狼疮肾炎预后判断的新认识

1楼

肾脏损害是系统性红斑狼疮( systemic lupuserythematosus, SLE) 的常见表现, 虽然狼疮肾炎( lupusnephritis, LN) 发展至终末期肾病的比例在不同研究结果间差异很大, 但总体而言已显著降低。20世纪90 年代以来, LN 肾脏5 年存活率为83%～92%, 10 年存活率为74%～84%, 确诊后5 至10 年5%～22%患者发展至终末期肾功能衰竭( ESRD)。意大利最近一项中位随访期长达15 年的研究显示, LN 肾脏10 年的生存率达97%, 20 年为82%。由于LN 发展至ESRD 是导致狼疮患者病死率增加的重要原因, 有肾脏损害狼疮患者的病死率是普通狼疮患者的2 倍, 因此明确LN 的预后因素具有重要意义。

影响LN 预后的因素

明确LN 的预后因素, 不仅可识别哪些是高危患者, 还有助于明确哪些是影响LN 病情进展的重要指标, 使临床治疗更具有针对性。

影响LN 预后的因素较多, 包括人口统计学与社会学因素、遗传与免疫学、临床表现与实验室指标、病理类型及与治疗有关的因素( 如开始治疗时间、治疗方案、临床疗效及病情是否复发) 等, 预后判断需要对这些因素进行综合分析( 见表1) 。

年龄对预后的影响尚未取得共识。有研究显示, 起病年龄大于50 岁者预后较差, 但另外的研究却发现, 尽管年龄大于50 岁者起病时肌酐清除率低、合并高血压者多, 但发展至终末期肾病的概率与中青年组无差异。男性患者的预后一般比女性差。黑人LN 发生率高、预后差。对一组重症LN进行10 年的随访发现, 黑人的肾脏存活率显著低于白种人( 38% 比68%)。这既与生物遗传学因素(存在易感基因) 有关, 也可能与社会经济学因素(社会地位与经济收入低) 有关。

临床表现与实验室指标中, 血清学异常如自身抗体滴度升高、血清补体水平降低或循环免疫复合物水平高的人群更易出现进展性肾脏病。需要注意的是, 许多异常的血清学指标经治疗后可纠正, 因此多数研究中, 没有发现其与患者长期预后相关。还有研究发现, 贫血( 无论病因如何) 是患者预后不良的指标; 而有肾功能不全如血肌酐水平升高或肾小球滤过率(GFR) 下降、严重蛋白尿或肾病综合征者预后差。高血压对LN 预后的影响尚存在争议,但多数学者认为确诊时血压升高者预后差。

预后判断及治疗

肾活检为LN 提供了非常重要的预后信息。WHO分型已成为判断LN 预后的重要指标。系膜增生性病变( Ⅱ型) 通常预后良好。如不发生病理转型, 一般不会发展至ESRD。局灶性( Ⅲ型) 的病程极为多样, 仅少数肾小球受累、表现为轻度增殖者与系膜增生性病变预后相似, 对治疗反应良好; 而受累肾小球比例较大、有坏死病变或有新月体形成者, 其预后与弥漫性( Ⅳ型) 相似。Ⅳ型LN 的预后最差, 但近年来也有明显改善, 5 年肾脏存活率从以前不足50%提高到90%以上。膜性( Ⅴ型) 的肾脏预后很大程度上取决于是否为单纯膜性病变, 这与同时合并局灶性( Ⅴ加Ⅲ型) 或弥漫性病变( Ⅴ加Ⅳ型) 者有很大区别。有研究发现, 纯膜性病变肾脏10 年生存率为72%, 但合并有Ⅲ型及Ⅳ型病变者只有20%～48%。

美国NIH 早期临床试验提示, LN 活动指数(AI) 与慢性指数(CI) 高的患者预后差, 易发展至ESRD。但随后的研究未能证实AI 的预测价值, 因AI 经治疗后可逆转, 而CI 反映了组织学硬化与纤维化等不可逆损害, 故CI 指数高者预后差已得到普遍认同。有学者认为, 首次肾活检对远期预后的评估价值有限, 但6 个月后重复活检的结果具很强的预测血肌酐翻倍或发展至ESRD 的价值。最新修订的2003 年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS) LN 病理分型作为预后指标的有效性尚待进一步验证。

患者病情严重与否及治疗是否恰当是决定预后转归的两个重要条件。尽管病理类型与病变程度是决定LN 预后的基础, 而治疗对预后的影响更应重视。理想的治疗方案应是既可有效控制病情, 又要避免出现严重并发症。

20 世纪70 年代以来, 由于免疫抑制剂的应用使重症LN 的预后得以显著改善。各种免疫抑制剂对LN 预后的影响尚无一致共识。荷兰学者通过比较环磷酰胺(CTX) 与硫唑嘌呤(AZA) 在诱导期治疗中的区别, 发现CTX 在减缓慢性病变方面更有效。加拿大一项对218 例患者进行10 年随访的对照研究显示, 新型免疫抑制剂对LN 的远期预后并无明显优势。与CTX 相比, 应用霉酚酸酯(MMF) 、甲氨蝶呤(MTX) 、AZA 的病死率、肾功能衰竭发生率、病情缓解率、复发率及不良反应等无差异。而国内上海瑞金医院对5 项包括307 例LN 患者的随机对照试验进行荟萃分析, 发现MMF在诱导重症LN 缓解方面较静脉应用CTX 更优越,其发生感染与粒细胞减少等不良反应的危险性较少; 而在维持治疗阶段, MMF 与AZA 没有区别。与治疗相关的因素还包括: 首先, 及时肾活检并进行恰当的治疗可显著改善预后。例如, 对一组91 例LN 患者平均随访6 年后发现, 无论病理类型如何, 与早期肾活检并开始治疗者相比, 肾活检前病程超过6 个月者发展至ESRD 的概率明显升高,相对危险度为9.3( 95% CI 1.8～47.0)。其次, 诱导期治疗应尽量达到临床缓解。开始治疗6 个月内患者对治疗的反应具很好的预后判断价值。临床缓解者远期预后良好, 5 至10 年的肾脏存活率为94%, 而对照组仅46%与31%。另外, 维持期治疗应预防复发, LN 复发者预后不良。在意大利的一项早期研究显示, 无论何种类型, 复发者发生ESRD的危险均增加了6.8 倍, 同时合并肌酐升高者则增加27 倍。但重症LN 患者5 至10 年的复发率接近50%。一些患者在缓解数年后复发, 并出现病理转型。

总之, 由于LN 高度的异质性( heterogeneousnature) , 同时受多种与治疗相关因素影响, 给预后判断带来一定困难。临床上应重视早期诊断、识别高危因素、及时确定个体化治疗方案, 并加强对高危人群的随访与监测, 对改善LN 患者的远期预后具重要意义。