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硝酸酯类药物在急性冠脉综合征中的应用探讨

北京阜外医院心内科 戴军

  你知道缓解急性心肌缺血最常用的药物是哪类？硝酸酯类药物？β-受体阻滞剂？

急性冠状动脉综合征（ACS）是一组由冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。主要包括不稳定型心绞痛（UA）、ST 段抬高的心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）及猝死^[1]。而近年来则强调以是否有 ST段的抬高将 ACS分为两大类：ST段抬高的 ACS和非 ST段抬高的 ACS，后者包括 UA和 NSTEMI；而梗死相关冠脉血栓性闭塞率在 STEMI、NSTEMI、UA中分别占90%、20%～40%、10%左右^[2]。治疗 ACS临床决策的正确性、实效性极大程度地影响了患者的预后。自1879年 Willima Murrel首次在《Lancet》报告了硝酸甘油对心绞痛的治疗作用以来，硝酸酯的临床应用迄今已有一百多年的历史。作为ACS治疗中最常用的缓解心绞痛一类药物，安全有效性已经得到广泛临床验证，硝酸酯类药物是目前几乎是临床医生每天使用的药物，其中近年来大剂量硝酸异山梨酯在 ACS中的应用为ACS治疗提供更可靠的手段。因此，目前国内外仍然不断有新的硝酸酯剂型研制和问世。但是如何合理选择硝酸酯种类，如何合理调整硝酸酯的剂量，如何避免耐受性等问题，依然困扰临床医生。本文就近年来硝酸酯类药物在ACS中应用的相关研究进展作一简要综述。

1 硝酸酯类药物心血管药理

     硝酸酯类药物临床作用明显，其主要的作用机制是什么？

硝酸酯类药物是一类带有硝酸酯基团（-ONO₂）的血管扩张剂，其种类包括：硝酸甘油（NTG）、硝酸异山梨酯（ISDN，如异舒吉）、单硝酸异山梨酯（ISMN，如异乐定）、硝酸甘油醇酯、三硝乙醇胺、戊四硝酯等，目前临床最常用的为前3种。硝酸酯类药物已超过百年历史，是临床常用的血管扩张剂。其主要作用是松弛血管平滑肌而降低心脏前、后负荷，从而减少心脏做功和心肌耗氧量；硝酸酯类药物还可直接扩张心脏表面的冠状动脉，扩张>100μm小动脉，侧枝循环再分布，增加心肌血供，解除自发和运动诱发的冠状动脉痉挛，扩张可扩张的狭窄血管。对于已有严重狭窄的冠状动脉，还可通过扩张侧支循环增加缺血区血供，血流重新分布，从心肌外膜至心内膜，从而改善心内膜下心肌缺血，降低血小板聚集力，并可预防心室重塑。其中静脉点滴 ISDN可以扩张冠脉，包括偏心性狭窄的冠脉，还可降低心脏前后负荷，减少心肌的需氧量。此外还可抑制血小板聚集，抑制血小板聚集，抑制白细胞黏附于血管内皮，保护血管内皮防止过氧化和抑制LDL过氧化。

2 硝酸酯类药物在 ACS中的临床应用

     硝酸酯类药物在控制心绞痛发作、非 Q波性心梗的抗栓治疗、抗心肌缺血等方面都有积极的疗效，具体的临床应用请继续学习第二部分的内容。

硝酸酯类药物是缓解急性心肌缺血最常用的药物，其中有可含服的硝酸甘油和可静脉滴注的硝酸酯类药物。此类药物药代动力学特点差异比较大，目前比较具有优势的静注硝酸酯类药物为硝酸异山梨酯（ISDN）。硝酸酯药效个体之间差异非常大，因此需要及时调整剂量。静脉ISDN给药应当从小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止。临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量。维持剂量：通常一般剂量2～7 mg ISDN/h，必要时可调整至8～10 mg ISDN/h，个别病例甚至可高达50mg ISDN/h。治疗可持续3天(有时可更长)。对某一具体病例，可能超过上述用量；硝酸酯溶液的用量，往往要根据病人的临床表现和血流动力学状况进行调整。在进行治疗的同时，须持续监测血流动力学参数。

2.1 UA

UA是指介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死（AMI）之间的一组临床心绞痛综合征，其中包括如下亚型：（1）初发劳力型心绞痛（2）恶化劳力型心绞痛（3）静息心绞痛（4）梗死后心绞痛（5）变异型心绞痛^[4]。UA的发病原因很多，最重要的是斑块上有非阻塞性血栓和动力性阻塞（冠脉痉挛/收缩）。冠脉痉挛是一种严重的多级冠脉收缩，狭义指心外膜冠脉次全闭塞/完全闭塞的节段性冠脉收缩，伴ST段抬高等改变，以及一些致命性心律失常。血管内超声证实：冠脉痉挛不仅是变异性心绞痛的病因，在ACS包括UAP、AMI和猝死的发病中也起到重要作用。IVUS显示，变异性心绞痛患者痉挛段冠脉基本存在从内膜增厚到斑块形成的病变，但很少看到血栓，推测内皮损害是其重要诱因。ACS时静息性心绞痛是常见的现象，是阵发心肌缺血的表现，原因多为冠脉内动脉粥样硬化血栓病变伴血管加压活性物质分泌增加导致冠状动脉痉挛所致血管横截面积减少，血管濒临闭塞或完全闭塞，而不是心肌耗氧的增加的结果，这种伴发痉挛因素是继发血小板血栓的形成基础。同样，冠脉痉挛也参与了AMI的冠脉血栓性完全闭塞。正常流动的血液很难形成血栓，必须有促凝因素，其中一种冠脉痉挛使血液流速迅速降低，容易形成血栓导致血栓性闭塞。因此，应重视AMI时闭塞性冠脉痉挛作用。

UA的药物治疗包括抗血小板、抗凝血酶、硝酸酯类药物、β-受体阻滞剂和钙拮抗剂。硝酸酯的主要目的是控制心绞痛的发作。心绞痛发作时若含1片无效，可在3～5 min之内追加1次，若连续含硝酸甘油3～4片仍不能控制疼痛症状，需应用强镇痛剂以缓解疼痛，并随即采用硝酸甘油或硝酸异山梨酯静脉滴注。ISDN通常一般剂量2～7mg ISDN/h，必要时可调整至8～10mg ISDN/h，一旦患者出现头痛或血压降低(SBP<90mm Hg)应该减少剂量。维持静脉滴注的剂量以血压下降10～20 mmHg为宜。对于中危和高危险组的患者，ISDN持续静脉滴注应该在维持血液动力学稳定为基础，充分利用ISDN药代动力学和药效学特点，改善冠脉血供和心肌的氧耗，减少缺血的发作，以期过渡到冠脉血运重建。耐药性的问题：在使用硝酸酯类药物期间血液动力学效应和抗心绞痛作用丧失。未进行血运重建前的仍然不稳定的ACS，剂量需要再上调，按1mg/h速度，监测血压，直到再出现抗心绞痛效应。

P Erne等^[5]探讨了β 阻滞剂、钙离子拮抗剂和硝酸酯治疗不稳定性心绞痛的临床疗效，结果表明硝酸酯是不稳定性心绞痛治疗的基石，β 阻滞剂或钙离子拮抗剂不建议单独用来治疗不稳定性心绞痛，需联用硝酸酯。Cotter等^[6]探讨了不稳定型心绞痛病人的硝酸酯类药物的最佳剂量。72例在心电图中有典型ST段压低的不稳定型心绞痛病人在送至医院监护中心时随机分入硝酸酯静脉给药组或舌下含服组，最适合硝酸酯剂量规定为能缓解疼痛同时在血压检测中发现血压下降保持在一个最适合范围内（5%～20%）。在治疗的第一个小时，为控制缺血所需的平均硝酸酯剂量为7.8±3.8mg。研究结果表明，在不稳定型心绞痛最初治疗时为控制缺血，需要采用比以前的推荐剂量更大的硝酸酯药物，硝酸酯药物反复静脉滴注是安全的，而且更容易控制，所以可产生最大抗缺血作用而不引起显著低血压，硝酸酯类药物静脉给药比舌下含服更有效。啜跃鹏^[7]自2004年2月～2005年2月应用异舒吉注射液静脉滴注治疗不稳定型心绞痛41例，同时与硝酸甘油注射液静脉滴注治疗不稳定型心绞痛39例进行对照。结果发现异舒吉组（治疗组）与硝酸甘油组（对照组）疗效差异有显著性，静脉滴注异舒吉可使心绞痛发作次数下降，发作时间缩短，并使心电图ST段得到不同程度的改善且疗效优于硝酸甘油。提示异舒吉是一种理想的抗心绞痛药物。李东升等^[8]对136例病例，随机分成治疗组（硝酸异山梨酯注射液组）68例和对照组（复方丹参注射液组）68例；结果治疗组总有效率为94.1%，对照组总有效率为76.5%（P <0.01）；大部分患者应用硝酸异山梨酯注射液7天后症状得到控制，活动耐量增加，心电图缺血性改变改善；个别病例疗效差的原因，可能与冠状动脉硬化严重有关；治疗过程中未出现明显的心率加快、血压下降等副作用。因此，ISDN是一种安全、有效治疗 UA的药物，值得临床广泛应用。

低分子肝素联合ISDN治疗UA临床证实有较好的效果。抗血栓治疗为UA治疗的关键措施。附在破裂粥斑上的栓子具有高度致血栓性能，与血块结合的凝血酶具有高度的活性，可促进血小板进一步聚集，使纤维蛋白原变成纤维蛋白。低分子肝素具有很强的抗血栓作用，主要机制是通过抗凝血酶介导和抑制 Xa而产生抗凝作用。其生物利用度高、显效关系明确、无需药物监测、副作用少、使用方便，为有效防治血栓和其他有关疾病提供了新的手段，有广阔的应用前景。硝酸酯类药物能扩张小静脉，减轻心脏前负荷，同时对小动脉也有扩张作用，因此能有效地减轻心脏作功，降低心肌耗氧量，提高心绞痛阈值。郑福建等^[9]应用低分子肝素联合ISDN（异舒吉）治疗UA患者40例，总有效率达95%，取得较好疗效。兰玉英^[10]使用低分子肝素、硝酸酯类药物治疗 UA患者76例，两药具有不同作用机制，使治疗具有协同作用，减轻心肌缺血，显效率为76%，有效率为94%，收到比较好的效果；治疗中未见出血等副作用，值得临床广泛推广。

2.2 NSTEMI

NSTEMI多为非 Q波性心梗，其病理机制为冠状动脉粥样硬化斑块发生破裂，血小板和凝血酶激活，局部血栓形成(血栓成分主要为血小板和较小比例的纤维蛋白)，导致冠状动脉管腔不完全闭塞，坏死。与ST段抬高的AMI相比，梗死相关血管完全闭塞的发生率较低（20%～40%），但多支病变和陈旧性心梗发生率比ST段抬高者多见。在临床病史方面两者比较，糖尿病、高血压、心力衰竭和外周血管疾病在非ST段抬高的AMI患者中更常见。临床上主要根据患者症状、体征、心电图以及血流动力学指标对其进行危险性分层^[11]。

在 NSTEMI患者中，其治疗对策是抗栓，而非溶栓^[12]。 对非ST段抬高，但心电图高度怀疑缺血（ST段下移、T波倒置）或有左束支传导阻滞，临床病史高度提示心肌缺血的患者，应入院抗缺血治疗，并作心肌标志物及常规血液检查。NSTEMI抗缺血药物治疗通过减慢心率，降低心脏前后负荷和抑制心肌收缩力而减少耗氧。如应用硝酸异山梨酯喷雾3次，1次/5分钟，后持续静滴或微泵输注，以10 μg/min始，每3～5 min增加10 μg，至症状缓解或血压下降^[13]。

在老年患者（≥60岁）中，NSTEMI的并发症发生率高，有数据表明，老年 NSTEMI患者的心衰发生率为53%，房颤的发生率为23%。因此，对并发症应予以积极治疗。顾玉婷等^[14]观察一患者虽无胸痛，心电图无 Q波出现；但根据患者临床症状，心电图 ST段缺血型压低，心肌酶谱及肌钙蛋白等动态变化；于胸闷发作后第二天确诊为NSTEMI、心衰型，诱因为肺部感染；作者对患者使用磷酸二酯酶抑制剂（氨力农）强心，ISDN（异舒吉，20mg＋NS 60ml维持5小时3周）扩血管及利尿治疗，同时兼顾积极抗感染，取得了极佳疗效。

2.3 STEMI

STEMI主要是由于冠状动脉粥样硬化基础上发生了斑块破裂，形成以纤维蛋白为主的红色血栓，为完全闭塞性血栓阻塞冠状动脉，多数发展为急性 Q波型心梗，少数为非 Q波型梗死。其治疗的主要目标是及早开通冠状动脉，防止梗死扩大，挽救濒死的心肌、预防猝死及防治各种并发症；使病人不但能渡过急性期，而且康复后还能保持良好的心功能。对ST段抬高或新发左束支传导阻滞的患者，应迅速评价溶栓禁忌证，开始抗缺血治疗，并尽快开始再灌住治疗^[11]。在最初再灌注治疗ＳＴＥＭＩ后复发缺血型胸部不适的病人，必须升级硝酸酯和β受体阻滞剂的药物治疗，以减少心肌耗氧量和减轻缺血^[15]。对抗心肌缺血的治疗只要患者无禁忌症通常使用硝酸酯类药物静脉滴注24～48小时，如静脉给予硝酸异山梨酯2～7mg/h直到出现血液动力学效应和抗心绞痛效应，按1 mg/h增加剂量是安全的。对合并高血压的病人可以静脉推注1mg 10～15分钟观察血压，在血液动力学稳定的情况下，将给药剂量调整至推注前剂量和现推注量的总和。对于静脉硝酸酯剂量的调整应遵循以下原则：由于硝酸酯个体之间差异较大，因此需要及时调整剂量，临床上可以用症状缓解及血压的变化来调节剂量；从小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止。如果患者产生低血压和心动过缓，应立即停止硝酸酯类药物。当患者存在以下情况时，应慎用硝酸酯类药物：（1）收缩压<90 mmHg或较基线水平下降≥30 mmHg、严重的心动过缓（心率<50次/分）、心动过速（心率>100次/分），或可疑右室梗塞。右室梗塞的患者，心排血量可明显降低，更易出现低血压，应避免硝酸酯类药物治疗。（2）在最近24小时内接受磷酸二酯酶抑制剂治疗或48小时内曾用过西地那非的患者。

3 硝酸酯用于 ACS的临床效益

     硝酸酯类药物的临床效益包括缓解心绞痛，增加运动耐量，改善心肌缺血等，但我们在认识其积极作用的同时，也应该注意其耐用和反跳现象，以便取得更好的效果。

硝酸酯类药物在 ACS治疗中的作用明确，其临床效益包括缓解心绞痛，增加运动耐量，改善心肌缺血等。然而上述指标均为临床替代指标（短期指标），在对药物的长期指标即预后终点的观察所得出的结论并不一致。90年代初的两项评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的大规模临床试验——国际心肌梗死生存研究-4（ISIS-4）[16]和意大利急性心肌梗死研究-3（GISSI-3）^[17]的数据显示，每1000例患者中，通过硝酸酯类药物治疗仅可减少3～4例患者死亡，未能证明硝酸酯类药物对预后有影响。进一步对两项研究的深入分析又显示^[18]：（1）GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究，影响了对比结果（受主观因素影响）；（2）有缺血症状的患者不可能做长期安慰剂对照研究。服用安慰剂患者，由于目前无其他药物可替代硝酸酯预防心绞痛发作，因此后期使用了硝酸酯类药物，因此并非真正的安慰剂对照；（3）观察长期预后的临床试验中，硝酸酯药物耐药性的问题不能很好解决。由于目前临床试验不能解决双盲，随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，因GISS-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。另外在冠心病的治疗方面不仅要考虑对“硬终点”即心血管死亡的影响，还有考虑对缓解症状预防心绞痛的作用，在这一方面硝酸酯类药物有着不可动摇的历史地位。

4 硝酸酯类药物的耐药性及对策

耐药性是硝酸酯类药物治疗中常出现的现象，取决于用药剂量与持续时间，通常发生于连续用药24小时后。研究证明，硝酸异山梨酯开始口服时，产生明显的血液动力学、抗心肌缺血和抗心绞痛作用。给予硝酸异山梨酯15 mg，每日4次，用药一周疗效即明显减弱，这说明已发生耐药性。在长期的治疗期间，高血浆水平或治疗血浆水平的硝酸酯类均可产生耐药性。此外，硝酸酯类药物还可产生交叉耐药性，如长期口服 ISDN的患者含化硝酸甘油或硝酸异山梨酯后低血压效应明显减轻，或血压、心率无变化。诊断主要通过3个方面：临床症状、运动试验评价、血液动力学指标评价。目前认为最有效的预防方法是小剂量间断用药，保证在治疗期间有非硝酸酯类药物浓度的间歇期^[19]。减少用药次数，避免持续使用，提供6～8h无硝酸酯的空白期。对于不同制剂又有不同方法。一日多次的药物要偏时性服用（每日2次：早晨 7～8时、下午3～4时 、最后1粒不晚于6点钟）或采用1日1次长效制剂，如异乐定。如果初始剂量较低，还可通过不断加大硝酸异山梨酯剂量的方法提高疗效。

ACS的药物治疗是其他治疗手段成功的基础。临床实践中确定合理的给药间隔、剂型、方法，筛选出最佳的治疗方案具有非常重要的实际意义。随着近期硝酸酯类药物临床应用的范围逐渐扩展，可能在医学治疗的各种领域起着越来越重要的作用。毫无疑问，硝酸酯类药物将仍然在医学治疗领域处于很高的地位。

课后小结：

①本文首先介绍了硝酸酯类药物的心血管药理作用；
　　②讲述硝酸酯类药物在UA、NSTEMI、STEMI等方面的临床应用；
　　③讲述硝酸酯类药物的临床效益及评价；
　　④提出硝酸酯类药物的耐药性及对策。