愿你一生清澈明朗意思:醛固酮拮抗剂,依普利酮

[关键词]：醛固酮拮抗剂,依普利酮

健康网讯：

   肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）能影响血管弹性和血容量，它是缺血性心血管事件的独立危险因子。运用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ的AT₁受体（angiotensinⅡtype 1 receptor，AT₁R ）拮抗剂来阻断RAAS的作用，能降低缺血性心血管事件的风险和死亡率，并延缓肾病的进展。

   有资料显示醛固酮是血管毒性和纤维化的独立影响因子。在人类，血浆醛固酮浓度升高与内皮功能不全、心肌梗死、左室肥厚和死亡有关。尽管ACEI 或AT₁R拮抗剂能降低血浆醛固酮的浓度，但在长期治疗中，醛固酮的浓度又恢复到原来的水平。对于高血压、左室肥厚和充血性心衰的病人，螺内酯（安体舒通）能进一步提高ACEI对心血管的保护，减少心血管危险事件的发生。但螺内酯是一种非特异性醛固酮受体拮抗剂，它产生的孕激素和抗雄性激素副作用限制了其治疗高血压，尤其是高醛固酮病人中的应用。美国FDA于2002年4月批准了一个新的选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone）用于高血压的治疗。

   1 依普利酮一般药理学和药动学

   依普利酮是一种新型的选择性醛固酮受体拮抗剂。它的化学结构是9，11－环氧－17－羟基－3－氧代－ γ－内酯－4-孕烯－7，21－二羧酸甲酯（7α，11α，17α） [pregn－4－ene－7，21－dicarboxylic acid，9，11－epoxy－ 17－hydroxy－3－oxo－γ－lactone，methyl ester（7α，11α， 17α）]。从螺内酯导人9α，11α－氧桥，用甲酯基取代 17α－硫代乙酰基而得。尽管在体外依普利酮对醛固酮受体的亲和力是螺内酯的1／10-l／20，但是在体内的效力是螺内酯的50％～75％。螺内酯的17α－硫代乙酰基被申酯基取代，明显提高了依普利酮对酸固酮受体的选择性。例如，大鼠中依普利酮对醛固酮受体的IC₅₀为360nmol／L，而对雄激素、孕酮和雌激素受体的IC₅₀＞1×10⁴nmol/L。

   人口服依普利酮后，约1.5h达到血浆峰浓度，食物不影响它的吸收。口服绝对生物利用度不清楚，经CYP3A4代谢成失活产物，半衰期为4～6h。相比而言，螺内酯转化成活性代谢产物坎利酸和坎利酸内酯，其半衰期为17～22h。依普利酮血浆清除率为10L／h，表现分布容积为43～90L，其血浆蛋白结合率为50％。

   不论男女，依普利酮100mg／d药动学是相似的。年龄，种族，肝、肾功能可影响依普利酮的药动学参数，与18～45岁受试者相比，65岁以上人群依普利酮的峰浓度（C_max）和血药浓度－时间曲线下面积（AUC）分别升高了22%和45%；黑种人与白种人相比，C_max和AUC分别降低了19%和26%。在肾功能不全病人中，依普利酮C_max和AUC降低，血透中不被清除；与正常人群相比，Child－Pugh肝功能B级病人 C_max和AUC分别降低了3.6%和42%。

   2 依普利酮对心血管的保护作用

   2.l 高血压 美国FDA批准时，依普利酮已在 3091名高血压病人的临床研究中评价该药的安全性和有效性。在417名轻、中度高血压病人（95mmHg≤ 舒张压＜ll4mmHg）为期8周安慰剂对照的随机双盲试验中，依普利酮50、100、400mg／d的剂量依赖性降低静息时收缩压和舒张庄，400mg/d的效果与螺内酯100mg／d相近。50mg／d或100mg/d给药时，每日剂量分两次给予对静息时收缩压和舒张压降低幅度，大于每日剂量一次给药。依普利酮50～100 mg／d分两次给予对动态血压的降低幅度与此剂量一次给予相比差异不大；但400mg／d分两次给予对动态血压的降低幅度大于此剂量一次给予。

   Krum等报道了服用ACEI或AT₁R拮抗剂的病人合用依普利酮（50～100mg／d）后静息时收缩压均明显下降，合用AT₁R拮抗剂病入的舒张压明显降低，而合用ACEI病人的舒张压下降不明显。依普利酮对心率没有影响。

   使用依普利酮（50～400mg/d）12～24h后血浆肾素、醛固酮活性的提高呈剂量依赖关系。依普利酮400mg／d对血浆肾素、血管紧张素和醛固酮的影响与螺内酯50mg，bid相当。服用ACEI（或AT₁R拮抗剂）的病人给予依普利酮50、100mg/d，血浆肾素分别提高92.5%、95.9%，醛固酮分别提高70.3%、 60.4％。

   性别和年龄对降压效果无影响。在一项低肾素高血压病人的研究中，依普利酮对黑种人的降压幅度小于白种人。对低肾索型轻中度高血压的黑种人，依普利酮200mg／d降压幅度大于AT₁R拮抗剂氯沙坦50～100mg／d。在老年病人中（平均67.7岁），依普利酮50～200mg/d降压效果与氨氯地平2.5～ 10mg／d相近。

   2.2 左室肥厚 原发性高血压病人心血管事件的发病率和死亡率与左室肥厚有关。对轻中度高血压和心脏超声提示左室肥厚病人，予依普利酮（200 mg/d）、依那普利（40mg/d）和依普利酮／依那普利（200mg/d，10mg/d）治疗9个月后，3组病人血压下降的程度相似；MRI提示3组病人在室容积均明显下降，依普利酮／依那普利组在室容积减少27.2 ml，明显大于依普利酮组14.5ml（P=0.007）和依那普利组19.7ml。

   2.3 充血性心力衰竭 在6200名心肌梗死后（3～ 14d）心功能不全（左室射血分数＜40％）的病人中，用ACEI、AT₁R拮抗剂、β受体阻滞剂、地高辛和噻嗪类利尿剂标准治疗基础上合用依普利酮，能明显降低终点事件（P=0.008）和心血管病的死亡率（P=0.0002）。

   2.4 肾脏的保护 对轻中度高血压和左室肥厚病人，依普利酮／依那普利（200mg/d，10mg/d）组尿白蛋白／肌酐比（urinary albumin－creatinine ratio， UACR）下降52.6%，大于依普利酮（200mg／d）组（24.9％，P=0.001）和依那普利（40mg/d）组（37.4％，P=0.038）。在另一项轻中度高血压病人的研究中，依普利酮50～200mg／d使血压下降 16.5／13.3 mmHg，UACR下降61.5％；而依那普利 10～40mg／d血压下降14.8／14.1mmHg，UACR下降25.7%。又一项2型糖尿病病人的研究显示，依普利酮组（50～200mg／d）、依那普利组（10～40 mg／d）和依普利酮／依那普利联合组（50～200 mg/d，10mg/d）UACR分别下降62％、42％和 74%。这些提示依普利酮能降低蛋白尿，保护肾脏。

   3 不良反应及药物相互作用

   依普利酮＜400mg／d给药时，血钾浓度呈剂量依赖性（0.08～0.36mmol/L）升高。在 Randomized Aldactone Evaluation Study（RALES）试验中，服用ACEI和袢利尿剂的病人给予螺内酯，平均血钾升高0.3mmol/L。故对于补钾或使用保钾利尿利（如阿米洛利、氨苯蝶啶）的病人应避免使用依普利酮。

   对于肾功能不全、糖尿病和微量蛋白尿的病人服用依普利酮应加强监测高钾血症（血钾＞5.5 mmol／L）的发生。在临床研究中，高钾血症的发生率与肌酐清除率有关，基础肌酐清除率＞100 ml/min、70～100ml／min和＜70ml／min时，发生率分别为2.6%、5.6％和10.4％。在伴有微量蛋白尿的2型糖尿病病人研究中，依普利酮200mg/d，高钾血症的发生率为33％，如同时给予依那普利可升至 38%。

   依普利酮引起性激素相关的不良反应比螺内酯低。在为期6个月的对照研究中，男性乳腺发育、乳腺痛和同时出现这两种症状的病人分别为O.7%、 1.3％和1.6％。相比而言，在RALES试验中，使用螺内酯后平均随访24月，男性乳腺发育或乳腺癌的发生率为10％，在男性原发性高血压病人中，乳腺发育为6.9％。在依普利酮试验中，女性异常月经出血发生率为0.8％，这与螺内酯相似。

   在依普利酮试验中，也观察到其他一些并发症。服用依普利酮50、400mg/d，胆固醇分别升高10.4、 301.6μmol/L，三酰甘油分别升高l84.6、691.6 μmol/L，肌酐分别升高0.884、2.652μmol/L，血钠分别降低0.7、1.7mmol/L。约0.66％的病人血清转氨酶升高3倍，但没有肝功能不全的报道。在一项研究中，服用依普利酮400mg/d后促甲状腺激素升高，但依普利酮不影响QT间期。由于依普利酮主要通过CYP3A4代谢，酮康唑是CYP3A4强抑制剂，使依普利酮的AUC增加5倍，应避免与之合用；而维拉帕米、红霉素和沙奎那韦等药物是CYP3A4的弱抑制剂，使AUC增加2倍，应慎用。

   4 小结

   在动物和人中，盐皮质激素可引起心血管和肾脏的损伤，增加心血管事件的发生和死亡率，醛固酮受体拮抗剂能拮抗这一作用，起到心血管的保护作用。依普利酮是一种新型的、能有效降低血压的选择性醛固酮受体拮抗剂，能减轻心肌纤维化、肥厚和血管炎症反应，并降低左心功能不全病人的死亡率。与螺内酯相比，依普利酮同样能引起血钾浓度升高，但性激素相关的不良反应较少，是一种有应用前景的醛固酮受体拮抗剂。 （药学服务与研究第4卷第3期）