化疗药物的应用，使得转移性CRC患者的中位生存期正逐步接近30个月。但应当引起注意的是，新药的出现不但增加了治疗的选择，同时也增加了治疗的复杂性，如何按照循证医学的要求，合理用药是临床医生面临的新挑战。免疫治疗可用于增强其它疗法的效果。总之，新方法层出不穷，疗效显著，诸多方法的合理选择和综合应用，为CRC肝转移患者带来了新的希望。

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