黄岛晨阳酒店预订电话:治疗急性脑梗死新药——凯力康
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急性脑血管疾病(卒中)是引起人类死亡的前三位原因。其发病率高、致残率高、死亡率高,并发症多。其中,急性脑梗死占有重要的比例,而对于这样一种严重威胁人类健康的疾病,目前的有效治疗手段较少。因此,寻找有效的治疗方法是全球医学界关注的焦点。 凯力康(注射用尤瑞克林),即人尿激肽原酶,是从健康男性尿液中提取精制的糖蛋白,分子量约 43000 道尔顿。其原料药和注射剂是由广东天普生化医药股份有限公司申报的国家一类新药。原料药通用名为“尤瑞克林”。天普公司拥有该项目的自主知识产权,发明专利“人尿激肽原酶在制备治疗和预防脑梗塞药物中的应用”已经获得国家知识产权局专利授权(专利号:021167834)。 天普公司自 1993 年开始对尤瑞克林进行研究,开发该药用于急性脑梗死的治疗,迄今已历时 12 年。1999 年,该药获国家药品监督管理局颁发“一类新药”临床研究批件。在尤瑞克林的开发过程中,天普公司得到了国家有关部门的大力支持。1996年,凯力康项目被国家科委列入国家新药研发重中之重的“1035 工程”;2001年,该项目被广东省科技厅列为省重大科技专项;2002年,国家科技部将尤瑞克林的临床研究列入国家高技术研究发展计划(863 计划)课题进行重点支持。
药理药效学研究以及临床研究显示:凯力康是治疗急性脑梗死一种很有前途的创新药物。 2005年10月,凯力康获得国家食品药品监督管理局的 新 药 证 书 和 生 产 批 件 ( 新 药 证 书 编 号 : 原 料 药H20051389,制剂H20051390;药品批准文号:国药准字H20052064,H20052065)。批准的适应证为:轻-中度血栓性急性脑梗死。 尤瑞克林的生物学性质和作用机理
人体内的激肽原酶包括血浆激肽原酶和组织激肽原酶 2 类。已经证实,尤瑞克林实际上就是分泌到尿液的组织型激肽原酶 1(hK1)[1 - 2]。尤瑞克林由238 个氨基酸残基组成,含糖量 14%。具有 5 对二硫键,因此其纯品具有较好的稳定性,可以室温保存,也可耐受
使用扩管药物是保持良好灌注的一种重要方法,但在急性脑梗患者中使用扩管药物争议较大。一般扩管药物会使正常部位的血管扩张,从而使病变区的血液流向正常脑组织,病变区的血流量更少,即所谓盗血综合征。故多数学者认为在脑梗死的急性期,应用扩管剂非旦无益,反而有害。
其他扩管药物引起盗血的关键在于:其扩张正常血管。尤瑞克林扩管作用与其他扩管药物的不同,在一定剂量下,尤瑞克林具有选择性扩管作用。尤瑞克林可选择性扩张缺血部位微血管,改善缺血组织氧供的机制:
①激肽系统通过激肽受体而发挥作用,正常组织中仅存在激肽的 B2受体,B1 受体为损伤诱导生成的受体。B2 受体的激活剂为激肽,其半衰期很短。B1 受体的激活剂为激肽酶1对激肽的降解产物和尤瑞克林对激肽原的分解产物——胰激肽,在急性脑梗死等出现缺血和细胞损伤时,缺血部位血管细胞被诱导生成 B1 受体,此时,尤瑞克林及相关代谢产物的靶向性加强可以选择性使缺血脑组织的微动脉扩张。
② 由于激肽酶的存在和强大活性,激肽在血浆中的半衰期很短,仅15~30 s左右,激肽在循环中作用时间较短。在缺血部位,由于无氧代谢致使乳酸增加,而激肽酶最适pH为中性,因此在局部缺血组织,激肽消除缓慢、半衰期延长,随之药理作用也增加。
Simone W.等研究显示:22例较大梗死灶的大脑中动脉闭塞患者较 14 例正常成人,其组织型激肽释放酶(KK)系统明显激活,组织型激肽原酶浓度呈升高趋势,胰激肽浓度升高。而缓激肽和血浆激肽原酶活性无明显差别[12]。
对于正常实验动物,静脉滴注尤瑞克林不会影响脑或肾的循环血流[13-15]。而对于脑梗死的实验兔模型,尤瑞克林抑制脑血流的下降:选择临床剂量的尤瑞克林,作用于脑栓塞兔,尤瑞克林扩张较小的细小动脉明显强于较大的细小动脉,较大的细小动脉又明显强于较小的动脉,对小动脉扩管作用不明显。这种扩血管作用与尼卡地平和胞二磷胆碱明显不同[6]。
持续静脉注射尤瑞克林 5.0 × 10-3 ~1.25 × 10-2PNAU/kg能明显抑制家兔梗死病灶局部血流降低和皮层脑电图活动的损害;2.5 × 10-3 PNAU/kg能抑制颈内动脉注射玻璃珠引起的梗死面积扩展;2.5×10-3~5.0×10-3 PNAU/kg能抑制5%氧吸入引起的脑皮层氧分压降低;脑内囊破坏7天后的亚急性期,静脉注射1.25 × 10-2 PNAU/kg 能改善自发皮层脑电图的异常;因此实验认为药物能减少局部缺血引起的脑功能降低[6- 9]。
由此可见,尤瑞克林能选择性扩张缺血部位细小动脉,改善缺血区血液供应,对缺血区细胞起保护作用。
2.尤瑞克林促进缺血区新生血管的生成基因工程和基因敲除等研究显示缺血组织加入尤瑞克林基因可以改善缺血,增加缺血预适应。在大脑中动脉阻断(MCAO)后将尤瑞克林基因导入脑室内,能明显减少缺血诱导的神经功能损伤、脑梗死体积和细胞凋亡,促进神经胶质细胞的存活和迁移进入缺血核。减少神经细胞和神经胶质细胞的凋亡、炎症细胞的浸润,促进新生血管生成和神经细胞再生。
急性毒性:小鼠、大鼠静脉、皮下和口服三种途径给药 LD50 超过100 PNAU/kg(超过临床剂量的 40 000倍),犬静脉给药 62.5 PNAU/kg 无动物死亡;
长期毒性:大鼠腹腔、静脉注射无影响剂量超过6.0PNAU/kg;犬30分钟内持续静脉注射仅见血清蛋白含量轻度减少,且停药后恢复,无影响剂量1.25×10-2 PNAU/kg;小鼠、兔生殖毒性试验未见不良影响。
人体多次给药研究显示,该药没有免疫原性,因此可以静脉给药。
2. 凯力康治疗急性脑梗死的药效学研究
中国医学科学研究院药物研究所等单位进行的凯力康对动物脑缺血病理模型的研究表明:
①静脉注射凯力康对花生四烯酸引起的家兔脑梗死、家兔脑缺血再灌注损伤、急性脑缺血/再灌注损伤恢复期均有改善作用。
②以电烧灼法阻断大鼠大脑中动脉造成局灶性脑缺血模型,观察凯力康对缺血脑组织的保护作用。结果表明,凯力康8.75 × 10-3,17.5 × 10 - 3 PNAU/kg于术后30 min 静脉注射,能显著缩小 MCAO 24 h 造成的脑梗死面积,改善神经症状,并能减少脑含水量。
③用三氯化铁局部涂抹损伤血管形成大鼠大脑中动脉血栓模型,以脑梗死范围、行为障碍、脑组织病理改变为观察指标,研究凯力康对脑血栓所致局部脑缺血性损伤的保护作用的试验结果表明,凯力康3.5 × 10- 3,8.75 × 10 - 3、17.5 × 10-3 PNAU/kg 于术后 30 min 静脉注射,能剂量依赖地明显缩小脑栓塞24 h的脑梗死范围,改善行为障碍。脑组织病理检查显示,不同剂量的凯力康组动物大脑中动脉内血栓溶解、断裂,溶解后残留的血栓成空洞状、蜂窝状,脑组织缺血病变较轻。结果提示,凯力康可以减轻血栓形成所致的局部脑缺血性损伤。
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