萧望之传:一例肠易激综合征患者的循证治疗 － 中国医院数字图书馆,cnki,chkd

    （本文作者：武汉大学人民医院 晏霞等）
    1 临床资料
    患者，女，40 岁，以“腹痛、腹泻，便秘半年余”为主诉入院治疗。两年来腹部不适伴腹泻每天3 ～ 4 次，有时便秘伴全身性神经官能症状，症状反复。一般情况良好，无消瘦及发热。查体：患者生命体征平稳，神清，全身皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大，心肺无异常。腹平软，脐周偏左轻压痛，无反跳痛，肝脾未扪及，肠鸣音正常。双下肢无水肿，系统体检仅发现左下腹部有轻压痛，大便常规及培养均阴性，大便潜血阴性。X 线钡剂灌肠检查无阳性发现，纤维或电子结肠镜检查无明显粘膜异常，组织学检查基本正常。血、尿常规正常，血沉正常。排除痢疾、血吸虫等寄生虫病史。
    2 评估患者的情况并提出问题
    根据罗马Ⅱ诊断标准，患者的肠易激综合征（IBS）诊断成立。患者，女，40 岁，为初次诊断为IBS，自出现症状以来，未曾用药。患者症状反复，且伴全身性神经官能症状。据此，提出患者的具体临床问题：① IBS 药物治疗的效果如何？治疗目的是什么？② 患者是否需要使用抗抑郁药？③ 患者是否需要心理和行为治疗？④ IBS 患者如何针对性地进行药物治疗？⑤ 患者是否需要增加膳食纤维的摄入量？⑥ 患者是否需要使用抗生素和益生菌药物治疗？
    3 证据检索
    计算机检索Cochrane Library（2008 年第3 期）、PubMed（1990 ～ 2008 年）、万方数据库（1990 ～ 2008 年12 月），SCIE（1990 ～ 2008 年）（http://apps.isiknowledge.com）。检索主题词包括irritable bowel syndrome、therapeutic purpose、drugs、increase dietary fiber、antidepressant drugs、psychotherapy、behavioural treatments、antibiotics、probiotics use RCT、Human、 meta-analysis、systematic review、肠易激综合征、增加膳食纤维、抗抑郁药物、心理治疗、药物治疗、抗生素、随机、人体、针对性用药、Meta 分析、系统评价等，收集有关IBS 治疗的系统评价和随机对照试验。
    4 检索结果
    见表1。

    5 评价证据
    通过阅读所获文献，对证据的真实性、重要性和实用性进行评价，主要指标包括是否随机、随机分配方案是否隐藏、是否采用盲法及基线情况等。
    6 检索结果
    所获证据绝大部分为高质量的RCT 及其系统评价，混杂因素少，产生偏倚小，因此证据强度高，结论可靠。
    6.1 IBS患者如何针对肠道症状进行药物治疗？
    1 篇Meta 分析纳入23 个临床随机对照试验，对止泻药、平滑肌松弛药、解痉药及胃肠动力药等进行了系统评价，认为对于以腹泻为主要症状的IBS 患者以洛哌丁胺(loperamide，易蒙停) 和地芬诺脂最为常用。5-HT3 受体拮抗剂，如ondansetron 可降低结肠对扩张的敏感性，降低IBS 患者的肠蠕动频率，增加粪便粘稠度，而不加重便秘型IBS 患者的症状。洛哌丁胺是一种阿片类似物，能有效缓解腹泻，但不具有产生欣快感的作用，也无抗胆碱作用，因此该药比较适合D-IBS 的长期治疗。对于以便秘为主要症状的IBS 患者，西沙必利比较常用，但有2 篇RCT 发现在服用西沙比例12 周后，患者的症状改善并不优于安慰剂对照组，认为西沙必利只是稍微改善患者的排便困难。有研究发现替加色罗显著提高了引起疼痛时肠管内的压力以及疼痛时的最高管壁压力，且未改变酸注入后的疼痛感，但显著减少了烧心和酸反流、反胃以及反胃引起的痛苦发生频率，因而认为替加色罗2 mg bid 或6 mg bid 的剂量在长期（12 个月）试验中的耐受较好。1 篇系统评价认为替加色罗最常见的不良反应包括头痛和腹泻，替加色罗剂量为2 mg bid 或6 mg bid，治疗12 周，结果10% 出现腹泻。替加色罗可能是一种适当的治疗，偶尔用于缓解消化道症状与便秘型IBS。但西沙必利和替加色罗均因严重的心脏毒性现已被停止使用。
    6.2 患者是否需要使用抗生素和益生菌药物治疗？
    1 篇RCT 表明，使用益生菌药物LP299V 能有效改善IBS患者的症状，在以便秘为主要症状的患者同安慰剂对照组相比，使用益生菌药物后其大便频率也会趋于正常化。1 篇纳入8 个临床随机安慰剂对照试验的系统评价显示，使用益生菌药物可以改善患者的肠道症状，并认为益生菌药物可以作为常规用药的补充用药。1 篇Meta 分析（在一个大样本随机对照试验中，共有1 404 例诊断为肠易激综合征的患者参与）表明，使用益生菌药物的试验组同安慰剂对照组相比，其总体症状明显缓解，且腹痛也明显减少。另有1 个RCT表明，使用抗生素新霉素能使患者的总体症状得以改善（36.7%±7.9%），而安慰剂组的症状改善远低于新霉素组（5.0%±3.2%），尤其是便秘症状的改善新霉素组明显高于安慰剂组，因此认为以便秘为主要症状的患者可加用抗生素。
    6.3 患者是否需要增加膳食纤维的摄入量？
    其中一篇系统评价对增加膳食纤维、平滑肌松弛剂、薄荷油与安慰剂或不给予治疗进行了比较，观察终点是患者总体生活质量的改善、肠道症状缓解及腹痛缓解。试验样本分别为591 例、1778 例及392 例。对所有研究对象均进行了14 天的随访观察，试验组与对照组研究对象的临床特点具有可比性，所有治疗措施均符合成人IBS 的发病基础和临床特点，并对失访者作了说明，因而其结果真实可信，遵照循证医学证据评价的原则，可作为一级证据采纳。有两篇RCT报道，增加膳食纤维可显著改善IBS 患者症状，包括病人的主观症状和实验室检查的客观症状。另一篇RCT 显示在高纤维饮食组和安慰剂组比较，其症状改善差异有统计学意义（P<0.05）。而1 篇系统评价认为，在几项随机对照试验中并未见到增加膳食纤维能有效改善症状，相反，增加纤维还有增加腹部不适和腹胀等不良反应。1 篇系统评价认为，在青少年IBS 患者中并无高质量的随机对照试验证明增加膳食纤维能有效改善患者肠道症状，因此不能认为增加膳食纤维以及不限制乳糖的摄入和增加乳酸菌能有效治疗IBS。
    尽管增加纤维饮食对改善IBS 病人的肠道症状无太大益处，但在处理患者复杂的症状过程中，医生平时的个人经验发现，适当增加纤维饮食仍对改善患者症状有一定作用，尤其是对以便秘为主要症状的患者疗效更显著。目前膳食纤维主要用于便秘为主要症状的IBS 患者，一般从低剂量开始逐步加量。患者增加纤维摄入量的方法应个体化，有人提出可以首先增加早餐谷类摄入，之后逐步增加水果和蔬菜的摄入。
    6.4 患者是否需要心理和行为疗法？
    1 篇系统评价纳入12 个临床随机对照试验，其中8个报道心理治疗有效，2 个研究表明IBS 患者的症状显著改善可持续1 年，认为心理治疗对腹疼腹泻的效果较好。另有一项大样本随机对照试验研究表明，对患有IBS 的成年女性患者进行认知行为治疗，具有较好的疗效，但对有抑郁的患者疗效欠佳。1 篇Meta 分析结果显示，11 个研究中有5个对照研究采用心理行为疗法联合催眠治疗，认为该疗法对IBS 治疗有很大影响，甚至很多对药物治疗无反应的患者也能取得较好疗效。心理行为治疗能显著改善患者的肠道症状和心理症状，而且在治疗结束后患者的症状改善能持续很多年。有证据显示心理疏导和行为纠正的关健是通过医生与患者融洽的交谈，了解患者的发病过程，影响患者的心理素质，发现患者对症状的观念推理和情绪变化，通过解释使患者从理性上认识症状的产生确实与某种特殊应激有关，让患者消除恐癌疑虑，改变患者的行为思考方式，用简明的生活语言把生活事件与肠道症状关系恰当地解释清楚。有研究发现认知行为治疗、标准心理以及催眠疗法对部分IBS 患者具有一定疗效，是否值得推广仍因人而异。
    6.5 患者是否需要使用抗抑郁药？
    有研究表明抗抑郁药对改善IBS 患者的精神痛苦、情绪障碍有显著疗效，同时能明显缓解IBS 患者腹痛、腹泻、便秘等消化道症状，尤其是对IBS 患者存在明显的精神心理异常，焦虑和抑郁症状以及躯体化表现突出者。2 个RCT 认为，在腹泻和便秘/ 腹泻交替型的IBS 患者使用低剂量的抗抑郁药对改善患者症状有很大帮助。1 篇Meta 分析认为尽管个别病人使用抗抑郁药后生活质量明显改善，抗抑郁药治疗肠易激综合征有效的证据不足。对患者应进行个体化治疗，并在治疗的早期阶段应进行疗效评价。1 个RCT 也显示使用抗抑郁药并不能缓解患者消化道症状。但对于难治性IBS 联合使用抗抑郁药能够获得较好疗效。
    6.6 IBS药物治疗的效果如何？治疗目的是什么？
    Drouault-Holowacz 等对1987 ～ 1998 年所有公开发表的随机对照试验进行了系统评价，共纳入45 个随机对照试验，其中有6 个试验完全符合评估随机对照试验质量的三个标准。在评价各种治疗方法的优劣时应以提高患者的生活质量做参考。大量的试验表明，容积性泻药、平滑肌松弛剂、胃肠动力药、抗抑郁药均有一定的疗效，但仅平滑肌松弛药能显著减少IBS 的腹痛和大便频率，并增加工作能力。此外，有1篇系统评价认为，益生菌药物治疗几乎无任何副作用，可与其他药物联合应用；另有1 篇系统评价认为完全的安慰剂治疗在短期内能取得较好疗效，患者生活质量在短期内显著提高，但其长期疗效欠佳。一篇系统评价对青少年IBS 患者药物治疗的临床疗效进行了分析，认为在临床随机对照试验中缺乏有效的证据证明药物治疗的优越性，目前尚缺乏一种可推荐的在院外服用的药物，根据医生经验，一些被推荐的药物也无足够证据证明其院外继续服药的有效性。IBS 的治疗原则是建立在对每个患者症状的性质和严重程度进行分析和评估的基础上。根据患者症状的严重程度、发作频率及症状类型、遵循个体化的原则、采取综合性的治疗措施，包括良好的医患关系、饮食治疗、药物治疗和心理治疗等。对治疗方法和药物的选择应因人而异，对症处理。总之，目前单一药物治疗IBS 疗效均不理想，根据IBS 的分型进行个体化治疗对改善其主要症状有一定帮助。治疗目的在于缓解患者症状，减少症状发生的频率和严重程度，提高患者对所有诱发临床症状因素的耐受，改善患者的生活质量。
    7 制定治疗目标和方案
    根据检索所得证据，针对该患者的治疗目标为减轻患者腹疼、腹泻、便秘等肠道症状，降低症状发生的频率。消除症状的诱发因素，缓解患者精神压力，提高患者生活质量。根据上述证据并结合患者意愿，我们制定了如下治疗方案：① 患者无需住院治疗，建立互信的医患关系，消除患者疑虑，增强患者治疗信心；② 控制症状：患者以腹痛腹泻为主要症状是给予匹维溴胺（50 mg tid）和洛哌丁胺；以便秘为主要症状时睡前服用乳果糖15 ～ 30 ml；联合给予患者小剂量的抗抑郁药盐酸帕罗西汀（10 mg qd）；嘱患者首先增加早餐谷类摄入，之后逐步增加水果和蔬菜的摄入。
    8 后效评价
    治疗6 个月后，患者的肠道症状显著改善，腹疼腹泻便秘的发生频率大大降低，生活质量明显提高。经16 个月的门诊随访，患者对治疗效果较满意，显示本次循证治疗方案效果明显，但患者长期的生活质量有待进一步观察