ACS患者抗栓治疗和出血风险的评估

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1楼

厦门心脏中心 作者：王焱　肖国胜　 

在刚刚结束的厦门心血管病论坛上，上千位与会代表享受精彩的介入手术演示的同时，对ACS的抗栓药物领域也展开了激烈的讨论。与会专家一致认为抗栓药物的净效益涵盖缺血事件和出血风险评估两个方面，应两者并重。新近的《循环》杂志也对此给予充分关注，公布了ACUITY研究的最新结果，并给予了述评。

当前ACS的抗栓药物包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、比伐卢定和戊糖。此外，一系列新的抗栓药物正处于积极研发之中或者即将上市。比如，新的P2Y12抑制剂：prasugrel、ticagrelor和cangrelor；凝血酶受体蛋白酶激活受体1拮抗剂：SCH530348和E555；直接凝血酶抑制剂：dabigatran；Xa因子抑制剂：otamixaban、rivaroxaban和apixaban等。临床试验表明，所有这些新的药物与传统标准的抗栓治疗相比，均显示出增强或者附加的抗栓效应，唯一面临的主要挑战即是否会因额外的出血并发症而付出代价。

几个先前的临床研究已经明确了一些出血并发症的危险因素，包括年龄、女性、肾功能损害和既往出血史。然而，大规模的注册研究显示这些危险因素当中，如年龄、肾功能损害和高血压等同样也是缺血事件和死亡的危险因素。因此，对患者个体而言，识别这些危险因素并没有太大帮助。新近Pocock等回顾性分析了ACUITY研究的临床资料，识别并定量评估了引起再梗死和与CABG无关的大出血发生的危险因素。ACUITY研究共入选13819例非ST段抬高的ACS患者，随机分为3组：肝素+糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂组、比伐卢定+糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂组和单独使用比伐卢定组。使用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的患者又被细分为上游使用和仅在PCI术中使用2组。Logistic回归分析发现30天内心梗的独立预测因素有5个，包括基线心脏标志物升高、冠心病家族史、高龄、基线ST段压低≥1 mm和心梗史。30天内大出血的独立预测因素有10个，包括女性、贫血、高龄、入选至第1组而不是第3组、基线血肌酐升高、基线白细胞计数升高、首次PCI、脑血管意外史、基线ST段压低≥1mm和肝素组上游使用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。其中，仅有年龄和入院时ST段压低是引起出血和再梗死的共同危险因素。但是，再梗死对预后的影响在早期表现得更为明显，随即减弱至30天后不再具有显著性，而大出血对预后的影响持续存在，直至1年的随访时仍具有显著性。与第2组相比，单独比伐卢定组使得大出血风险下降50％，而再梗死风险增加了8％，但再梗死风险的增加不具备显著性。Pocock等的研究结果给了我们很多有益的启示。首先，仅有2种危险因素是梗塞和出血的共同危险因素，通常认为的女性和糖尿病却不是共同的独立预测因素。另外，与年龄因素相比，入院时ST段压低能够成为独立的共同预测因素，着实令人费解。可能的解释是，ST段压低伴有标志物阳性，往往是缺血事件的高危人群，因而选择更为强化的治疗策略，出血的风险也随之增加。ST段压低不伴有标志物阳性，多数情况下是因为在没有得到生化结果之前，临床的强化治疗已经开始实施。因此，本研究提醒我们个体化评估缺血事件和出血的风险，选择最佳的抗栓策略，才能够最小化不良事件的发生，以及对随后死亡率的不良影响。

与长期随访期间的抗栓治疗相比，急性事件的头几天抗栓治疗的强度往往较大。比如，PCI的围术期在双联抗血小板的基础上再联合使用一种抗凝药物。然而，对于特定的高危患者群，这样的联合方案依然略显不足。为了得到更为理想的抗栓效果，可能会选择延长使用抗凝药物的时间。目前，几个有关口服抗Xa因子和抗IIa因子的临床研究正在进行之中。例如，APPRAISE-2、ATLAS-2和ESTEEM研究等。除此之外，急性期加强抗血小板治疗也是一种不错的选择，并得到TRITON、PLATO和CURRENT-OASIS7等临床研究的支持。 

CURRENT-OASIS7研究显示，氯吡格雷600mg的负荷量，继之150mg/天使用1周，随后75mg/天持续维持治疗，的确能够为行PCI手术的ACS患者带来更好的临床净效益。另外，在双联抗血小板的基础上加用新的抗血小板药物也可能改善抗栓效果，如使用SCH530348的TRACER研究正在进行中。我们期待这些临床试验的结果，以进一步丰富ACS患者的抗栓治疗手段。

笔者认为，血栓和抗栓领域一直以来都是心血管领域的难点，但同时也是心血管同仁迫切希望亟待解决的热点问题。可喜的是，随着血栓形成机制的深入研究，新的药物不断涌现，新的大规模临床研究结果不断问世。我们也期待未来的临床试验能够采用关于心梗和出血并发症的统一标准，以便科学合理地分析研究结果，并付诸于临床实践，最终为千百万ACS患者带来福音。