日本电影和服人妻:2011年泌尿肿瘤临床治疗进展

        回首2011年，世界泌尿男生殖系肿瘤临床研究领域虽然没有取得革命性地变化，但还是取得了一些可喜的进步。在新年伊始，让我们共同回顾一下2011年在前列腺癌、膀胱癌和肾癌临床研究方面的最新进展。 前列腺癌临床研究进展 地诺单抗推迟首次骨相关事件优于唑来膦酸         2011年2月，美国临床肿瘤学会（ASCO）在公布的《乳腺癌骨转移治疗指南》中首次将双膦酸盐类药物命名为骨改良药，更利于理解这类药物在治疗骨转移中的作用和地位。这一新概念也将应用于其他恶性肿瘤骨转移的治疗中。依据已经发表的地诺单抗治疗乳腺癌、前列腺癌和其他实体瘤伴发骨转移患者的三项随机对照Ⅲ期临床试验研究精彩的结果，美国FDA批准地诺单抗上市，2011年7月欧洲药品管理局也批准了地诺单抗用于治疗实体肿瘤伴骨转移成人患者。        地诺单抗是采用DNA重组技术制备的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2的单克隆抗体，作用靶点是核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），可抑制破骨细胞成熟和活化过程中RANK/RANKL/OPG信号传导，从而阻止破骨细胞介导的骨组织破坏。2011年3月《柳叶刀》杂志发表了地诺单抗与唑来膦酸治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）骨转移的Ⅲ期临床试验结果。        研究入组未接受唑来膦酸治疗的CRPC患者1904例，按1:1的比例随机分为地诺单抗治疗组与唑来膦酸组。分别用地诺单抗120 mg皮下注射＋安慰剂静脉注射、唑来膦酸4 mg静脉注射＋安慰剂皮下注射，每4周给药一次，直至试验结束。结果显示，地诺单抗组与唑来膦酸组患者中位持续治疗时间分别为12.2个月与11.2个月，发生首次骨相关事件的中位时间分别为20.7个月与17.1个月（非劣效性检验P=0.0002；优效性检验P=0.008）。地诺单抗组更易发生低钙血症（13% vs. 6%，P<0.0001）。两组下颌骨坏死罕有发生（2% vs. 1%，P=0.09）。         与唑来膦酸组相比，地诺单抗组发生首次骨相关事件延迟了3.6个月，地诺单抗显现出优效性。此外，地诺单抗还有可以皮下给药及无须进行肾脏功能监测的优点。但地诺单抗的价格昂贵，其成本效益比未见得超过双膦酸盐类药物。 醋酸阿比特龙显著改善转移性CRPC的总生存        既往多认为前列腺癌去势治疗失败是由于癌细胞发生突变，使其生长不再依赖雄激素。但基础研究发现并非如此，前列腺癌细胞仍然部分依赖雄激素。外源性雄激素阻断后，前列腺癌细胞内雄激素生物合成酶逐渐出现过表达，使得肿瘤内雄激素合成增加，导致肿瘤细胞微环境中雄激素的实际浓度超过了血液中监测到的浓度。        醋酸阿比特龙可通过抑制CYP17活性，降低血液及肿瘤组织中雄激素水平，从而达到抑制前列腺癌细胞生长的作用。        2011年4 月，美国FDA依据COU-AA-301研究中期结果，批准醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗多西他赛化疗的转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）。2011年5月，《新英格兰医学杂志》发表了COU-AA-301研究的终期评价结果。[Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer.N Engl J Med. 2011 May 26]         研究入组多西他赛失败后CRPC患者1195例，按2:1的比例随机分为醋酸阿比特龙（AA）联合泼尼松（P）组与安慰剂联合P组。中位随访12.8个月，结果显示：AA +P组与安慰剂+P组患者的中位总生存期（OS）分别为14.8个月与10.9个月（P<0.001)，PSA进展中位时间两组分别为 10.2 个月与6.6个月（P<0.001）；无进展生存期（PFS）分别为5.6个月与3.6 个月 （P<0.001），PSA缓解率分别为29%与6%（P<0.001）。醋酸阿比特龙可显著延长多西他赛治疗后mCRPC患者OS，改善患者功能状态，疲劳评分也显著改善。         基于上述的研究进展，NCCN《前列腺癌临床实践指南》v1. 2011版中增加了地诺单抗治疗前列腺癌骨转移，在《前列腺癌临床实践指南》v4. 2011版中增加了醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗多西紫他赛化疗失败后mCRPC患者。 膀胱尿路上皮癌治疗进展         2011年2月9日，推出了NCCN《膀胱癌临床实践指南》v.2.2011版。与v.1.2011版相比，在诊治原则上并没有明确更新内容，在全身化疗中的唯一修订内容就是肌层浸润性膀胱癌的含顺铂联合方案新辅助化疗证据水平由2A类升至1类。        含顺铂联合方案进行新辅助化疗被广泛接受是基于SWOG 8710研究。研究入组历时11年，共入组317例T2~T4a N0M0局部晚期膀胱癌患者。试验组给予3周期MVAC新辅助化疗联合膀胱根治术，对照组仅接受膀胱根治术。两组中位OS分别为77个月和46个月（P=0.06）。MVAC方案还有明显的病理降期作用，手术病理显示38%的患者达到T0。尽管MVAC方案存在一定毒副反应，但术前新辅助化疗并未增加术后并发症或死亡率。2010年SWOG 8710研究的后续分析显示，混合病理类型也可以从新辅助化疗中获益，而且获益大于单纯尿道上皮癌患者。        针对肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗于1985~1987年和1991~1997年在北欧三国（瑞典、挪威和芬兰）分别开展了Nordic-1研究和Nordic-2研究，但两项试验的结果均未能显示出OS获益。研究者对这两项研究进行了荟萃分析，结果显示，含铂方案新辅助化疗可以提高5年生存率（56% vs. 48%，P=0.0485），死亡风险降低了20%；T3期患者生存获益更为明显，5年生存率分别为48% vs. 37%（HR=0.69）。因此NCCN《膀胱癌临床实践指南》v.2.2011版，将T3患者进行新辅助化疗的推荐证据水平修改为1类。 肾癌治疗进展 阿西替尼二线治疗的ORR与PFS优于索拉非尼 2011年肾癌临床研究的最新进展之一就是阿西替尼作为mRCC的二线治疗方案，患者的客观缓解率（ORR）与PFS都显著优于索拉非尼。这一结果于2011年11月发表在《柳叶刀》杂志。        这是一项针对mRCC二线治疗方案阿西替尼与索拉非尼随机对照的Ⅲ期临床研究。纳入一线全身治疗失败的mRCC患者723例，按1:1比例随机分入阿西替尼治疗组或索拉非尼治疗组。阿西替尼起始剂量5 mg bid，如果可以耐受，则先加量至7 mg bid，再至10 mg bid。索拉非尼剂量400 mg bid。结果显示：阿西替尼和索拉非尼的ORR分别为19.4%和9.4%（P=0.0001），中位PFS 分别为6.7个月和4.7个月（HR=0.665，P<0.0001）。在既往使用细胞因子治疗的亚组中，阿西替尼组的PFS优于索拉非尼组，分别为12.1个月与6.5 个月（P<0.0001）；在既往使用舒尼替尼治疗的亚组中，阿西替尼组的PFS也更好，分别为4.8个月与3.4个月（P=0.0107）。阿西替尼治疗组毒副反应发生率较高的是高血压、乏力、发音困难和甲状腺功能低下；索拉非尼组毒副反应发生率较高的是手足综合征、皮疹、脱发和贫血。 Tivozanib治疗晚期肾癌疗效较佳        2011年6月在美国的第47届ASCO年会上报告了Tivozanib的Ⅱ期试验结果。共纳入272例局部进展及转移性肾癌患者，其中83%患者为透明细胞癌，73%患者曾行肾切除术。所有患者均首先给予Tivozanib 1.5mg/d，共16周。然后将肿瘤体积缩小<25%的患者随机分成Tivozanib或安慰剂两组，治疗组继续用Tivozanib治疗12周，对照组则服用安慰剂。结果表明，在总体研究人群中，Tivozanib治疗所有患者的ORR为27%，中位PFS为 11.8个月。其中接受过肾切除患者的ORR为30%，中位PFS为14.8个月 。在随机分组的患者中，Tivozanib治疗组与安慰剂组，两组患者中位PFS分别为 12.1个月及6.3个月（P=0.003） 。Tivozanib治疗组中最常见的毒副反应为高血压（50%）、发声困难（22%），胃肠道反应、乏力、手足综合征的比例较低。一项被命名为TiVo-1的Ⅲ期临床试验正在进行中，旨在对比评价Tivozanib与索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效。       此外，依据地诺单抗的三项临床研究结果，在最新公布的NCCN《肾癌临床实践指南》2012版中，对于肾癌骨转移治疗中增加了RANK配体抑制剂的内容。 保留肾单位术为T1a~T1b期肾癌首选治疗方案        在外科治疗方面，NCCN《肾癌临床实践指南》v.1.2007版至v.2.2010一直沿用的对临床分期为Ⅰ~Ⅲ期的肾癌患者首选外科手术切除治疗方案。而在NCCN《肾癌临床实践指南》v.1.2011版中，首次明确推荐保留肾单位手术作为治疗T1a和T1b期肾癌患者的首选治疗方案；对不宜行肾部分切除或肿瘤位于肾中央部位的IA期肾癌患者则首选根治性肾切除术；对不适合于手术的IA期肾癌患者可选择积极监测随访或能量消融治疗。        对临床分期为IB期的肾癌患者首选保留肾单位手术或根治性肾切除术。保留肾单位手术和根治性肾切除术均可采用开放手术、腹腔镜手术者或达芬奇机器人腹腔镜手术进行。从而进一步确定了保留肾单位手术在早期肾癌治疗中的地位，也提醒广大的泌尿外科医师在能保证早期肾癌患者生存率的基础上应该注意保护患者的肾功能，提高患者的生存质量。 结语         2011年，前列腺癌、膀胱癌、肾癌的临床研究都取得了不同程度的进展，这些进展不仅带来的新的理念，也给临床医生带来了新的治疗方法，势必也将带来了新的挑战。针对肿瘤的治疗，尤其是晚期肿瘤的治疗方面，多学科的综合治疗始终是研究的重点，如何根据患者实际情况制定最佳的治疗方案，使患者最大程度获益，还需大家共同努力探索。