AECOPD抗感染诊治新策略 视菌群、危险度、个体情况综合治疗

张莉001

1楼

         作者：四川大学华西医院 欧雪梅

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆性气流受限为特征的、可以预防和治疗的气道慢性炎症性疾病。在其漫长病程中常出现COPD 急性加重（AECOPD），从而使患者生存质量下降、肺功能进一步恶化。感染是造成AECOPD 的最主要原因，现将AECOPD 抗感染策略的相关内容介绍如下。

                  

                       欧雪梅副教授

机制：AECOPD 细菌感染的“阈值假说”    

AECOPD 患者以细菌或病毒感染为主要诱因，非感染因素包括空气污染、过敏、镇静、充血性心力衰竭以及肺栓塞，另有小部分患者无明确诱发因素（见图1）。下呼吸道感染最为常见，且细菌为主要的感染病原体。  

最近一项研究表明，69%AECOPD 患者下呼吸道分泌物中可以分离到细菌，以流感嗜血杆菌最常见，其次是肺炎链球菌和卡他莫拉菌，铜绿假单胞菌和其他革兰阴性菌较少。但在需要机械通气的重症AECOPD 患者中，铜绿假单胞菌及革兰阴性菌的分离率显著增高。另外，支气管镜检查提示，25% COPD 稳定期患者存在下呼吸道细菌定植，AECOPD 患者的这一数值则高达50%。对支气管黏膜标本进一步检测发现，细菌感染部位多在气管腔、气道黏膜表面及黏膜组织中，主要引起气道炎症反应。而且，气道内细菌负荷越大，引起气道炎症反应越重。所以说，气道内细菌总数与气道炎症及肺功能下降程度呈显著正相关。  

近年来，Miravitlles 提出的细菌“阈值假说”（见图2：曲线代表了下呼吸道潜在致病微生物浓度）阐释了细菌感染在AECOPD 中的作用。该学说认为，气道细菌负荷加重会引起气道炎症增加，从而导致AECOPD。众所周知，COPD 患者下呼吸道存在细菌定植，即呼吸道存在低浓度的潜在致病微生物。某些特殊情况下，潜在的致病微生物可以增殖（图中表现为曲线的上升阶段）并引起炎症反应。当微生物增殖超过特定临床阈值时，即表现为AECOPD。给予抗生素治疗后（AB1、AB2、AB3），潜在致病微生物浓度若降至临床阈值以下，临床症状即消失。  

抗生素可使细菌浓度下降，但若不能完全将其清除，一段时间后，其浓度又将再次升高，再次出现急性加重。抗生素作用越强，潜在致病微生物浓度下降速度越快，并且距离下一次急性加重的时间越长。

对符合抗生素使用指征的AECOPD 患者，应尽早给予敏感抗生素治疗。COPD 病情严重度与病原体的类型和分布相关。在重度COPD 患者，尤其是需要机械通气的患者, 铜绿假单胞菌及革兰阴性菌的分离率显著上升（表1）。

治疗：依靠抗菌疗法初始经验  

综合判断抗生素使用指征  

研究表明, AECOPD 时气道内细菌负荷增加，气道内炎症介质（如白三烯、白介素和肿瘤坏死因子等）亦明显上升。经抗生素治疗后，气道内炎症介质和髓过氧化物酶水平在细菌清除者中明显下降，而在细菌未清除者中维持原有水平，这表明抗生素清除细菌的同时也抑制了气道炎症，即抗生素对AECOPD 治疗是有利的。   抗生素使用指征应根据AECOPD 患者病情和临床症状综合判断。慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指南及欧洲呼吸学会（ERS）均提出以下AECOPD 患者需接受抗生素治疗：（1）具有呼吸困难加重、痰量增多以及咯脓痰3 项主要症状的AECOPD 患者；（2）具有前述3 项主要症状中的2 项，且其中1 项为咯脓痰的AECOPD 患者；（3）病情危重需要无创或有创机械通气的AECOPD 患者。  

将细菌负荷降至最低  

由于抗生素不能有效清除黏液型菌株，并且血清抗体改变并不能反映细菌是否清除，因此我们特别强调对于重症AECOPD（尤其是机械通气）的患者，抗生素使用范围必须覆盖铜绿假单胞菌。2005 年ERS 有关急性下呼吸道感染的治疗指南认为，铜绿假单胞菌感染的危险因素包括：近期有住院经历；频繁应用抗生素（一年内用过4 次）或近3 月内用过抗生素；重度COPD（FEV1%<30%）；既往急性加重时曾分离出铜绿假单胞菌；稳定期分离出铜绿假单胞菌。  

由于痰标本细菌培养阳性率不高，且需要一定时间，因此初始经验性治疗十分重要。GOLD 及ERS 根据COPD 严重程度相应的病原菌分层、当地耐药流行情况以及有无铜绿假单胞菌感染危险因素等推荐的抗生素使用见表2。需注意的是，AECOPD 病情严重程度差异甚大，临床抗感染治疗需对影响预后的危险因素进行充分评估。如具有下列指标中任何2 项应强化抗菌治疗（主要针对革兰阴性杆菌）：短期内急性加重发作3 次以上、接受多种抗生素治疗、既往抗生素治疗无效、有机械通气病史、既往有下呼吸道革兰阴性杆菌定植或感染病史、长期全身激素应用、需要氧疗、吸烟和严重并发症（免疫抑制、HIV 感染、恶性肿瘤等）。  

抗菌治疗应尽可能将细菌负荷降至最低水平，以延长AECOPD 的间隔时间。但长期应用广谱抗生素和糖皮质激素易继发深部真菌感染，因此应注意抗生素使用疗程。

2011-12-28 11:10 回复

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2楼

抗生素使用疗程的选择  

目前，GOLD 指南中抗生素给药时间建议为3~7 天。该项meta 分析（纳入21 个临床研究，共10698 例患者）研究了轻到中度慢性支气管炎急性发作和AECOPD 患者不同抗生素使用时间的比较，结果发现短期抗生素应用≤ 5 天与标准疗程的7~10 天相比，其临床治愈和细菌学治愈指标无显著差异，但前者安全性明显增加。因此，对轻中度AECOPD 患者推荐短疗程抗生素治疗，而对于使用有创机械通气的病情危重者或存在革兰阴性杆菌感染多重耐药的患者，可在预防继发深部真菌感染的前提下，适当延长抗生素使用时间。

评估与鉴定：生物学指标或成导向  

美国一项360 家医院参与、纳入69820 例AECOPD 住院患者的调查显示，85% 的患者使用了抗生素，但并非所有患者均从抗感染治疗中获益，病情严重或有细菌感染证据的AECOPD 患者获益较多。因此，用明确的生物学指标指导AECOPD 抗生素使用具有重要临床意义。  

第一，已有研究证实，降钙素原（PCT）指导急性呼吸道感染患者的抗生素使用可减少其用量。另一项PCT 指导AECOPD 抗生素使用的研究共纳入了208 例AECOPD 患者，并随机分为标准抗生素治疗组和依据PCT 指导用药组，根据血清PCT 水平指导抗生素治疗的AECOPD 患者依照： PCT ＜ 0.1μg/L 不用抗生素；PCT ＞0.25 μg/L 使用抗生素；PCT为0.1 ～ 0.25 μg/L 时根据临床评估决定是否使用。结果表明，两组的抗生素疗效相当，PCT 指导组可持续减少6 个月内抗生素的用量。但由于该研究排除了PCT ＜ 0.1 μg/L 的AECOPD 患者，这部分患者能否从抗生素治疗中获益尚不清楚，若扩大研究人群是否能得出类似结果也不得而知。其研究结果还有待确定。  

第二，痰培养是AECOPD病原学识别的主要手段，但因痰标本获取困难及污染等因素，其结果与AECOPD 是否有直接因果关系仍未得到证实。20%~40%临床稳定期COPD 患者痰培养呈阳性。因此，标准的痰培养不能鉴别是否为新的感染源。临床研究中可通过支气管保护毛刷获取标本进行细菌培养。保护毛刷能排除上呼吸道定植菌的污染，是肺炎感染原诊断的金标准，现在也愈来愈广泛地应用于COPD 研究。然而，其临床应用并不具可操作性。  

最后，菌株特异性抗体是针对细菌的固有免疫产物之一，因此也能作为鉴别AECOPD 患者定植细菌以及新菌株感染的手段。