阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)是新一代抗乙型肝炎病毒新药,欧美等国已用于乙型肝炎治疗,我国目前也已进入临床观察阶段。拉米夫定是迄今我国用于乙型肝炎治疗的主要首选药物之一,临床已有其成熟的治疗方案,现将上述两药在作用机制、临床疗效、安全性及耐药性等方面的特点进行比较,供读者参考。

1、药效机制

1.1阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)为腺嘌呤磷酸酯类化合物,在体内迅速完全代谢为母体药物阿德福韦(adefovir,PMEA),PMEA在体内细胞激酶作用下磷酸化为活性代谢产物二磷酸盐—PMEApp,此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷(dATP)竞争,抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶(HBV逆转录酶),或通过整合到病毒DNA链后使其发生链终止;PMEA本身也可直接整合到HBV2DNA链中,形成DNA链终结子,使HBV2DNA链停止复制,因而它具有较强的抑制HBVDNA复制作用[1,2,7]。

1.2拉米夫定(lamivudine)为核苷类似物,可在细胞内磷酸化,依靠细胞核苷激酶转化为活性三磷酸形式,成为拉米夫定磷酸盐(L2TP),并以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中,导致DNA链合成终止,从而达到抗HBV作用[4]。

核苷激酶的表达有细胞种类及细胞周期的限制,PMEA与拉米夫定区别在于PMEA本身含有磷酸基因,在转化为PMEApp过程中不依赖于核苷激酶,因此PMEA在多种细胞内有较强的活性,且PMEApp是强效的病毒抑制剂[2],所以PMEA与拉米夫定比较有更强的抗HBV效力。

2、药效作用比较

2.1阿德福韦酯经广泛的药理学、毒理学研究发现,阿德福韦酯在体内外均能有效拮抗HBV,且有广谱的抗病毒作用,并对HBV耐药株有广泛的适应性。有报道在515例慢性乙型肝炎感染的乙型肝炎病毒e抗原阳性(HBeAg阳性)患者,随机接受阿德福韦酯10mg或30mg或安慰剂(pb)连续48周用药的临床研究中,两种剂量阿德福韦酯均显著改善肝细胞炎症坏死和肝纤维化。经治疗的这些患者的HBV特殊T细胞反应有提高作用,并能降低HBV2DNA的相关水平。与pb治疗组患者的基础值比较,证明阿德福韦酯有较高的血清转换率和更高的HBV2DNA降低率。而治疗48周后的实验室测定值异常发生率、临床不良反应率,用阿德福韦酯组与pb组比较差别无统计学意义。对HBV感染的肝移值患者给予阿德福韦酯10mg/d,连续治疗48周,在抑制HBV复制和降低胆红素、白蛋白及丙氨酸转氨酶(ALT)水平等方面也有效[3]。

2.2拉米夫定在440例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中进行的安慰剂对照研究显示,拉米夫定治疗1年使71%的患者HBV2DNA转阴,71%的患者ALT正常,HBeAg血清转换率随治疗时间延长而升高,在1年治疗未获得HBeAg血清转换的患者继续治疗2年后,其中60%的患者肝脏炎症好转,51%的患者肝脏桥样纤维化得到改善[6]。

Guau等在一项多中心对照研究中报告358例中国患者随机分为不同剂量组(25mg/d,100mg/d)给予拉米夫定治疗52周。其中,25mg/d剂量组59%的患者、100mg/d剂量组67%的患者肝脏坏死性炎症得到改善[4]。

3、耐药性比较

3.1阿德福韦酯较少产生耐药性。其不易产生耐药的分子基础为:①与自然底物dATP在结构上非常相象;②具有灵活的开链连接;③具有磷酸键[1]。629例患者在治疗48周接受病毒变异的检测,结果未发现产生耐药的病毒变异。Gilead公司报道,238例患者在治疗96周时有4例发现N236T位点的变异,发生率仅为1.7%,并证实N236T变异与阿德福韦酯耐药有关。另一可能与阿德福韦酯耐药有关的A181V位点突变96周时发生率仅为0.8%[1]。

另外一项研究是针对HBeAg阳性、ALT异常或正常的2项双盲、安慰剂对照研究的延续。患者在治疗中没有出现血清转化,也没有出现与治疗相关的毒性反应,患者自愿继续接受治疗。剂量开始为30mg/d,后改为10mg/d。在长达136周的观察中,阿德福韦酯对野生株和前C区变异的慢性乙型肝炎具有持续的抗病毒作用,而且没有发现与阿德福韦耐药相关的病毒变异[2]。

多项研究报道证实,阿德福韦酯对于拉米夫定耐药病毒株有显著的抑制作用,Benhamo等[8]通过考察了体内阿德福韦酯治疗合并感染HIV21和拉米夫定耐药HBV病毒株的有效性和安全性。其中35例HIV21/HBV合并感染者服用拉米夫定(150mg/d,2次/d)作为抗HIV21试验的一部分。在保持抗HIV21治疗的同时,患者服用阿德福韦10mg/d,48周并且每4周接受安全性有效性评价。在服用阿德福韦期间,患者HBVDNA血清浓度与基线相比,每一个时间点都显著下降(P<0.0001)。

此实验表明,在口服阿德福韦酯(10mg/d)48周治疗期间内,保证了对拉米夫定HBV耐药病毒株的抗病毒活性。仅用拉米夫定治疗,患者HBV2DNA浓度可能会重新回到拉米夫定治疗前3～6个月时的水平,而合用阿德福韦酯后,HBVDNA浓度迅速下降,并且在治疗期间保持持续下降[2]。

所有临床试验结果表明,阿德福韦酯不仅对于野生HBV具有显著抑制作用,而且对于拉米夫定耐药突变株也具有显著的抑制作用。

3.2拉米夫定随着拉米夫定治疗时间的延长,检测到乙型肝炎病毒酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸(YMDD)变异株的发生率逐渐升高。治疗1年后为20%,3年后53%,4年后70%,并且免疫功能低下的患者中可能更高。说明患者对拉米夫定治疗的反应有所降低,治疗作用减弱,表现为HBeAg血清转换率和消失率较低。体内研究显示,YMDD变异型HBV表现出复制能力减弱,在停止治疗后4个月内有53%转化为野生型HBV。部分患者出现对药物耐受,对拉米夫定敏感性降低,从而引起HBV2DNA和ALT波动,并有轻度乏力、恶心等肝脏炎症损伤加剧症状[5]。对于在治疗中没有实现HBeAg血清转换的患者,停止拉米夫定治疗可能导致HBV复制再现,表现为停药后2～6个月内HBV2DNA和血清ALT水平回升至治疗前水平。

HBV变异株的抑制常数(与野生株比较):阿德福韦酯增加不到2.2倍,拉米夫定增加8～25倍。说明拉米夫定耐药性,显著高于阿德福韦酯。

4、药物安全性比较

4.1阿德福韦酯药理学、毒理学研究发现,无论在体内、体外阿德福韦酯均无线粒体毒性的证据。在大、小鼠和猴3种动物的研究证实:①肾脏是主要的毒性靶器官,毒性大小与剂量有关;②胃肠毒性只与高剂量有关,而动物胃肠道毒性不涉及推荐给人治疗剂量的安全性;③对造血系统的毒性也发生于给药的高剂量,与人用剂量比,安全系数较大。在大鼠和兔子的生殖毒性研究证明,对雌、雄性动物的生育力及胎儿发育均无致畸性和致突作用;给大、小鼠每天用药连续2年研究证明,阿德福韦酯也无致癌性[3]。

阿德福韦酯以10mg/d治疗乙型肝炎时不良反应少见,治疗期间没有患者因不良反应而终止阿德福韦酯的治疗[2]。临床治疗过程中与剂量相关的一般不良反应为:肠道反应,包括恶心、呕吐、厌食、腹泻,但均为轻度及短暂的,极少有中度,均能耐受,可能发生与剂量相关的肝转氨酶可逆性升高,但没有患者发生显著的肝功能失调或乳酸性酸中毒现象[2]。

有资料报道,服用阿德福韦酯治疗乙型肝炎,停药有可能发生反跳现象。25%的患者停药后肝炎加重,严重者可致命,患者不可随意停药[1]。但反跳率较拉米夫定低。

4.2拉米夫定较严重的不良反应主要是,乳酸性酸中毒伴脂肪变性的严重肝肿大,一般出现在大剂量核苷类药物联合治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者的过程中。肝炎治疗结束后病情恶化,出现反跳。治疗1年的患者停药后,ALT升高发生率为27%左右,尽管大多数病情是自限性的,但仍有死亡的病例报告。目前尚不清楚反跳现象与终止拉米夫定治疗之间是否存在因果关系,也无充分证据能够确定重新开始治疗是否能改变治疗后肝炎恶化的病程。

因此,停止治疗后,无论是否出现血清病毒学转换,都要进行6～12月的随访。如果ALT升高,需进行一般的保肝降酶治疗,如果HBV2DNA转阴后又明显增高,需进行新一轮的抗病毒和对症支持治疗[5]。

拉米夫定还有一般的一些常见药物的不良反应,如头痛、发热、乏力、恶心、腹泻、肌痛、关节痛、中性粒细胞及血小板减少等症状,均不严重,可耐受长期用药[4]。

5、小结

综上所述可以看出,阿德福韦酯较拉米夫定在安全性和耐药性方面有明显的优势,阿德福韦酯不良反应更少,且耐药性更低,特别是对于拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒株有显著的抑制作用。提示其能够成为解决乙型肝炎病毒核苷类似物耐药问题的有效办法。两种药停药后的反跳现象均存在,但阿德福韦酯较拉米夫定比率为低,并且有临床研究证实,两药联合使用抗HBV效果更加显著。目前更深一层的临床研究还在进行中。

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