梦见自己在水里生活:[2011 ESC]重点关注:房颤抗凝治疗

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[2011 ESC]重点关注:房颤抗凝治疗

来自于:中国医学论坛报 2011-09-29 有 852次阅读 分享 (13)   编辑:王丽

        导语: 心房颤动(房颤)是缺血性卒中和体循环栓塞的重要独立危险因素。抗凝是房颤治疗重要环节,也是房颤临床研究热点。涉及多项房颤血栓栓塞一级预防试验的荟萃分析显示,华法林可降低卒中相对风险68%,但该药起效慢、治疗窗窄,需监测国际标准化比值(INR)等缺陷无法回避,故临床应用率不高,INR达标率更有限。寻找替代华法林的新型抗凝药是近年房颤领域研究重点之一。

     新型抗凝药物(表)是欧洲心脏病学会(ESC)2011年会重头戏,会议公布了ARISTOTLE试验新结果,并对此前3项试验作深入分析和解读。

      既往研究深入分析
       1、ARISTOTLE试验首次发表
      试验设计 ARISTOTLE试验对比了阿哌沙班 5 mg每日2次与华法林预防非瓣膜性房颤卒中和体循环栓塞的疗效和安全性,试验采用双盲、双模拟设计,在全球39个国家、1034个中心随机入选了18201例房颤患者,平均随访1.8年。主要终点为缺血性或出血性卒中以及体循环栓塞。该试验结果于2011年8月29日在ESC年会上公布,并于同一天在线发表于《新英格兰医学杂志》。
      简要结果 阿哌沙班组和华法林组主要终点事件年发生率分别为1.27%和1.60%[风险比(HR)=0.79,非劣效性P<0.001,优效性P=0.01],年大出血率分别为2.13%和3.09%(HR=0.69,P<0.001),年全因死亡率分别为3.52%和3.94%(HR=0.89,P=0.047)。上述结果提示,与华法林相比,阿哌沙班能更有效预防房颤患者的卒中和体循环栓塞,减少出血事件并降低死亡率。    
  
    2、AVERROES试验再分析
     既往结果 对于不适合服用华法林的房颤患者,AVERROES试验比较了阿哌沙班5 mg每日2次与小剂量阿司匹林在预防非瓣膜性房颤患者卒中的疗效和安全性,结果阿哌沙班预防卒中和体循环栓塞的疗效优于阿司匹林,且不增加出血风险。该试验主要结果已于去年ESC年会上公布。

       对华法林停药者同样安全有效 在今年ESC年会上,艾克尔博姆(Eikelboom)等对AVERROES试验进行深入分析后发现,对于那些曾经服用过华法林,因INR控制不佳、出血事件或患者不愿意继续服用等原因而停药的患者,阿哌沙班预防卒中及体循环栓塞的疗效同样优于阿司匹林,且不增加出血风险。
      适用于慢性肾脏疾病患者 慢性肾脏疾病是房颤患者卒中的一个独立预测因素,AVERROES试验有约1/3的房颤患者合并慢性肾脏疾病[估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/min),阿哌沙班部分经肾脏排出,有可能在增加慢性肾脏疾病患者的抗栓效果的同时增加出血风险。赫斯特德(Husted)等比较了阿哌沙班与阿司匹林用于合并慢性肾脏疾病的房颤患者的疗效与安全性,结果提示在eGFR<60 ml/min的患者中,阿哌沙班较阿司匹林能更有效减少卒中和体循环栓塞事件,两者年发生率分别为1.8%和5.6%,大出血发生率无显著差异。该亚组分析证实了阿哌沙班用于合并慢性肾脏疾病患者的疗效与安全性。
      降低年心血管住院率 霍恩洛瑟(Hohnloser)等分析AVERROES试验资料后发现,阿哌沙班组心血管原因年住院率显著低于阿司匹林组,分别为11.2%和14.1%,P=0.002,其原因与阿哌沙班降低因房颤卒中导致的住院率有关,两者分别为1.3%(41例)和2.9%(90例),P≤0.001。

      3、RE-LY试验再分析       达比加群酯已获FDA批准及指南推荐 基于RE-LY试验结果,2010年9月20日美国食品药品监督管理局(FDA)心血管与肾脏疾病药物顾问委员会以9:0票建议FDA批准达比加群酯用于房颤患者的卒中预防。12月20日,美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国心脏学会(AHA)联合美国心律学会(HRS)共同颁布的《2011版房颤患者处理指南》建议,对于有卒中或体循环栓塞危险因素的房颤患者,若未置入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病,无严重肾功能不全(肌酐清除率<15 ml/min)或严重肝脏疾病(影响基线状态的凝血功能),达比加群酯可以成为华法林的替代治疗,以预防卒中和体循环栓塞(Ⅰ类推荐,B级证据)。
       达比加群酯用于联合抗栓治疗安全有效 由于近1/3的非瓣膜性房颤患者因合并冠心病等原因需要同时服用抗血小板药物,在今年ESC年会上,丹斯(Dans)等报告了RE-LY试验亚组分析结果。结果显示,同时口服抗凝药和抗血小板药物的患者,大出血风险增加约1.6倍;同RE-LY试验的整体结果一致,当联用抗血小板药物时,达比加群酯110 mg预防卒中和体循环栓塞的疗效不劣于华法林,但出血风险低于后者;达比加群酯150 mg预防卒中和体循环栓塞优于华法林组,出血风险两组类似。上述结果提示,对于需要同时服用抗凝药物和抗血小板药物的房颤患者,达比加群酯是安全、有效的选择;对于需要服用口服抗凝药物的出血高危患者,宜采用小剂量达比加群酯(110 mg每日2次),是否联用阿司匹林应仔细权衡利弊。
       大部分同服P糖蛋白抑制剂患者无需调整剂量 由于达比加群酯(不是达比加群)是P糖蛋白底物,故P糖蛋白抑制剂可能会提高达比加群的生物活性,从而增强抗凝效果。赖利(Reilly)等分析RE-LY试验后发现,尽管P糖蛋白抑制剂(如胺碘酮、维拉帕米等)在一定程度上增加血浆达比加群浓度,但与华法林相比,服用达比加群酯同时应用P糖蛋白抑制剂未显著改变大出血和(或)栓塞风险,故除外高危出血风险者,同服胺碘酮或维拉帕米等P糖蛋白抑制剂患者无需调整达比加群酯的剂量。       4、ROCKET-AF试验再分析       试验简介  ROCKETAF试验共入选14264例房颤患者(中国有近30家医院参与其中),旨在比较利伐沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞预防的疗效与安全性。该试验近期正式发表于《新英格兰医学杂志》,结果显示,在确定服药的患者中,与华法林组相比,利伐沙班组患者卒中和血栓形成发生率较低;基于倾向性治疗分析,利伐沙班亦不劣于华法林。两组主要出血并发症发生率相似,利伐沙班组颅内出血和致死性出血发生率低于华法林组。该结果提示,对于非瓣膜病导致房颤患者的卒中预防,利伐沙班与华法林疗效相当,且不增加患者出血风险。
       试验入选患者为极高危人群  值得注意的是,与之前RE-LY和ACTIVE等房颤卒中预防的相关研究相比,该试验入选患者的年龄更大(平均为73岁),CHADS2积分更高(两组分别为3.48和3.46),属于房颤卒中的极高危人群。
       肾功能不全患者亦可安全、有效用药  肾功能不全是房颤患者服用抗凝药物发生出血的主要预测因素之一,由于利伐沙班约35%经肾脏清除,肾功能不全者服用利伐沙班可能增加出血风险。在今年ESC年会上,基思(Keith)等报告了ROCKET-AF试验亚组分析结果,14264例患者按肌酐清除率30~49 ml/min(利伐沙班15 mg/d)和大于50 ml/min(利伐沙班20 mg/d)被分成两组,评价中度肾功能不全患者服用利伐沙班的疗效与安全性。结果提示,中度肾功能不全房颤患者卒中和出血风险均高于肾功能正常者;肾功能不全者服用利伐沙班和华法林疗效及安全性相似;对于中度肾功能不全者,利伐沙班15 mg/d的疗效和安全性与调整剂量的华法林相当,但致死性出血发生率更低。
       总之,新型抗凝药物在2011年又取得了新突破。与华法林相比,新型抗凝药物具有特异性高、药代动力学可预测、固定剂量每日服药1~2次、无需监测或调整剂量、起效快、与药物和食物相互作用小等优势,但此类药物仍存在不少局限性,目前尚有许多问题亟待回答。例如,新型抗凝药物尚无常规监测方法和确定的治疗范围;缺乏拮抗剂和药物所致出血的处理方法;长期服药的安全性未知;尚无新型抗凝药物之间头对头比较的研究……这些都是未来研究的方向。