偶看新闻goodbyemylove口琴谱:药理的相关知识 - 药理毒理
来源：百度文库 编辑：偶看新闻 时间：2024/04/28 03:41:13
药理的相关知识
一、药理学性质与任务药物(drug,pharmakon) 用途，作用形式，化学物理性质：
药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
研究内容(范畴)：
药物与机体（包括病原体）之间相互作用的规律及其原理。
研究药物对机体的作用规律，称药物效应动力学，简称药效学(pharmacodynamics)。
研究机体对药物的影响规律，称药物代谢动力学，简称药动学(pharmacokinetics)。
学科任务：
1.阐明药物对机体的作用及作用机制，同时也要阐明药物在机体内吸收、分布、生物转化及排泄等过程中药物效应及血药浓度随时间消长的规律；
2.以药理学理论指导临床合理用药；
3.为寻找新药或老药新用提供线索；
4.为阐明生物机体的生物化学及生物物理现象提供科学资料。药理学(pharmacology)研究内容，学科地位。
药理学是研究药物与机体(包括病原体)间相互作用的规律及其原理的一门以生理学、生物化学、病理学等为基础，为临床合理用药、防治疾病提供基本理论的医学基础学科。
桥梁学科：
1.基础医学与临床医学
2.医学与药学
3.中医（传统医学）与西医(现代医学)
二、药理学的发展史(自学)第一节:药物的基本作用
一、药物作用与药理效应药物作用(drug action)
严格地说是指药物对机体最初最原始的影响，实际上常与它所引起机体在功能或形态上的效应互相通用。这是因为大部分药物的作用至今仍未弄清.
药理效应(pharmacological effect)
药物作用后机体所产生的一系列继发反应。
类比: 手按动开关, 电风扇旋转, 后又产生风.
按动开关是作用, 风扇旋转及风的出现是效应.
例如去甲肾上腺素对血管的作用是激活血管平滑肌细胞的α受体，其效应是所继发的血管收缩及血压上升。
药物作用(效应)的基本表现：
兴奋(excitation)，亢进（augmentation）
或抑制(inhibition), 麻痹（paralysis）
作用后引起机体某项(些)功能的提高称为兴奋，功能降低称为抑制。
过度兴奋转为衰竭（failure），是另外一种性质的抑制。
例如精神振奋和镇静思睡分别是大脑兴奋和抑制的表现，饮茶失眠，服安定思睡。
同一药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应，例如吗啡抑制痛觉通路及呼吸中枢，却兴奋胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌。
药物作用所扮演的角色：调节机体器官原有功能的水平。
药物对机体发生作用的过程中，药物是外因，机体是内因外因通过内因而发挥作用，即通过影响机体细胞所固有的生理功能而发挥作用。不能凭空产生新的作用
选择性(selectivity)是指药物对机体所能作用的范围与广度。作用范围窄，特异性强，选择性高；相反，作用广泛则选择性低。各有优缺点。具体情况具体分析。有时不以人们的意志所转移。
药物效应的临床表现：
治疗效果(疗效therapeutic effect)：
凡符合用药目的或能达到治效果的效应叫做治疗效果。
不良反应(adverse (untoward) reaction)：
不符合用药目的，甚或给病人带来痛苦的反应统称为不良反应。
在多数情况下，这两种后果会同时出现，这是药物作用的两重性。是由于药物的选择性低所致。
二、治疗效果(作用,方式)⑴对因治疗(etiological treatment)用药目的在于消除原发致病因子的称为对因治疗，或称治本。例如抗生素杀灭体内致病微生物。
补充治疗(supplement therapy)补充体内营养或代谢物质不足的治疗方式。也可以纠正发病原因，但引起缺乏症的原发病灶并未除去，因此严格地说与对因治疗还有一定差别。
⑵对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善疾病症状叫做对症治疗，或称治标。虽然不能消除病因，但能解除病人痛苦，在某些情况下甚至是必不可少的。例如休克、心力衰竭、脑水肿、惊厥、哮喘等情况就必需立即采取有效的对症治疗，此时对症治疗比对因治疗更为迫切。
三、不良反应 １．副反应(side reaction)
副反应是药物固有的效应，是指药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，对病人可能带来不适或痛苦，一般都较轻微，多是可以恢复的功能性变化。产生副作用的药理基础是药物作用选择性低。当某一效应被用为治疗目的时，其它效应就成了副作用。因此副作用是随治疗目的而改变的。2．毒性反应(toxic reaction)
毒性反应的性质各药不同。但一般是药物过量(剂量过大)时药理作用的延伸，是可以预知的，一般比较严重。因此企图增加剂量以增强药物的疗效是有限度的，有时是十分危险的。毒性反应可能立即发生，也可能在长期蓄积后逐渐产生。前者称为急性毒性(acute toxicity)，后者称为慢性毒性(chronic toxicity)。此外，某些药物可能有(特殊毒性反应)致畸胎（teratogenesis）、致癌(carcinogenesis)、致突变(mutagenesis)等作用，必须警惕。3.后遗效应(residual(after) effect)
是指停药以后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。后遗效应可能非常短暂，例如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象；也可能比较持久，例如长期应用肾上腺皮质激素，由于对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。少数药物可以引起永久性器质性害，例如大剂量呋喃苯胺酸、链霉素等可以引起永久性耳聋。
4．停药反应（withdrawal reaction）
突然停药后原有原有疾病的加剧，又称回跃反应（rebound reaction）
5. 变态反应 （allergic reaction, allergy）
异常的免疫反应。又称过敏反应（hypersensitive reaction）
6.特异质反应(idiosyncrasy)
特异质反应与遗传缺陷有关, 如红细胞内缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶(Glucose-6-phosphate dehydrogenase)的人使用伯氨喹后引起急性溶血性贫血. 第二节:药物剂量与效应关系
量反应及质反应: 描述药理效应强弱的指标。
量反应(graded response)：药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。如心率、血压、排钠量等。
质反应(all or none response，quantal response)：药理效应以阳性或阴性（全或无）表示者叫做质反应。
例如生存或死亡、惊厥或不惊厥等。
量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性。在理论上有助于说明药物作用的性质，在实践上可以为临床用药提供参考数值。药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增加，二者间的规律性变化叫做量效关系(dose- effect relationship)。
量反应的量效曲线
纵座标表示效应量，横座标表示剂量。通常呈长尾S型曲线（直方双曲线 rectangular hyperbola）。如改用对数剂量，则使S型接近对称（书上有误）(图2-1)。
质反应的量效曲线
纵座标表示累加阳性率，横座标为对数剂量，为典型对称S型量效曲线（图2-2）
横座标采用对数剂量，而纵座标采用阳性反应发生频数时，一般为常态曲线（图2-2）。
最大效能及作用强度
描述药物作用强弱的指标。(以跑步的能力作类比，速度与距离，跑得快不一定跑得远。)
最大效能(maximal effect， efficacy)亦称效应力或效能
此时，若继续增加剂量，效应不再进一步加强，却会招致毒性反应(质变)。
作用强度(Potency)
达到一定效应时所需的剂量（一般采用50%效应量），能引起相同效应的药物，它们的最大效应及作用强度并不一定相同。
例如在利尿药中，以排钠量为效应指标，氢氯噻嗪的利尿强度较呋喃苯胺酸强，环戊甲噻嗪又较氢氯噻嗪强100倍。但以最大效应比较，则呋喃苯胺酸较高，是高效利尿药。而氢氯噻嗪和环戊噻嗪相等(图2-3)。
因此不区分最大效应与作用强度，只讲某药比另药强若干倍是容易混淆的。
最小有效量（浓度）(minimal effective dose，
concentration)或称阈剂量(浓度)(threshold dose，concentration)：能引起药理效应的最小剂量。
半数有效量(ED50)：在一群动物中引起半数(50%)动物阳性反应的剂量。
半数致死量(LD50)：在一群动物中引起半数(50%)动物死亡的剂量。
用ED50和LD50来比较同类药物作用强度或毒性大小较方便。
斜率(slope)：阈剂量与引起最大效应剂量间直线部份的坡度常用斜率表示，多数剧毒药量效曲线的斜率比较陡。
个体差异(individual variation) 同一剂量的药物对不同个体引起的反应不一致的现象。(以身高类比，年龄相同，高矮不一。)
治疗指数及安全范围
1.评价药物安全性的指标
A.治疗指数(therapeutic index )
含义：LD50/ED50的比值（差值， 图2-3）。TD50/ED50
应用范围：适用于治疗效应和致死效应的量效曲线相互平行、坡度相同且两曲线不重叠的药物。
优点：LD50与ED50容易测定且误差小。
B.安全范围(margin of safety)
含义：ED95与LD5或TD5之间的距离。
应用范围：各种情况。
缺点：ED95与LD5不容易测定准确，误差大。因此用治疗指数与安全范围进行综合评价更好。(图2-3)。
临床用药剂量限制
药典规定，每种药物都有其常用的治疗量
(therapeutic dose)；剧毒药物还有极量(maximal dose)限制。
医生用药不应超过极量，否则引起医疗事做应负法律责任。
极量有一次量、一日量、疗程总量及单位时间内用药量(一般指静脉滴注速度)之分，应予区别。 第三节:药物作用机制药物作用机制是指药物在何处起作用和如何起作用以及为什么起作用的问题。(药物发挥作用的来龙去脉)。
一． 构效关系(structure activity relationship,SAR)药物的化学结构(包括基本骨架、立体构型、活性基团及侧链长短等)在某种程度上决定其药理作用的性质及特异性之关系(从属关系而不是相互关系)叫做构效关系。
表现：化学结构非常近似的药物引起相似的作用(拟似药)(仅作用强度不同而已；或相反的作用(拮抗药)(药理性质发生改变)。二．作用机制药物对机体发挥作用，都是干扰或参与机体内在的各种生理和生化过程的结果，因此各类药物的作用机制也是多种多样的。
1.改变机体内环境的理化性质
抗酸药通过化学中和作用使胃液的酸度降低，以治疗溃疡病。
2.参与或干扰细胞物质代谢过程
补充维生素B6治疗外周神经炎。
阿糖胞苷(类似胞嘧啶核苷)治疗粒细胞或单核细胞性白血病。
3.影响生理物质转运
4．对酶的抑制或促进作用
α－甲基多巴肼抑制外周多巴脱羧酶，提高左旋多巴治疗震颤麻痹的疗效。
直接通过促进酶作用的药物较少。
巴比妥类诱导肝微粒体酶。
5. 作用于细胞膜的离子通道? 6. 影响核酸代谢
7．影响免疫机制 8．非特异性作用?? 9. 作用于受体(详后)
第四节 药物与受体 受体(receptor)：是指与药物或生理活性物质结合并能传递信息，引起效应的细胞成分，它是存在于细胞膜上或胞浆内的大分子蛋白质(糖蛋白或脂蛋白)。
配体(ligand)：与受体结合的小分子物质。
内源性配体：它们一般是神经递质、激素或自体活性物质，能对相应的受体起激动作用，并引起特定的生理效应(兴奋或抑制)。
受点(receptor site)：受体上与配体(药物)结合的部位(亚基)。
受体特性：
1.高度立体结构特异性;
2.高度生理活性;
3.饱和性;
4.化学本质──蛋白质。
5.数目可调节
切除神经后对相应递质反应敏感化现象就是受体增多的现象──向上调节(Up regultation);
长期应用激动药可使相应受体数目减少，这种象叫做向下调节(Down regulation)，是耐受性产生的原因。
药物激活受体的条件：
1.亲和力(affinity)──药物与受体结合的能力。
2.内在活性(intrinsic activity),效应力(efficacy)──活化受体的能力。
衡量亲和力大小的指标──pD2
pD2的含义：表示50%受体与药物结合时(或效应达到最大效应的一半时)，受体-药物复合体的解离常数KD的负对数值。值越大，亲和力越大。
激动药(agonist)：与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性(α=1)。
拮抗药(antagonist)：与受体亲和力强，但缺乏内在活性(α=0)。
部分激动药(partial agonist)：有亲和力，但内在活性不强( 0<α<1 )。
激动药与拮抗药相互作用的规律： 1.竞争性拮抗药(competitive antagonist)和激动药相互作用的规律
(1)竞争性拮抗药与激动药相同的受体形成可逆性结合。
(2)激动药的效应决定于两者的浓度与亲和力。
(3)当有不同浓度的竞争性拮抗药存在时，激动药的量效曲线逐渐平行右移，最大效应不变(图2-9A)。
描述竞争性拮抗药的作用强度指标──pA2(拮抗参数)
pA2的含义：在实验系统中加入一定量的拮抗药使两倍于原浓度的激动药仅仅引起原浓度时激动药的效应，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。或此时拮抗药-受体复合物的解离常数的负对数值。pA2值越大，表示拮抗药与相应受体的亲和力越大，对相应激动药的拮抗力越强。
例如阿托品在10-9.2mol/L浓度时能使水浴中离体兔肠的收缩高度在加入0.2ml 10-6mol/L乙酰胆碱和原先0.1ml 10-6mol/L乙酰胆碱所引起的收缩高度相等，则阿托品对抗乙酰胆碱的pA2值是9.2。
pA2的意义：
(1)比较同类拮抗剂的拮抗强度。
(2)研究受体亚型。受体分型的手段之一。
(3)判断激动剂的性质。如两个激动剂可被同一个拮抗剂所拮抗，而且两者的pA2值相近，表明两种激动剂可能作用于同一受体。反之，如两者pA2值不同，则提示这两种激动剂作用于不同受体。
2.激动药与部分激动药相互作用的规律：
部分激动药具有激动药和拮抗药两重特性。
(1)当激动药浓度很低时(产生的效应在部分激动剂最大效应之下时)，部分激动药发挥激动受体的作用并产生效应，二者作用协同，效应随部分激动药的浓度增加而增大。
(2)当激动药浓度产生的效应到达和超过部分激动药的最大效应时，部分激动药则表现出与竞争性拮抗药相似的作用，使激动药的量效曲线平行右移。
(3)当有几种不同浓度的部分激动药时，这一组量效曲线在部分激动药最大效应处有一共同交点(图2-9C)。
3.非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)和激动药相互作用的规律
(1)非竞争性拮抗药不与激动药争夺相同的受体，但它与自身受体结合使效应器的反应性下降。
(2)非竞争性拮抗药与激动药的受体发生不可逆性结合。
(3)非竞争性拮抗药存在时，使激动药的量效曲线右移，而且能抑制最大效应(图2-9 B)。
现知并非全部受体均被激动药占领后才可发挥最大效应。产生最大效应时常有90～95%的受体并未被占领，这些受体称为储备受体(spare receptor)。
二态模型学说(变构学说，two-state model theory)
含义：某些受体有两种构象状态，静息（失活）状态(R)与活化状态(R*)，两种状态可以互变。静息时平衡趋向R。激动药与R*结合，引起生理效应。拮抗药与R结合，不发生生理效应。当激动药与拮抗药同时存在时，二者竞争受体，至于是否引起生理效应则取决于R*－激动药复合物与R-拮抗药复合物的比例。如后者较多时，则激动药的作用被减弱或阻断。部分激动药对R与R*者有不同程度的亲和力，因此本身可以引起较弱的生理效应，也可阻断激动药的部分生理效应(图2-12)。四．受体的调节： 维持机体内环境稳定脱敏(desensitization) ：长期用激动药 后反应性下降
特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏。机制：p受体磷酸化；受体内移。
非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降。机
制：p 受体有共同反馈调节机制。p 信号传导通路某共同环节被调节。
图1-22受体的调节
增敏（hypersensitization）：长期用拮抗药后反应性增强。 药代动力学的基本过程是吸收、分布、代谢及排泄。
(先解释以上四个概念,然后再具体介绍)
第一节 药物体内过程
1.吸收
吸收(absorption)是指药物自用药部位进入血液循环的过程。除直接注入血管者外，一般的给药方法都要经过细胞膜的转运。多数情况下药物以被动运转方式吸收。
(一) 药物的跨膜转运
按药物理化性质及细胞膜的不同大致可分为两种方式：
1.简单扩散(simple diffusion) /被动转运(Passive transport)/下山(down hill)转运，即药物从浓度高的一侧向浓度的低的对侧扩散渗透。
特点：
(1)不消耗能量，(2)不需载体，(3)无饱和及竞争抑制现象，(4)受药物分子大小、脂溶性、极性等因素影响，(5)当细胞两侧药物浓度达到平衡状态时就停止转运。
极性高的药物(解离状态)不容易穿透由脂质双层组成的细胞膜。
弱酸性药物在pH值低的环境中解离度小，跨膜转运容易，在酸性胃液中即可被吸收，在酸化的原尿液中也易被肾小管再吸收。弱碱性药物则相反，在碱性肠液中易被吸收，在碱化的原尿液中易被再吸收。2. 主动转运( active transport)又称上山(up hill)转运，即逆浓度(或电位)梯度转运。特点：
（1）需要载体
（2）消耗能量
（3）有饱和及竞争抑制现象
药物主动转运主要在神经原、肾小管及肝细胞中进行。使药物在体内分布不均匀并影响其消除速度，而与吸收关系较小。例如近曲小管主动分泌青霉素，这一过程受丙磺舒的竞争抑制。
(二)吸收途径
1.胃肠道给药
（1）口服(per os) 先要通过胃肠粘膜。虽然弱酸性药物可在胃中吸收。但大部分仍在肠中吸收。这是由于肠道吸收表面积大，肠的蠕动快，血流量大及药物在肠内溶解较好等原因所促成。
首关消除(first pass elimination) 药物在通过肠粘膜及肝脏时经受灭活代谢，使得进入体循环的药量减少，这一过程叫做首过消除。
（2）舌下，经肛门灌肠及栓剂给药，（由于接触面小，吸收少而不规则；但由于吸收途径不经过肝门静脉，药物破坏较少，作用较快。2.注射给药
（1）皮下或肌内注射（给药只通过毛细血管壁即被吸收，而毛细血管壁的细胞间隙较宽大，约达600～1200nm，一般药物都可顺利通过，吸收快速而完全。)
（2）静脉,动脉给药无吸收.3．呼吸道给药
气雾剂(aerosol) 颗粒小,直达肺部. 喷雾剂(nebula) 颗粒较大, 可达鼻咽部.4. 经皮(transdermal)给药
促皮吸收剂氮酮(azone)二、分布 分布(distribution)：药物从血液循环通过各种细胞隔膜(生物膜)向细胞间液及细胞内液转移的过程。
(一)与血浆蛋白结合
药物进入血液后或多或少地(差异极大)与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。
酸性药物一般与清蛋白结合, 碱性药物多与α1酸性糖蛋白结合. 少数与球蛋白结合.
结合型药物特点：
（1）活性暂时消失
（2）结合是可逆的，按质量作用定律处于动态平衡状态
（3）不易穿透毛细血管壁、血脑屏障及肾小球，限制其进一步转运
（4）不影响主动转运过程(如肝细胞摄取或肾小管分泌
（5）结合无特异性，有饱和性，有竞争性。
（例如口服抗凝血药(双香豆素类)，几乎全部与血浆蛋白结合(约99%)，如同时合用保泰松就会排挤双香豆素与血浆蛋白结合，使血浆非结合型抗凝药物浓度增高，抗凝作用加强，以致出血不止。但对于一般药物，被排挤出来的非结合型药物将会向组织间液转移或被消除，血浆非结合型药物浓度迅速恢复原来水平，难以明显增高。）(二)影响分布的因素
药物在体内的分布多数是不均匀的，且处于动态平衡状态中，即随药物的吸收与排泄不断变化着。
决定药物在体内分布的因素很多，大致有：
1. 药物的理化特性 分子大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等。
2. 局部器官的血流量 血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。
（如脑的血流量约70ml/分·100g组织，所以静脉注射硫喷妥钠后首先大量进入脑组织发挥麻醉作用。脂肪组织血流量仅1ml/分·100g组织，但体内脂肪组织比脑组织多10倍以上，摄取硫喷妥钠的能力也大，所以硫喷妥钠又逐渐自脑向脂肪转移，以致病人迅速清醒。这称为药物在体内的再分布(redistribution)脂肪组织是脂溶性药物的巨大储库。）
3.细胞膜屏障
血脑屏障(blood brain barrier)在组织学上是由血－脑、血－脑脊液及脑脊液－脑三种屏障组成。
胎盘屏障(Placenta barrier)是由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障，它的穿透性和一般细胞膜没有明显区别。
4. 体液pH与药物的解离度 在生理情况下细胞内液pH较低。约为7.0，细胞外液pH约为7.4。弱酸性药物在细胞外液解离多，不易进入细胞内；弱碱性药物则相反，容易进入细胞；且在细胞内解离多，不易透出，故细胞内浓度略高。（提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外液转移，使弱碱性药物向细胞内分布增多。弱酸性药物苯巴比妥中毒时，口服碳酸氢钠使血及尿碱化，脑细胞中药物减少，血浆中药量增多，并促使自尿排泄，是重要救治措施之一）。
三、生物转化 药物起效快慢取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除。
药物消除方式主要靠体内生物转化(biotransformation)及最后的排泄。药物在体内的生物转化可分为两个步骤：
第一步骤包括氧化、还原或水解过程，产物多数是灭活的代谢物，也有不少药物变为活性或毒性代谢物，因此不能简单地把药物在体内的生物转化叫做解毒作用。
第二步骤为结合过程，与体内的某种代谢物结合的产物一般极性较高，水溶性加大，药理活性减少或消失，药物本身及其作用均趋消除。
例如有毒药苯经氧化为苯酚，再与葡萄糖醛酸结合解毒。
药物生物转化要靠酶的促进，主要是肝脏微粒体混合功能酶系统（又称肝药酶）。存在于内织网中。内含多种酶。
肝药酶的特点：
(1)专一性低。能对许多脂溶性高的药物发挥生物转化作用。其中主要的氧化酶是细胞色素P-450，它与一氧化碳结合后吸收光谱主峰在450nm，故名。
(2)活性有限(饱和现象)。
（3）存在竞争性抑制现象。
（4）个体差异很大。
(5)可诱导性、可抑制性。
诱导药: 巴比妥类、苯妥英、酒精(饮酒)、利福平
抑制药: 氯霉素、异烟肼、别嘌呤醇、奎尼丁
参与药物生物转化的酶还有许多存在于细胞内(如线粒体内的单胺氧化酶)及细胞外(如血浆中的胆碱酯酶)。四、排 泄 排泄(excretion)：药物本身及其代谢产物从体内通过某些器官向体外转移的过程。
1. 肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官。肾小管毛细血管膜的通透性较大，除了血浆蛋白结合的药物外游离的药物及其代谢物都能通过肾小球过滤进入肾小管。随着原尿水分在肾小管内被动扩散再吸收进入血液循环以后。那些极性高、水溶性大、不易透入肾小管细胞的药物能顺利通过肾小管而排泄。脂溶性大的药物在肾小管内易被再吸收，排泄变慢。
在近曲小管分泌的药物一般排泄较快，有主动转运弱酸性与弱碱性两个转运系统，前者如青霉素、丙磺舒等，后者如苯丙胺、奎宁等。分别由两种载体主动转运。因为转运能力有限，同类药物相互间有竞争抑制作用。例如丙磺舒抑制青霉素排泄可延长并增强其药效。
尿液pH在4.5～7.5间，碱化尿液有利于弱酸性药物的排泄。酸化尿液有利于弱碱性药物的排泄。 2. 胆汁排泄 某些药物经肝生物转化成为极性高的水溶性代谢物后向胆管转运。胆汁排泄多的抗菌药物如利福平、四环素、红霉素等有利肝胆系统感染的治疗。自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环( hepatoenteral circulation )，并使药物作用明显延长。胆道引流病人，这些有肝肠循环的药物的作用时间将明显缩短。3. 其它排泄途径 药物自乳汁排泄属于被动扩散转运。
肺是气体或挥发性药物的排泄器官，饮酒后呼出气体的酒味是尽人皆知的现象。
胃内呈强酸性，pKa大于5的碱性药在胃中几乎全部解离，不仅不吸收，还会自血浆向胃中转运，因此吗啡(pKa=8)中毒时，不管是内服或注射，都应反复洗胃以清除残留胃中及向胃转运的吗啡。
唾液排泄，其浓度与血浆浓度相平衡，可用于临床监测。
粪中排泄主要是口服后未被吸收的药物。
汗腺也能排泄某些药物，如Br-、I-自汗排泄可引起皮炎。第二节 体内药量变化的时间过程在研究药代动力学的规律时，时间是一个重要因素。药物在体内的浓度随时间而变化，表现为药效的显现与消逝过程。
时效关系 ( time-response relationship)：药理效应随时间变化的关系。 时量关系(time-concentration relationship)：血药浓度随时间变化的关系。(图3-4)。
潜伏期(latent period)：用药后到开始发生疗效的一段时间，主要反映药物的吸收及分布过程，静脉注射时一般没有潜伏期。
达峰时间(peak time，Tpeak)：从给药到达到最大浓度并显现最大效应的时间，此时吸收速度与消除速度相等。
持续期(persistent period)/有效期(effective period)：药物维持最小有效浓度（以上）或维持基本疗效的时间，其长短取决于药物吸收及消除速度。
残留期(residual period)：药物降至最小有效浓度以下在体内存留的时间。在多数情况下，残留期长反映了药物在体内形成储库。
蓄积中毒(cumulative intoxication)：反复用药时，残留期药物不断在体内积累，当再次使用常用量的药物时，体内药物浓度超过正常浓度而造成中毒的现象。
时量曲线的升段反映药物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡；吸收慢的升段坡度平坦。时量曲线的高度反映药物吸收量，同一药物剂量大时，峰值较高，反之较低。时量曲线的降段反映药物消除的快慢，消除快的下降较快，反之较平坦。药物在体内的吸收与消除是同时进行的，时量曲线实际上是吸收、分布与消除之间相互消长的综合反映。
消除半衰期(elimination half-life time,t1/2) 一般是指血浆t1/2，即血浆药物浓度下降一半所需的时间。绝大多数药物是按一级动力学规律消除，因此其t1/2有固定的数值，不因血浆浓度高低而改变。
生物利用度(bioavailability)：指不同剂型的药物能吸收并经首关消除过程后进入体循环的相对份量及速度，它与药物作用的强度与速度有关。一般是以口服吸收百分率(%)表示，即：
A(进入循环药物量)
F(生物利用度)=────────×100%曲线下面积 （area under the curve, AUC）: 血药浓度(g/L)-时间(h)曲线下面积(g·h·L-1）。表示在服用某一剂量后一定时间内吸收入血药物的相对量。能够被吸收的药物，给药剂量与AUC成比例。如果服用同一剂量的两种不同剂型的药物后得出的AUC不同，则表示两者吸收率不同。口服与静注后AUC的比例即口服生物利用度。
口服后AUC
F(生物利用度)=─────×100%
静注后AUC
血药峰值浓度(Cmax)：给药后能达到的最高血药浓度，按全血、血浆或血清计算浓度。其高度除与剂量及吸收百分率有关外，吸收快的Cmax高，吸收慢的Cmax低，这就是生物利用度的速度因素。
1. 药物消除动力学
血药浓度随时间不断下降的规律。血药浓度的衰减规律可用最简单的数学公式表示:
dC
────=-kCn
dt
C表示血药浓度，t指时间，k为常数，当n=1时即一级动力学（first-order kinetics）过程，n=0时即零级动力学(zero-order kinetics)过程。一．零级消除动力学
特点：(图)。
(1)体内药物过多，超过机体的最大消除能力，体内药物以最大消除速率衰减，即恒量衰减。
(2)时量曲线用普通座标时为直线，其斜率为-K。
(3)药物血浆t1/2不是恒定数值，它随药物血浆浓度高低而变化。当血药浓度降至最大消除能力以下时，则转变为一级动力学衰减。
(4)多次用药时增加剂量可以超比例地升高血药浓度，理论上没有Css（稳态血药浓度），消除时间大大延长，易致蓄积中毒。二．一级消除动力学 特点：
⑴进入体内药量较少，机体代谢或排泄能力有余(未被饱和),体内药物按一定百分比(恒比)衰减。
⑵时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改为对数时则为直线，后者斜率为－k/2.303。
⑶药物t1/2恒定，不因血药浓度高低而变化，也不受给药途径影响，一次用药约经5个t1/2体内药量消除96%以上，恒速(定时定量)给药时，经5个t1/2后血药浓度达到稳态浓度(Css)。
⑷当多次用药时，增加剂量能相应增加血药浓度，并使时量曲线下面积(AUC)按比例增加，但不能缩短达到新的Css的时间，也不能按比例地延长药物消除完毕的时间。因此不要企图用增加剂量来延长药物效应。
血药稳态浓度(steady state concentration , Css)：连续多次给药后的Cmax。它与给药间隔时间和单位时间内给药量有关。如果每隔一个血浆t1/2给药一次，则连续给药的Cmax为首次(或单次)给药Cmax的两倍。
消除速率(rate of elimination，RE)：单位时间内被消除的药量，常用单位是g/h。零级动力学消除时，药物有固定的RE值（即K值）。
血浆清除率( plasma clearance, CL)：对整体动物，血浆药物清除率是指每单位时间内能将多少升血中的某药全部清除干净，用L/h为单位表示，也按体重计算，即L/kg·h比较准确。一级动力学消除的药物有其不受血药浓度影响的恒定CL数值。
消除速率常数(elimination rate constant) 一级动力学消除药物的消除比例常数, 有固定值(即ke值)。(瞬时消除的百分率). 与药物的消除速度成正比. 它与t1/2的关系是：
0.693
ke (h-1)=─────
t1/2
表观分布容积 ( apparent ?volume of distribution )：药物吸收达到平衡或稳态时，按照血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。 三．连续恒速给药
1.按一级动力学消除的药物特点：
⑴恒速静脉滴注药物溶液时，药物血浆浓度没有波动地逐渐上升，约经5个 t1/2达到相对稳定，此后继续滴注并不能明显提升血药浓度，因为此时滴注速度与消除速度达到平衡，故称为稳定状态。此时体内药量(Ass)为血浆稳态浓度(Css)与表观分布容积的乘积。
血浆稳态浓度(Css)与静脉滴注速度(R)及药物血浆半衰期(t1/2)成正比，与分布容积(Vd)成反比。
⑵分次注射给药，即每隔一定时间静脉注射一定剂量的药物时，也必须经过5个半衰期才能达到稳定状态，但血药浓度有波动，其峰值(Cmax)与谷值(Cmin)之比与给药间隔(T)有关。
⑶不论恒速静滴还是分次注射，在到达Css后，如中途改变给药速度，则需再经过5个t1/2才能达到新的Css。
⑷负荷剂量(loading dose,DL)是指首剂增大的剂量，能使血药浓度迅速达到所希望的Css。即立即使体内药物达到所希望的稳态浓度所需的剂量。
如为静脉滴注时，由于Ass=1.44 t1/2·RA，则第一个半衰期内的静滴药量的1.44倍，即为负荷剂量。把负荷剂量静脉推注后立即达到预期的稳态浓度。
当每隔一个血浆t1/2给药一次时，采用首次剂量加倍法，可使血浆浓度迅速达到预期的稳态浓度(Css) 。 2.按零级动力学消除的药物
按零级动力学衰减的药物在连续给药时，其Css随剂量增加而超比例地增高，到达Css时间也无限延长，易致蓄积中毒。停药后的消除时间也相应地延长，血药浓度越高，则消除时间越长。多数药物需要长期维持比较恒定的有效血药浓度，除了少数半衰期特短或特长的药物外，一般采用每隔一个半衰期给予半个有效剂量，由此反复给药可达到比较安全而有效的目的。四．房室模型 房室( compartment )概念 生理学将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液等几个部分(房室)，药代动力学的房室概念与此不同，它是一种抽象的数学概念，其划分取决于药物在体内转运速率。当药物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将机体看成单一房室模型。如果药物在体内不同器官的转运速率有差异时，则血流丰富并迅速与血液中药物达到平衡的器官被认为是中央室。血流量少而穿透率慢的器官，不能立即与血液中药物达到平衡，被认为是周边室，因此可把机体设想为二室或多室模型。大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型，但经过一段时间(分布相)体内药物分布达到平衡后，其消除率恒定时，此时两室可视为一室。
第一节 药物方面的影响 一．药物剂型
不同给药途径（不同剂型）：一般情况：静脉注射>（快于）吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>贴皮
相同剂型(给药途径相同的不同剂型)：制药工艺不一样，剂量相同，吸收率不一样。
药剂当量：（pharmaceutical equivalance）药物的实际含量比。
生物当量：（bioequivalance）达到相同血药浓度所需的剂量比。
缓释剂型：（slow release preparation）利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效。
控释制剂：(controlled release preparation) 可以控制药物按零级动力学释放，恒速吸收。二. 联合用药及药物相互作用协同作用(synergism): 联合用药后药物原有作用增加。
拮抗作用(antagonism)：药物原有作用的减弱。
1.体外相互作用
配伍禁忌（incompatibility）药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药物疗效或产生毒性反应从而不宜配伍的情况。
2.影响药动学的相互作用
(1)吸收：空腹服药吸收较快，饭后服药吸收较平稳。
促进胃排空药如甲氧氯普胺能加速药物吸收，抑制胃排空药如抗M胆碱药能延缓药物吸收。对于吸收缓慢的灰黄霉素加快胃排空反而减少其吸收，而在胃中易被破坏的左旋多巴减慢胃排空反而使吸收减少。
药物之间的相互作用：四环素与Fe2+, Ca2+
(2) 血浆蛋白结合
(3）肝脏生物转化
(4）肾排泄
3.影响药效学的相互作用
(1)生理性拮抗或协同
(2)受体水平的拮抗或协同
(3)干扰神经递质的转运
第二节 机体方面的因素
一.年龄小儿功能尚未发育完全老人 功能开始衰退二.性别 女性月经期和怀孕期三．遗传异常（genetic polymorphism）
以往所说的特异质体（idiosyncrasy）
遗传药理学（genetic pharmacology）专门研究遗传与药物作用和代谢的关系
四．病理情况 肝肾功能 神经功能抑制时耐受兴奋药的剂量大。五．心理因素 精神状态与疗效关系 乐观主义可以增加对疾病的抗病能力，有利疾病的治愈和恢复。相反，忧郁、悲观而不愿配合治疗，将会影响药物疗效，对某些药物反应也较严重，如氯丙嗪、肾上腺皮质激素在忧郁病人可能出现悲观厌世倾向，必须引起警惕。
安慰剂(placebo)：不含活性药物的制剂。
安慰剂对许多慢性疾病，对如高血压、心绞痛、神经官能症等，能取得接近或超过30～50%的疗效足以说明精神状态对药物疗效的影响。任何有效治疗药物都能产生安慰剂效应，要充分予以利用。六．机体对药物反应的变化（特殊现象）1．致敏反应（sensitization）产生变态反应。
2．快速耐受性(tachyphylaxis) 在短期内连续注射药物数次后药效递减直至消失。麻黄碱及脑垂体后叶素等。
3．耐受性(tolerance)：连续用药后疗效下降，必须逐渐增加药物剂量才能保持药效不减的现象。
4．习惯性(habituation): 连续用药一段时间后，病人精神上对药物产生依赖性。中断药物时会出现主观不适感觉，渴望再次用药。
5. 成瘾性(addiction)：连续用药一段时间后，病人躯体上对药物产生依耐性。一旦停药则会出现戒断现象(abstinence syndrome)。用药后有欣快感(euphoria)。例如吗啡成瘾后，突然停药就会出现流涎流泪、呵欠思睡、吐泻腹痛、周身不适，严重者可致休克。
6. 依赖性(dependence): 习惯性和成瘾性的统称。
7．麻醉药品(narcotics)：产生成瘾性的药物。
麻（醉）药（anaesthetics）: 外科用药。
8．耐药性(resistance)：病原微生物对化疗药物产生耐受。
依药性（dependence）
第三节 合理用药原则(自学)1.明确诊断
2.根据药理学特点选药
3.了解并掌握各种影响药效的因素
4.祛邪扶正并举
5.对病人始终负责附：医原性疾病
医原性疾病(iatrogenic disease)是指由医生的诊疗活动所引起的与病人原有疾病无关的疾病。外科手术切除了病变组织可能合病人造成该脏器的功能不足。放射诊断后可能引起放射性损伤。
由于服用药物造成的新的疾病可以叫做药源性疾病(drug induced disease)。
第一节 传出神经系统的分类
第二节 传出神经系统的递质和受体
作用于传出神经系统的药物主要影响作用于传出神经系统的递质和受体的功能，即通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或直接与受体结合产生生物效应。
1.传出神经系统的递质(一)化学传递学说发展 (二)传出神经突触的超微结构(三)传出神经递质的生物合成、贮存 NA生物的合成主要在神经末梢。酪氨酸进入神经元后，经羟化酶催化生成多巴，再经脱羧酶催化生成多巴胺，进入囊泡由多巴胺β-羟化酶催化，合成为NA，并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。在整个合成过程中酪氨酸羟化酶是作为一种限速酶。
ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。与其合成有关的酶胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。进而转运至囊泡与ATP和囊泡蛋白并存。(四)传出神经递质的释放
1、胞裂外排
2、量子化释放
3、其他释放机制
共同传递 (五)传出神经递质的消失
Ach作用的消失主要通过被突触间隙的乙酰胆碱酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分钟内能完成水解105分子的Ach，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为Ach再合成原料。
NA的失活主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取1。释放量的NA约有75－90%被这种方式所摄取。摄取进入神经末梢突触的NA可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊泡摄取。部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA即为摄取2。这种摄取方式对NA的摄取量较大，但其亲合力则远低于摄取1。且被摄取2摄入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO所破坏，因此可认为，摄取1为贮存型摄取，摄取2为代谢型摄取。2.传出神经系统的受体
（1）受体命名能与Ach结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。可与NA、AD结合的受体称肾上腺素受体，可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。
（2） 受体分型
a. 胆碱受体亚型 五种亚型：M1、M2、M3、M4、M5。
b. N胆碱受体亚型 Nm受体、Nn受体。
c. 肾上腺素受体分型 α受体亚型主要为α1、α2两种亚型，其中α1、α2受体已被克隆出六种亚型基因，而β受体进一步分为β1、β2、β3三种亚型。
(3) 受体功能及其分子机制
a. M胆碱受体 鸟核苷酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家族受体
b. N胆碱受体 配体门控离子通道型受体
c. 肾上腺素受体 G蛋白耦联受体，出自药智论坛地址:http://bbs.yaozh.com/thread-1805-1-1.html
一、药理学性质与任务药物(drug,pharmakon) 用途，作用形式，化学物理性质：
药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
研究内容(范畴)：
药物与机体（包括病原体）之间相互作用的规律及其原理。
研究药物对机体的作用规律，称药物效应动力学，简称药效学(pharmacodynamics)。
研究机体对药物的影响规律，称药物代谢动力学，简称药动学(pharmacokinetics)。
学科任务：
1.阐明药物对机体的作用及作用机制，同时也要阐明药物在机体内吸收、分布、生物转化及排泄等过程中药物效应及血药浓度随时间消长的规律；
2.以药理学理论指导临床合理用药；
3.为寻找新药或老药新用提供线索；
4.为阐明生物机体的生物化学及生物物理现象提供科学资料。药理学(pharmacology)研究内容，学科地位。
药理学是研究药物与机体(包括病原体)间相互作用的规律及其原理的一门以生理学、生物化学、病理学等为基础，为临床合理用药、防治疾病提供基本理论的医学基础学科。
桥梁学科：
1.基础医学与临床医学
2.医学与药学
3.中医（传统医学）与西医(现代医学)
二、药理学的发展史(自学)第一节:药物的基本作用
一、药物作用与药理效应药物作用(drug action)
严格地说是指药物对机体最初最原始的影响，实际上常与它所引起机体在功能或形态上的效应互相通用。这是因为大部分药物的作用至今仍未弄清.
药理效应(pharmacological effect)
药物作用后机体所产生的一系列继发反应。
类比: 手按动开关, 电风扇旋转, 后又产生风.
按动开关是作用, 风扇旋转及风的出现是效应.
例如去甲肾上腺素对血管的作用是激活血管平滑肌细胞的α受体，其效应是所继发的血管收缩及血压上升。
药物作用(效应)的基本表现：
兴奋(excitation)，亢进（augmentation）
或抑制(inhibition), 麻痹（paralysis）
作用后引起机体某项(些)功能的提高称为兴奋，功能降低称为抑制。
过度兴奋转为衰竭（failure），是另外一种性质的抑制。
例如精神振奋和镇静思睡分别是大脑兴奋和抑制的表现，饮茶失眠，服安定思睡。
同一药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应，例如吗啡抑制痛觉通路及呼吸中枢，却兴奋胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌。
药物作用所扮演的角色：调节机体器官原有功能的水平。
药物对机体发生作用的过程中，药物是外因，机体是内因外因通过内因而发挥作用，即通过影响机体细胞所固有的生理功能而发挥作用。不能凭空产生新的作用
选择性(selectivity)是指药物对机体所能作用的范围与广度。作用范围窄，特异性强，选择性高；相反，作用广泛则选择性低。各有优缺点。具体情况具体分析。有时不以人们的意志所转移。
药物效应的临床表现：
治疗效果(疗效therapeutic effect)：
凡符合用药目的或能达到治效果的效应叫做治疗效果。
不良反应(adverse (untoward) reaction)：
不符合用药目的，甚或给病人带来痛苦的反应统称为不良反应。
在多数情况下，这两种后果会同时出现，这是药物作用的两重性。是由于药物的选择性低所致。
二、治疗效果(作用,方式)⑴对因治疗(etiological treatment)用药目的在于消除原发致病因子的称为对因治疗，或称治本。例如抗生素杀灭体内致病微生物。
补充治疗(supplement therapy)补充体内营养或代谢物质不足的治疗方式。也可以纠正发病原因，但引起缺乏症的原发病灶并未除去，因此严格地说与对因治疗还有一定差别。
⑵对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善疾病症状叫做对症治疗，或称治标。虽然不能消除病因，但能解除病人痛苦，在某些情况下甚至是必不可少的。例如休克、心力衰竭、脑水肿、惊厥、哮喘等情况就必需立即采取有效的对症治疗，此时对症治疗比对因治疗更为迫切。
三、不良反应 １．副反应(side reaction)
副反应是药物固有的效应，是指药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，对病人可能带来不适或痛苦，一般都较轻微，多是可以恢复的功能性变化。产生副作用的药理基础是药物作用选择性低。当某一效应被用为治疗目的时，其它效应就成了副作用。因此副作用是随治疗目的而改变的。2．毒性反应(toxic reaction)
毒性反应的性质各药不同。但一般是药物过量(剂量过大)时药理作用的延伸，是可以预知的，一般比较严重。因此企图增加剂量以增强药物的疗效是有限度的，有时是十分危险的。毒性反应可能立即发生，也可能在长期蓄积后逐渐产生。前者称为急性毒性(acute toxicity)，后者称为慢性毒性(chronic toxicity)。此外，某些药物可能有(特殊毒性反应)致畸胎（teratogenesis）、致癌(carcinogenesis)、致突变(mutagenesis)等作用，必须警惕。3.后遗效应(residual(after) effect)
是指停药以后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。后遗效应可能非常短暂，例如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象；也可能比较持久，例如长期应用肾上腺皮质激素，由于对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。少数药物可以引起永久性器质性害，例如大剂量呋喃苯胺酸、链霉素等可以引起永久性耳聋。
4．停药反应（withdrawal reaction）
突然停药后原有原有疾病的加剧，又称回跃反应（rebound reaction）
5. 变态反应 （allergic reaction, allergy）
异常的免疫反应。又称过敏反应（hypersensitive reaction）
6.特异质反应(idiosyncrasy)
特异质反应与遗传缺陷有关, 如红细胞内缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶(Glucose-6-phosphate dehydrogenase)的人使用伯氨喹后引起急性溶血性贫血. 第二节:药物剂量与效应关系
量反应及质反应: 描述药理效应强弱的指标。
量反应(graded response)：药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。如心率、血压、排钠量等。
质反应(all or none response，quantal response)：药理效应以阳性或阴性（全或无）表示者叫做质反应。
例如生存或死亡、惊厥或不惊厥等。
量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性。在理论上有助于说明药物作用的性质，在实践上可以为临床用药提供参考数值。药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增加，二者间的规律性变化叫做量效关系(dose- effect relationship)。
量反应的量效曲线
纵座标表示效应量，横座标表示剂量。通常呈长尾S型曲线（直方双曲线 rectangular hyperbola）。如改用对数剂量，则使S型接近对称（书上有误）(图2-1)。
质反应的量效曲线
纵座标表示累加阳性率，横座标为对数剂量，为典型对称S型量效曲线（图2-2）
横座标采用对数剂量，而纵座标采用阳性反应发生频数时，一般为常态曲线（图2-2）。
最大效能及作用强度
描述药物作用强弱的指标。(以跑步的能力作类比，速度与距离，跑得快不一定跑得远。)
最大效能(maximal effect， efficacy)亦称效应力或效能
此时，若继续增加剂量，效应不再进一步加强，却会招致毒性反应(质变)。
作用强度(Potency)
达到一定效应时所需的剂量（一般采用50%效应量），能引起相同效应的药物，它们的最大效应及作用强度并不一定相同。
例如在利尿药中，以排钠量为效应指标，氢氯噻嗪的利尿强度较呋喃苯胺酸强，环戊甲噻嗪又较氢氯噻嗪强100倍。但以最大效应比较，则呋喃苯胺酸较高，是高效利尿药。而氢氯噻嗪和环戊噻嗪相等(图2-3)。
因此不区分最大效应与作用强度，只讲某药比另药强若干倍是容易混淆的。
最小有效量（浓度）(minimal effective dose，
concentration)或称阈剂量(浓度)(threshold dose，concentration)：能引起药理效应的最小剂量。
半数有效量(ED50)：在一群动物中引起半数(50%)动物阳性反应的剂量。
半数致死量(LD50)：在一群动物中引起半数(50%)动物死亡的剂量。
用ED50和LD50来比较同类药物作用强度或毒性大小较方便。
斜率(slope)：阈剂量与引起最大效应剂量间直线部份的坡度常用斜率表示，多数剧毒药量效曲线的斜率比较陡。
个体差异(individual variation) 同一剂量的药物对不同个体引起的反应不一致的现象。(以身高类比，年龄相同，高矮不一。)
治疗指数及安全范围
1.评价药物安全性的指标
A.治疗指数(therapeutic index )
含义：LD50/ED50的比值（差值， 图2-3）。TD50/ED50
应用范围：适用于治疗效应和致死效应的量效曲线相互平行、坡度相同且两曲线不重叠的药物。
优点：LD50与ED50容易测定且误差小。
B.安全范围(margin of safety)
含义：ED95与LD5或TD5之间的距离。
应用范围：各种情况。
缺点：ED95与LD5不容易测定准确，误差大。因此用治疗指数与安全范围进行综合评价更好。(图2-3)。
临床用药剂量限制
药典规定，每种药物都有其常用的治疗量
(therapeutic dose)；剧毒药物还有极量(maximal dose)限制。
医生用药不应超过极量，否则引起医疗事做应负法律责任。
极量有一次量、一日量、疗程总量及单位时间内用药量(一般指静脉滴注速度)之分，应予区别。 第三节:药物作用机制药物作用机制是指药物在何处起作用和如何起作用以及为什么起作用的问题。(药物发挥作用的来龙去脉)。
一． 构效关系(structure activity relationship,SAR)药物的化学结构(包括基本骨架、立体构型、活性基团及侧链长短等)在某种程度上决定其药理作用的性质及特异性之关系(从属关系而不是相互关系)叫做构效关系。
表现：化学结构非常近似的药物引起相似的作用(拟似药)(仅作用强度不同而已；或相反的作用(拮抗药)(药理性质发生改变)。二．作用机制药物对机体发挥作用，都是干扰或参与机体内在的各种生理和生化过程的结果，因此各类药物的作用机制也是多种多样的。
1.改变机体内环境的理化性质
抗酸药通过化学中和作用使胃液的酸度降低，以治疗溃疡病。
2.参与或干扰细胞物质代谢过程
补充维生素B6治疗外周神经炎。
阿糖胞苷(类似胞嘧啶核苷)治疗粒细胞或单核细胞性白血病。
3.影响生理物质转运
4．对酶的抑制或促进作用
α－甲基多巴肼抑制外周多巴脱羧酶，提高左旋多巴治疗震颤麻痹的疗效。
直接通过促进酶作用的药物较少。
巴比妥类诱导肝微粒体酶。
5. 作用于细胞膜的离子通道? 6. 影响核酸代谢
7．影响免疫机制 8．非特异性作用?? 9. 作用于受体(详后)
第四节 药物与受体 受体(receptor)：是指与药物或生理活性物质结合并能传递信息，引起效应的细胞成分，它是存在于细胞膜上或胞浆内的大分子蛋白质(糖蛋白或脂蛋白)。
配体(ligand)：与受体结合的小分子物质。
内源性配体：它们一般是神经递质、激素或自体活性物质，能对相应的受体起激动作用，并引起特定的生理效应(兴奋或抑制)。
受点(receptor site)：受体上与配体(药物)结合的部位(亚基)。
受体特性：
1.高度立体结构特异性;
2.高度生理活性;
3.饱和性;
4.化学本质──蛋白质。
5.数目可调节
切除神经后对相应递质反应敏感化现象就是受体增多的现象──向上调节(Up regultation);
长期应用激动药可使相应受体数目减少，这种象叫做向下调节(Down regulation)，是耐受性产生的原因。
药物激活受体的条件：
1.亲和力(affinity)──药物与受体结合的能力。
2.内在活性(intrinsic activity),效应力(efficacy)──活化受体的能力。
衡量亲和力大小的指标──pD2
pD2的含义：表示50%受体与药物结合时(或效应达到最大效应的一半时)，受体-药物复合体的解离常数KD的负对数值。值越大，亲和力越大。
激动药(agonist)：与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性(α=1)。
拮抗药(antagonist)：与受体亲和力强，但缺乏内在活性(α=0)。
部分激动药(partial agonist)：有亲和力，但内在活性不强( 0<α<1 )。
激动药与拮抗药相互作用的规律： 1.竞争性拮抗药(competitive antagonist)和激动药相互作用的规律
(1)竞争性拮抗药与激动药相同的受体形成可逆性结合。
(2)激动药的效应决定于两者的浓度与亲和力。
(3)当有不同浓度的竞争性拮抗药存在时，激动药的量效曲线逐渐平行右移，最大效应不变(图2-9A)。
描述竞争性拮抗药的作用强度指标──pA2(拮抗参数)
pA2的含义：在实验系统中加入一定量的拮抗药使两倍于原浓度的激动药仅仅引起原浓度时激动药的效应，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。或此时拮抗药-受体复合物的解离常数的负对数值。pA2值越大，表示拮抗药与相应受体的亲和力越大，对相应激动药的拮抗力越强。
例如阿托品在10-9.2mol/L浓度时能使水浴中离体兔肠的收缩高度在加入0.2ml 10-6mol/L乙酰胆碱和原先0.1ml 10-6mol/L乙酰胆碱所引起的收缩高度相等，则阿托品对抗乙酰胆碱的pA2值是9.2。
pA2的意义：
(1)比较同类拮抗剂的拮抗强度。
(2)研究受体亚型。受体分型的手段之一。
(3)判断激动剂的性质。如两个激动剂可被同一个拮抗剂所拮抗，而且两者的pA2值相近，表明两种激动剂可能作用于同一受体。反之，如两者pA2值不同，则提示这两种激动剂作用于不同受体。
2.激动药与部分激动药相互作用的规律：
部分激动药具有激动药和拮抗药两重特性。
(1)当激动药浓度很低时(产生的效应在部分激动剂最大效应之下时)，部分激动药发挥激动受体的作用并产生效应，二者作用协同，效应随部分激动药的浓度增加而增大。
(2)当激动药浓度产生的效应到达和超过部分激动药的最大效应时，部分激动药则表现出与竞争性拮抗药相似的作用，使激动药的量效曲线平行右移。
(3)当有几种不同浓度的部分激动药时，这一组量效曲线在部分激动药最大效应处有一共同交点(图2-9C)。
3.非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)和激动药相互作用的规律
(1)非竞争性拮抗药不与激动药争夺相同的受体，但它与自身受体结合使效应器的反应性下降。
(2)非竞争性拮抗药与激动药的受体发生不可逆性结合。
(3)非竞争性拮抗药存在时，使激动药的量效曲线右移，而且能抑制最大效应(图2-9 B)。
现知并非全部受体均被激动药占领后才可发挥最大效应。产生最大效应时常有90～95%的受体并未被占领，这些受体称为储备受体(spare receptor)。
二态模型学说(变构学说，two-state model theory)
含义：某些受体有两种构象状态，静息（失活）状态(R)与活化状态(R*)，两种状态可以互变。静息时平衡趋向R。激动药与R*结合，引起生理效应。拮抗药与R结合，不发生生理效应。当激动药与拮抗药同时存在时，二者竞争受体，至于是否引起生理效应则取决于R*－激动药复合物与R-拮抗药复合物的比例。如后者较多时，则激动药的作用被减弱或阻断。部分激动药对R与R*者有不同程度的亲和力，因此本身可以引起较弱的生理效应，也可阻断激动药的部分生理效应(图2-12)。四．受体的调节： 维持机体内环境稳定脱敏(desensitization) ：长期用激动药 后反应性下降
特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏。机制：p受体磷酸化；受体内移。
非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降。机
制：p 受体有共同反馈调节机制。p 信号传导通路某共同环节被调节。
图1-22受体的调节
增敏（hypersensitization）：长期用拮抗药后反应性增强。 药代动力学的基本过程是吸收、分布、代谢及排泄。
(先解释以上四个概念,然后再具体介绍)
第一节 药物体内过程
1.吸收
吸收(absorption)是指药物自用药部位进入血液循环的过程。除直接注入血管者外，一般的给药方法都要经过细胞膜的转运。多数情况下药物以被动运转方式吸收。
(一) 药物的跨膜转运
按药物理化性质及细胞膜的不同大致可分为两种方式：
1.简单扩散(simple diffusion) /被动转运(Passive transport)/下山(down hill)转运，即药物从浓度高的一侧向浓度的低的对侧扩散渗透。
特点：
(1)不消耗能量，(2)不需载体，(3)无饱和及竞争抑制现象，(4)受药物分子大小、脂溶性、极性等因素影响，(5)当细胞两侧药物浓度达到平衡状态时就停止转运。
极性高的药物(解离状态)不容易穿透由脂质双层组成的细胞膜。
弱酸性药物在pH值低的环境中解离度小，跨膜转运容易，在酸性胃液中即可被吸收，在酸化的原尿液中也易被肾小管再吸收。弱碱性药物则相反，在碱性肠液中易被吸收，在碱化的原尿液中易被再吸收。2. 主动转运( active transport)又称上山(up hill)转运，即逆浓度(或电位)梯度转运。特点：
（1）需要载体
（2）消耗能量
（3）有饱和及竞争抑制现象
药物主动转运主要在神经原、肾小管及肝细胞中进行。使药物在体内分布不均匀并影响其消除速度，而与吸收关系较小。例如近曲小管主动分泌青霉素，这一过程受丙磺舒的竞争抑制。
(二)吸收途径
1.胃肠道给药
（1）口服(per os) 先要通过胃肠粘膜。虽然弱酸性药物可在胃中吸收。但大部分仍在肠中吸收。这是由于肠道吸收表面积大，肠的蠕动快，血流量大及药物在肠内溶解较好等原因所促成。
首关消除(first pass elimination) 药物在通过肠粘膜及肝脏时经受灭活代谢，使得进入体循环的药量减少，这一过程叫做首过消除。
（2）舌下，经肛门灌肠及栓剂给药，（由于接触面小，吸收少而不规则；但由于吸收途径不经过肝门静脉，药物破坏较少，作用较快。2.注射给药
（1）皮下或肌内注射（给药只通过毛细血管壁即被吸收，而毛细血管壁的细胞间隙较宽大，约达600～1200nm，一般药物都可顺利通过，吸收快速而完全。)
（2）静脉,动脉给药无吸收.3．呼吸道给药
气雾剂(aerosol) 颗粒小,直达肺部. 喷雾剂(nebula) 颗粒较大, 可达鼻咽部.4. 经皮(transdermal)给药
促皮吸收剂氮酮(azone)二、分布 分布(distribution)：药物从血液循环通过各种细胞隔膜(生物膜)向细胞间液及细胞内液转移的过程。
(一)与血浆蛋白结合
药物进入血液后或多或少地(差异极大)与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。
酸性药物一般与清蛋白结合, 碱性药物多与α1酸性糖蛋白结合. 少数与球蛋白结合.
结合型药物特点：
（1）活性暂时消失
（2）结合是可逆的，按质量作用定律处于动态平衡状态
（3）不易穿透毛细血管壁、血脑屏障及肾小球，限制其进一步转运
（4）不影响主动转运过程(如肝细胞摄取或肾小管分泌
（5）结合无特异性，有饱和性，有竞争性。
（例如口服抗凝血药(双香豆素类)，几乎全部与血浆蛋白结合(约99%)，如同时合用保泰松就会排挤双香豆素与血浆蛋白结合，使血浆非结合型抗凝药物浓度增高，抗凝作用加强，以致出血不止。但对于一般药物，被排挤出来的非结合型药物将会向组织间液转移或被消除，血浆非结合型药物浓度迅速恢复原来水平，难以明显增高。）(二)影响分布的因素
药物在体内的分布多数是不均匀的，且处于动态平衡状态中，即随药物的吸收与排泄不断变化着。
决定药物在体内分布的因素很多，大致有：
1. 药物的理化特性 分子大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等。
2. 局部器官的血流量 血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。
（如脑的血流量约70ml/分·100g组织，所以静脉注射硫喷妥钠后首先大量进入脑组织发挥麻醉作用。脂肪组织血流量仅1ml/分·100g组织，但体内脂肪组织比脑组织多10倍以上，摄取硫喷妥钠的能力也大，所以硫喷妥钠又逐渐自脑向脂肪转移，以致病人迅速清醒。这称为药物在体内的再分布(redistribution)脂肪组织是脂溶性药物的巨大储库。）
3.细胞膜屏障
血脑屏障(blood brain barrier)在组织学上是由血－脑、血－脑脊液及脑脊液－脑三种屏障组成。
胎盘屏障(Placenta barrier)是由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障，它的穿透性和一般细胞膜没有明显区别。
4. 体液pH与药物的解离度 在生理情况下细胞内液pH较低。约为7.0，细胞外液pH约为7.4。弱酸性药物在细胞外液解离多，不易进入细胞内；弱碱性药物则相反，容易进入细胞；且在细胞内解离多，不易透出，故细胞内浓度略高。（提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外液转移，使弱碱性药物向细胞内分布增多。弱酸性药物苯巴比妥中毒时，口服碳酸氢钠使血及尿碱化，脑细胞中药物减少，血浆中药量增多，并促使自尿排泄，是重要救治措施之一）。
三、生物转化 药物起效快慢取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除。
药物消除方式主要靠体内生物转化(biotransformation)及最后的排泄。药物在体内的生物转化可分为两个步骤：
第一步骤包括氧化、还原或水解过程，产物多数是灭活的代谢物，也有不少药物变为活性或毒性代谢物，因此不能简单地把药物在体内的生物转化叫做解毒作用。
第二步骤为结合过程，与体内的某种代谢物结合的产物一般极性较高，水溶性加大，药理活性减少或消失，药物本身及其作用均趋消除。
例如有毒药苯经氧化为苯酚，再与葡萄糖醛酸结合解毒。
药物生物转化要靠酶的促进，主要是肝脏微粒体混合功能酶系统（又称肝药酶）。存在于内织网中。内含多种酶。
肝药酶的特点：
(1)专一性低。能对许多脂溶性高的药物发挥生物转化作用。其中主要的氧化酶是细胞色素P-450，它与一氧化碳结合后吸收光谱主峰在450nm，故名。
(2)活性有限(饱和现象)。
（3）存在竞争性抑制现象。
（4）个体差异很大。
(5)可诱导性、可抑制性。
诱导药: 巴比妥类、苯妥英、酒精(饮酒)、利福平
抑制药: 氯霉素、异烟肼、别嘌呤醇、奎尼丁
参与药物生物转化的酶还有许多存在于细胞内(如线粒体内的单胺氧化酶)及细胞外(如血浆中的胆碱酯酶)。四、排 泄 排泄(excretion)：药物本身及其代谢产物从体内通过某些器官向体外转移的过程。
1. 肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官。肾小管毛细血管膜的通透性较大，除了血浆蛋白结合的药物外游离的药物及其代谢物都能通过肾小球过滤进入肾小管。随着原尿水分在肾小管内被动扩散再吸收进入血液循环以后。那些极性高、水溶性大、不易透入肾小管细胞的药物能顺利通过肾小管而排泄。脂溶性大的药物在肾小管内易被再吸收，排泄变慢。
在近曲小管分泌的药物一般排泄较快，有主动转运弱酸性与弱碱性两个转运系统，前者如青霉素、丙磺舒等，后者如苯丙胺、奎宁等。分别由两种载体主动转运。因为转运能力有限，同类药物相互间有竞争抑制作用。例如丙磺舒抑制青霉素排泄可延长并增强其药效。
尿液pH在4.5～7.5间，碱化尿液有利于弱酸性药物的排泄。酸化尿液有利于弱碱性药物的排泄。 2. 胆汁排泄 某些药物经肝生物转化成为极性高的水溶性代谢物后向胆管转运。胆汁排泄多的抗菌药物如利福平、四环素、红霉素等有利肝胆系统感染的治疗。自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环( hepatoenteral circulation )，并使药物作用明显延长。胆道引流病人，这些有肝肠循环的药物的作用时间将明显缩短。3. 其它排泄途径 药物自乳汁排泄属于被动扩散转运。
肺是气体或挥发性药物的排泄器官，饮酒后呼出气体的酒味是尽人皆知的现象。
胃内呈强酸性，pKa大于5的碱性药在胃中几乎全部解离，不仅不吸收，还会自血浆向胃中转运，因此吗啡(pKa=8)中毒时，不管是内服或注射，都应反复洗胃以清除残留胃中及向胃转运的吗啡。
唾液排泄，其浓度与血浆浓度相平衡，可用于临床监测。
粪中排泄主要是口服后未被吸收的药物。
汗腺也能排泄某些药物，如Br-、I-自汗排泄可引起皮炎。第二节 体内药量变化的时间过程在研究药代动力学的规律时，时间是一个重要因素。药物在体内的浓度随时间而变化，表现为药效的显现与消逝过程。
时效关系 ( time-response relationship)：药理效应随时间变化的关系。 时量关系(time-concentration relationship)：血药浓度随时间变化的关系。(图3-4)。
潜伏期(latent period)：用药后到开始发生疗效的一段时间，主要反映药物的吸收及分布过程，静脉注射时一般没有潜伏期。
达峰时间(peak time，Tpeak)：从给药到达到最大浓度并显现最大效应的时间，此时吸收速度与消除速度相等。
持续期(persistent period)/有效期(effective period)：药物维持最小有效浓度（以上）或维持基本疗效的时间，其长短取决于药物吸收及消除速度。
残留期(residual period)：药物降至最小有效浓度以下在体内存留的时间。在多数情况下，残留期长反映了药物在体内形成储库。
蓄积中毒(cumulative intoxication)：反复用药时，残留期药物不断在体内积累，当再次使用常用量的药物时，体内药物浓度超过正常浓度而造成中毒的现象。
时量曲线的升段反映药物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡；吸收慢的升段坡度平坦。时量曲线的高度反映药物吸收量，同一药物剂量大时，峰值较高，反之较低。时量曲线的降段反映药物消除的快慢，消除快的下降较快，反之较平坦。药物在体内的吸收与消除是同时进行的，时量曲线实际上是吸收、分布与消除之间相互消长的综合反映。
消除半衰期(elimination half-life time,t1/2) 一般是指血浆t1/2，即血浆药物浓度下降一半所需的时间。绝大多数药物是按一级动力学规律消除，因此其t1/2有固定的数值，不因血浆浓度高低而改变。
生物利用度(bioavailability)：指不同剂型的药物能吸收并经首关消除过程后进入体循环的相对份量及速度，它与药物作用的强度与速度有关。一般是以口服吸收百分率(%)表示，即：
A(进入循环药物量)
F(生物利用度)=────────×100%曲线下面积 （area under the curve, AUC）: 血药浓度(g/L)-时间(h)曲线下面积(g·h·L-1）。表示在服用某一剂量后一定时间内吸收入血药物的相对量。能够被吸收的药物，给药剂量与AUC成比例。如果服用同一剂量的两种不同剂型的药物后得出的AUC不同，则表示两者吸收率不同。口服与静注后AUC的比例即口服生物利用度。
口服后AUC
F(生物利用度)=─────×100%
静注后AUC
血药峰值浓度(Cmax)：给药后能达到的最高血药浓度，按全血、血浆或血清计算浓度。其高度除与剂量及吸收百分率有关外，吸收快的Cmax高，吸收慢的Cmax低，这就是生物利用度的速度因素。
1. 药物消除动力学
血药浓度随时间不断下降的规律。血药浓度的衰减规律可用最简单的数学公式表示:
dC
────=-kCn
dt
C表示血药浓度，t指时间，k为常数，当n=1时即一级动力学（first-order kinetics）过程，n=0时即零级动力学(zero-order kinetics)过程。一．零级消除动力学
特点：(图)。
(1)体内药物过多，超过机体的最大消除能力，体内药物以最大消除速率衰减，即恒量衰减。
(2)时量曲线用普通座标时为直线，其斜率为-K。
(3)药物血浆t1/2不是恒定数值，它随药物血浆浓度高低而变化。当血药浓度降至最大消除能力以下时，则转变为一级动力学衰减。
(4)多次用药时增加剂量可以超比例地升高血药浓度，理论上没有Css（稳态血药浓度），消除时间大大延长，易致蓄积中毒。二．一级消除动力学 特点：
⑴进入体内药量较少，机体代谢或排泄能力有余(未被饱和),体内药物按一定百分比(恒比)衰减。
⑵时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改为对数时则为直线，后者斜率为－k/2.303。
⑶药物t1/2恒定，不因血药浓度高低而变化，也不受给药途径影响，一次用药约经5个t1/2体内药量消除96%以上，恒速(定时定量)给药时，经5个t1/2后血药浓度达到稳态浓度(Css)。
⑷当多次用药时，增加剂量能相应增加血药浓度，并使时量曲线下面积(AUC)按比例增加，但不能缩短达到新的Css的时间，也不能按比例地延长药物消除完毕的时间。因此不要企图用增加剂量来延长药物效应。
血药稳态浓度(steady state concentration , Css)：连续多次给药后的Cmax。它与给药间隔时间和单位时间内给药量有关。如果每隔一个血浆t1/2给药一次，则连续给药的Cmax为首次(或单次)给药Cmax的两倍。
消除速率(rate of elimination，RE)：单位时间内被消除的药量，常用单位是g/h。零级动力学消除时，药物有固定的RE值（即K值）。
血浆清除率( plasma clearance, CL)：对整体动物，血浆药物清除率是指每单位时间内能将多少升血中的某药全部清除干净，用L/h为单位表示，也按体重计算，即L/kg·h比较准确。一级动力学消除的药物有其不受血药浓度影响的恒定CL数值。
消除速率常数(elimination rate constant) 一级动力学消除药物的消除比例常数, 有固定值(即ke值)。(瞬时消除的百分率). 与药物的消除速度成正比. 它与t1/2的关系是：
0.693
ke (h-1)=─────
t1/2
表观分布容积 ( apparent ?volume of distribution )：药物吸收达到平衡或稳态时，按照血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。 三．连续恒速给药
1.按一级动力学消除的药物特点：
⑴恒速静脉滴注药物溶液时，药物血浆浓度没有波动地逐渐上升，约经5个 t1/2达到相对稳定，此后继续滴注并不能明显提升血药浓度，因为此时滴注速度与消除速度达到平衡，故称为稳定状态。此时体内药量(Ass)为血浆稳态浓度(Css)与表观分布容积的乘积。
血浆稳态浓度(Css)与静脉滴注速度(R)及药物血浆半衰期(t1/2)成正比，与分布容积(Vd)成反比。
⑵分次注射给药，即每隔一定时间静脉注射一定剂量的药物时，也必须经过5个半衰期才能达到稳定状态，但血药浓度有波动，其峰值(Cmax)与谷值(Cmin)之比与给药间隔(T)有关。
⑶不论恒速静滴还是分次注射，在到达Css后，如中途改变给药速度，则需再经过5个t1/2才能达到新的Css。
⑷负荷剂量(loading dose,DL)是指首剂增大的剂量，能使血药浓度迅速达到所希望的Css。即立即使体内药物达到所希望的稳态浓度所需的剂量。
如为静脉滴注时，由于Ass=1.44 t1/2·RA，则第一个半衰期内的静滴药量的1.44倍，即为负荷剂量。把负荷剂量静脉推注后立即达到预期的稳态浓度。
当每隔一个血浆t1/2给药一次时，采用首次剂量加倍法，可使血浆浓度迅速达到预期的稳态浓度(Css) 。 2.按零级动力学消除的药物
按零级动力学衰减的药物在连续给药时，其Css随剂量增加而超比例地增高，到达Css时间也无限延长，易致蓄积中毒。停药后的消除时间也相应地延长，血药浓度越高，则消除时间越长。多数药物需要长期维持比较恒定的有效血药浓度，除了少数半衰期特短或特长的药物外，一般采用每隔一个半衰期给予半个有效剂量，由此反复给药可达到比较安全而有效的目的。四．房室模型 房室( compartment )概念 生理学将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液等几个部分(房室)，药代动力学的房室概念与此不同，它是一种抽象的数学概念，其划分取决于药物在体内转运速率。当药物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将机体看成单一房室模型。如果药物在体内不同器官的转运速率有差异时，则血流丰富并迅速与血液中药物达到平衡的器官被认为是中央室。血流量少而穿透率慢的器官，不能立即与血液中药物达到平衡，被认为是周边室，因此可把机体设想为二室或多室模型。大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型，但经过一段时间(分布相)体内药物分布达到平衡后，其消除率恒定时，此时两室可视为一室。
第一节 药物方面的影响 一．药物剂型
不同给药途径（不同剂型）：一般情况：静脉注射>（快于）吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>贴皮
相同剂型(给药途径相同的不同剂型)：制药工艺不一样，剂量相同，吸收率不一样。
药剂当量：（pharmaceutical equivalance）药物的实际含量比。
生物当量：（bioequivalance）达到相同血药浓度所需的剂量比。
缓释剂型：（slow release preparation）利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效。
控释制剂：(controlled release preparation) 可以控制药物按零级动力学释放，恒速吸收。二. 联合用药及药物相互作用协同作用(synergism): 联合用药后药物原有作用增加。
拮抗作用(antagonism)：药物原有作用的减弱。
1.体外相互作用
配伍禁忌（incompatibility）药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药物疗效或产生毒性反应从而不宜配伍的情况。
2.影响药动学的相互作用
(1)吸收：空腹服药吸收较快，饭后服药吸收较平稳。
促进胃排空药如甲氧氯普胺能加速药物吸收，抑制胃排空药如抗M胆碱药能延缓药物吸收。对于吸收缓慢的灰黄霉素加快胃排空反而减少其吸收，而在胃中易被破坏的左旋多巴减慢胃排空反而使吸收减少。
药物之间的相互作用：四环素与Fe2+, Ca2+
(2) 血浆蛋白结合
(3）肝脏生物转化
(4）肾排泄
3.影响药效学的相互作用
(1)生理性拮抗或协同
(2)受体水平的拮抗或协同
(3)干扰神经递质的转运
第二节 机体方面的因素
一.年龄小儿功能尚未发育完全老人 功能开始衰退二.性别 女性月经期和怀孕期三．遗传异常（genetic polymorphism）
以往所说的特异质体（idiosyncrasy）
遗传药理学（genetic pharmacology）专门研究遗传与药物作用和代谢的关系
四．病理情况 肝肾功能 神经功能抑制时耐受兴奋药的剂量大。五．心理因素 精神状态与疗效关系 乐观主义可以增加对疾病的抗病能力，有利疾病的治愈和恢复。相反，忧郁、悲观而不愿配合治疗，将会影响药物疗效，对某些药物反应也较严重，如氯丙嗪、肾上腺皮质激素在忧郁病人可能出现悲观厌世倾向，必须引起警惕。
安慰剂(placebo)：不含活性药物的制剂。
安慰剂对许多慢性疾病，对如高血压、心绞痛、神经官能症等，能取得接近或超过30～50%的疗效足以说明精神状态对药物疗效的影响。任何有效治疗药物都能产生安慰剂效应，要充分予以利用。六．机体对药物反应的变化（特殊现象）1．致敏反应（sensitization）产生变态反应。
2．快速耐受性(tachyphylaxis) 在短期内连续注射药物数次后药效递减直至消失。麻黄碱及脑垂体后叶素等。
3．耐受性(tolerance)：连续用药后疗效下降，必须逐渐增加药物剂量才能保持药效不减的现象。
4．习惯性(habituation): 连续用药一段时间后，病人精神上对药物产生依赖性。中断药物时会出现主观不适感觉，渴望再次用药。
5. 成瘾性(addiction)：连续用药一段时间后，病人躯体上对药物产生依耐性。一旦停药则会出现戒断现象(abstinence syndrome)。用药后有欣快感(euphoria)。例如吗啡成瘾后，突然停药就会出现流涎流泪、呵欠思睡、吐泻腹痛、周身不适，严重者可致休克。
6. 依赖性(dependence): 习惯性和成瘾性的统称。
7．麻醉药品(narcotics)：产生成瘾性的药物。
麻（醉）药（anaesthetics）: 外科用药。
8．耐药性(resistance)：病原微生物对化疗药物产生耐受。
依药性（dependence）
第三节 合理用药原则(自学)1.明确诊断
2.根据药理学特点选药
3.了解并掌握各种影响药效的因素
4.祛邪扶正并举
5.对病人始终负责附：医原性疾病
医原性疾病(iatrogenic disease)是指由医生的诊疗活动所引起的与病人原有疾病无关的疾病。外科手术切除了病变组织可能合病人造成该脏器的功能不足。放射诊断后可能引起放射性损伤。
由于服用药物造成的新的疾病可以叫做药源性疾病(drug induced disease)。
第一节 传出神经系统的分类
第二节 传出神经系统的递质和受体
作用于传出神经系统的药物主要影响作用于传出神经系统的递质和受体的功能，即通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或直接与受体结合产生生物效应。
1.传出神经系统的递质(一)化学传递学说发展 (二)传出神经突触的超微结构(三)传出神经递质的生物合成、贮存 NA生物的合成主要在神经末梢。酪氨酸进入神经元后，经羟化酶催化生成多巴，再经脱羧酶催化生成多巴胺，进入囊泡由多巴胺β-羟化酶催化，合成为NA，并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。在整个合成过程中酪氨酸羟化酶是作为一种限速酶。
ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。与其合成有关的酶胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。进而转运至囊泡与ATP和囊泡蛋白并存。(四)传出神经递质的释放
1、胞裂外排
2、量子化释放
3、其他释放机制
共同传递 (五)传出神经递质的消失
Ach作用的消失主要通过被突触间隙的乙酰胆碱酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分钟内能完成水解105分子的Ach，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为Ach再合成原料。
NA的失活主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取1。释放量的NA约有75－90%被这种方式所摄取。摄取进入神经末梢突触的NA可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊泡摄取。部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA即为摄取2。这种摄取方式对NA的摄取量较大，但其亲合力则远低于摄取1。且被摄取2摄入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO所破坏，因此可认为，摄取1为贮存型摄取，摄取2为代谢型摄取。2.传出神经系统的受体
（1）受体命名能与Ach结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。可与NA、AD结合的受体称肾上腺素受体，可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。
（2） 受体分型
a. 胆碱受体亚型 五种亚型：M1、M2、M3、M4、M5。
b. N胆碱受体亚型 Nm受体、Nn受体。
c. 肾上腺素受体分型 α受体亚型主要为α1、α2两种亚型，其中α1、α2受体已被克隆出六种亚型基因，而β受体进一步分为β1、β2、β3三种亚型。
(3) 受体功能及其分子机制
a. M胆碱受体 鸟核苷酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家族受体
b. N胆碱受体 配体门控离子通道型受体
c. 肾上腺素受体 G蛋白耦联受体，出自药智论坛地址:http://bbs.yaozh.com/thread-1805-1-1.html