透皮吸收促进剂在损容性皮肤病治疗中的应用进展

中华首席医学网 2008年03月16日 17:55:39 Sunday

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作者：王萍，杜丽东,韩 涛

作者单位：甘肃中医学院，甘肃 兰州 730000

《甘肃中医学院学报》2008年2月23卷1期 文献综述

【摘要】 透皮吸收促进剂在损容性皮肤病的治疗中起到了改变皮肤屏障层结构、使药物有效成分更好地渗透和促进药效更好发挥等作用。为了给透皮吸收制剂的研制和临床应用提供参考，对目前常用的各种透皮吸收促进剂的作用机理及其在损容性皮肤病治疗中的应用进行了综述。

【关键词】 透皮吸收；透皮吸收促进剂；损容性皮肤病

经皮给药系统(Trandermal drug delivery systems TDDS)是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂，无肝脏的“首过效应”，不受胃肠道消化酶的破坏，有维持较长作用时间、降低药物毒副作用和不良反应、维持稳定而持久的血药浓度从而提高疗效的优点。目前，透皮吸收促进剂在医药、化工等方面应用广泛。随着损容性皮肤病治疗手段的不断进步，透皮吸收促进剂在医学美容行业也得到了关注。但是，由于皮肤的屏障作用以及药物本身的理化性质等原因，一些药物穿过皮肤的渗透率偏低，经皮到达体内的药物也很难达到有效的治疗浓度。因此，如何加强药物的透皮吸收是现在的研究热点。目前，加强药物透皮吸收的手段有添加透皮吸收促进剂、物理方法(如离子导入法、超声法)、制剂的方法(如制备成脂质体)等，而研究较多的方法是添加透皮吸收促进剂。本文对目前常用透皮吸收促进剂及其作用原理和在损容性皮肤病治疗中的应用进行综述，旨在对透皮吸收制剂的研制和损容性皮肤病的治疗方面提供参考。

1 常见的透皮吸收促进剂及其应用

1.1 化学合成类透皮吸收促进剂

1.1.1 月桂氮卓酮

简称氮酮，化学名：1-正十二烷氮杂环庚-2-酮。是80年代国际上新开发的一种新型高效皮肤渗透促进剂，以高效、低毒、无味、无刺激性等优点成为各种药物透皮吸收的实验研究和临床应用中广泛使用的一种促渗剂。其促进药物透皮吸收的机理为：(1)作用于表皮角质层细胞间脂质，使角质层细胞疏松，细胞间距增大，从而引起角质层外层细胞易于脱落，皮肤角质层变薄，大大降低了皮肤对药物的屏障作用，从而促进药物的经皮渗透；(2)与细胞内基质相作用，引起基底角质层肿胀，增加了角质细胞的水化程度和药物的贮存空间；(3)作用于毛囊，使毛囊口附近的角质疏松，随着作用时间的延长，疏松的角质脱落，导致毛囊口孔径拓宽，使药物经毛囊途径渗透[1]。氮酮可以单独使用，也可以和其他的渗透促进剂合用。

方世平等[2]采用Franze扩散装置，以离体小鼠鼠皮为透皮屏障，研究了不同浓度的氮酮对姜赤凝胶体外透皮吸收的影响，结果促透作用强弱顺序依次为9 ％氮酮＞7 ％氮酮＞5 ％氮酮＞3 ％氮酮＞1 ％氮酮，说明氮酮对姜赤凝胶剂中芍药苷的促透作用有量效关系。许伟等[3]采用引进的Franze扩散装置，考察不同组分透皮吸收促进剂对黄腐酸钠软膏经皮渗透的影响，结果氮酮、丙二醇、薄荷油3种透皮吸收促进剂单独应用时，促透效果为：氮酮＞薄荷油＞丙二醇＞无促进剂组；任意两种促进剂合用时，以氮酮和丙二醇合用时促透效果最佳，比单用时促渗效果好。可能是由于氮酮极性小，水中溶解度低，与丙二醇这种极性溶剂合用时，可以互为补充，有效地促进药物的渗透。一方面，丙二醇可以增加氮酮到达脂质双分子层的数量，它本身又可渗入皮肤溶解α-角蛋白并与之形成氢键结合从而减少药物与角蛋白的结合，减少药物扩散阻力；另一方面，氮酮也可以使丙二醇更多地进入角质层细胞，同时丙二醇又可延长氮酮在角质层的滞留时间，从而延长它们的促渗时间[4]。

1.1.2 二甲基亚砜及其类似物[5]

二甲基亚砜(DMSO)是应用较早的一种促渗剂，有较强的渗透促进作用，与角质层脂质相互作用和对药物的增溶性质是其主要促渗机理，它能与水、有机溶剂相混溶，具有较强的渗透性和运载能力。其缺点是皮肤刺激性和恶臭，长时间和大量使用可导致皮肤严重刺激，甚至引起肝损害和神经毒性等。美国FDA已经不允许在药品中使用DMSO，目前，DMSO仅用于渗透促进机理的试验研究或作为新促进剂的参照品。

一种新的促进剂癸基甲基亚砜(DCMS)得到FDA批准，DCMS在低浓度时就有促进作用，对极性药物的促渗能力大于非极性药物。

1.1.3 丙二醇

丙二醇能渗入角质层并在其中形成蓄积，增加药物在角质层中的溶解性和分配性质。但单独应用的效果往往不佳，如果与其他的促进剂合用则可在起到增加药物及促进剂溶解度的同时发挥协同作用。

曾爱国等[6]研究了集中提高促进剂对盐酸小檗碱体外经皮渗透的影响，结果不同透皮吸收促进剂促渗作用的大小顺序为氮酮＜丙二醇＜氮酮＋丙二醇＜油酸＋丙二醇，证明了丙二醇与其他促进剂合用效果好。

1.2 天然透皮吸收促进剂

天然产物的透皮吸收促进剂以其起效快、效果好、毒性小、无污染等独特的优点在透皮吸收给药制剂的研究中日益引起人们的重视。

1.2.1 薄荷醇

薄荷醇和薄荷油是中药薄荷经蒸馏提取的单萜类化合物。薄荷醇有较好的促进药物渗透的作用，其作用机理是通过改变皮肤角质层的结构来促进药物的吸收[7]。

杨金英等[8]采用简单小室装置，多波长面积积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的透皮促进作用，结果薄荷醇可显著提高酮康唑的透皮吸收作用，24 h时3 ％的薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。王晖等[9]以双氯酚酸钠和吲哚美辛为模型药物，研究了薄荷醇对亲水性药物和亲脂性药物的透皮吸收的影响，发现薄荷醇对亲水性药物和亲脂性药物均有显著的促进作用，对亲脂性的药物作用更强；两者均可使贮库效应的时滞明显延长。

1.2.2 冰片

冰片为龙脑、异龙脑的混合消旋体，几乎不溶于水，易溶于醇，具有芳香开窍，止痛消炎的功效，能引药直达腠理。冰片本身可作为透皮药物，又是一种很好的透皮吸收促进剂。朱建平等[10]通过改良的Franze扩散装置以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮试验证明，在整体兔试验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加，在志愿者前臂内侧试验中，能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。许碧莲等[11]研究了冰片对盐酸川芎嗪透皮吸收的影响。结果表明,冰片能够促进盐酸川芎嗪的透皮吸收,促进作用主要在角质层,并能增加盐酸川芎嗪的贮库效应。孙亦群等[12]在将传统中药制剂九分散改制成喷雾剂的过程中, 通过透皮吸收实验发现，3 %的冰片对样品溶液的促渗效果最好。其最佳处方为20 %样品乙醇溶液+3 %冰片+5 %甘油, 再次证明冰片是有效的透皮促进剂。

1.2.3 精油类

精油类的中草药促进剂种类很多，如丁香挥发油、桉叶油、杜香萜烯、蛇床子油、肉桂油、当归挥发油、枫香油等。沈崎等[13]采用裸鼠皮肤为试验模型,并以氮酮为对照,研究了丁香挥发油、丁香油酚、丁香提取物对5-氟尿嘧啶的经皮透过作用。结果显示，丁香对5-氟尿嘧啶有显著的促进作用，同时表明丁香挥发油、丁香油酚的促渗作用强于氮酮。陈鸿清等[14]在制备盐酸尼卡地平的凝胶骨架控释贴剂(NC)的实验中,发现不同促渗剂的促渗效果为:桉叶油>松节油>冬青油>薄荷素油。进一步研究发现5种浓度桉叶油的促渗作用以3 %最强,时滞以5 %最短,桉叶油的促渗作用与其浓度存在依赖关系,表明3 %桉叶油为该贴剂的最佳透皮促进剂。方亮等[15]在杜香萜烯对复方丹参浸膏中丹参酮ⅡA渗透大鼠皮肤的促进作用实验中证明，5 %杜香萜烯的促渗作用最强,比氮酮强3.6倍。同时杜香萜烯与丙二醇体现了较好的协同作用,当两者混合比为4∶1时促渗效果最好。杜香萜烯的主要作用机理是作用于角质层的角蛋白,使角蛋白的构型发生改变,松弛它们的结合力以致形成微细孔道,从而提高极性药物对细胞内通道的渗透性,促进透皮吸收[16]。蔡贞贞等[17]以阿魏酸为指标成分, 用体外透皮实验考察了当归所含挥发油对阿魏酸透皮吸收的影响。结果表明：1 %，2 %，3 %当归挥发油对阿魏酸的透皮吸收均有促透作用, 其中以2 %浓度促透作用较强, 并且强于同浓度的冰片。

2 透皮吸收促进剂在常见损容性皮肤病治疗中的应用

由于生活节奏的加快，工作压力的增大和环境污染的日益严重，痤疮、粉刺、色素沉着、皱纹早现等损容性皮肤病的发病率逐渐提高。所以，防治各种损容性皮肤病症、延缓皮肤衰老将是目前医学美容学科面临的主要挑战。在治疗方法和手段方面，由于中药具有纯天然无毒副作用、刺激性小、功效显著等独特优势，所以在损容性皮肤病的治疗中应用前景广阔。

苏华[18]在面膜倒模治疗痤疮时用到了滑石粉500 g、樟脑3 g、炉甘石200 g、氧化锌400 g、硼酸100 g、硫磺200 g、冰片5 g、薄荷脑3 g等，结果自制的倒模粉治疗痤疮获得了较满意疗效，治愈率为77.9 ％，比法国冷倒模治愈率72 ％稍高。杨平等[19]在治疗痤疮的处方中用到了白芷、黄芩、黄连、丹参、白敛、冰片等，结果对丘疹、脓疱型痤疮的治疗疗效提高，而且治疗时间短；对节结囊肿型、混合型痤疮疗效稍低、相对治疗时间长，但有效率也达80 ％以上。刘元秀[20]用中药“祛斑活血化瘀倒模法”治疗痤疮色素瘢痕，其中药倒模粉的处方为：细辛250 g，白芷500 g，红花100 g，乌梅250 g，白芍、白附子、当归、五味子各500 g。共治疗490例，治愈421例，显效69例，总有效率达100 ％。王功槐[21]采用自制中药面膜，处方：当归、丹参、菊花、金银花、白芷、白附子、荆芥、郁金、冰片等治疗218例黄褐斑患者，总有效率为96.4 %。

以上治疗痤疮、黄褐斑所用的处方中分别含有冰片、薄荷脑、当归、樟脑等，其中冰片、薄荷脑、当归中含有的挥发油都是天然透皮吸收促进剂，用在处方中可能有两方面的作用：一是发挥药物本身的治疗作用，如冰片具有通诸窍、散郁火、去翳明目、消肿止痛之功能，当归具有补血调经、活血止痛等药理作用，薄荷可使毛细血管扩张等；二是发挥更好的透皮吸收促进作用。祖国医学认为，芳香性的中药如麝香、冰片、薄荷脑、当归等具有开发腠理、辛香走窜、开窍醒神、开经络、透肌骨之功。这些成分的加入，在发挥它本身治疗作用的同时，使得其他药物的透皮吸收作用加强，透皮吸收量增加，最终发挥协同作用，从而加快损容性皮肤病症的康复。上述中药成分中的白附子本身具有燥湿化痰、祛风止痉、解毒散结等作用，在美容方面能润肤白面、灭瘢除黑等，同时它能引药势上行，将诸药药效导入皮肤深层，促进药物吸收。薄荷脑主要作用于表皮的角质层,破坏角化细胞间质,造成角质层裂解剥脱,促使表皮细胞间裂隙增大,从而降低皮肤对药物的阻滞作用,利于药物经表皮细胞间隙透皮扩散[22]。冰片具有改善角膜上皮细胞的通透性,促进药物渗透作用[23]。

3 小结

药物经皮给药是近几年药学界研究的热点，在医学美容临床中也得到普遍的应用。但是由于大多数药物透过皮肤的速度和效率都较低，从而使透皮吸收药物在皮肤科临床中的治疗效果不太理想。但随着透皮吸收给药技术的发展和更多品种渗透促透剂的发现与应用以及透皮吸收促进剂促透机理的深入研究，相信损容性皮肤病的治疗将会收到更好的临床效果，透皮吸收促进剂在损容性皮肤病的治疗中将会有更广阔的前景