free fall自由坠落:2010年NSTEACS患者预后新生物标志物评价

2010年NSTEACS患者预后新生物标志物评价

陈韵岱 胡舜英 北京解放军总医院心内科

生长分化因子-15（growth-differentiation factor，GFD-15）

    GFD-15属于转化生长因子-β超家族，心肌缺血再灌注损伤后诱导心脏生成GFD-15，循环GFD-15水平的变化则与NSTEACS的预后相关。有关研究显示了GFD-15在冠心病患者中的潜在应用前景，以及在诊断NSTEACS后5年中的预后意义。而且，与基线GFD-15相比，诊断NSTEACS后6周、3月、6月时GFD-15的动态变化，更具预后意义。GFD-15连续升高（＞1800 ng/L），与5年高死亡率（＞20%）、高复合终点发生率（死亡或再梗＞30%）密切相关。

C-末端血管加压素前体（copeptin）

    精氨酸-血管加压素（Arginine vasopressin，AVP ），又名抗利尿激素，由神经垂体分泌，与血液渗透压调节及心血管系统内环境稳态调节密切相关。AVP在诊断心衰和中毒性休克中的作用已经得到证实，但由于AVP性质不稳定，很快被机体清除，AVP的检测并未得到广泛应用。Copeptin 是血管加压素前体，裂解生成C端含39个氨基酸的糖肽类，与AVP等摩尔生成，且性质稳定，易被快速检测，从而成为检测AVP的替代方法。LAMP研究比较了copeptin和NT-ProBNP在急性心肌梗死患者中的预后价值。研究结果显示，急性心肌梗死的发生导致血管加压素系统被激活，在死亡患者或因心衰再次入院的患者中，copeptin水平明显升高；Copeptin是急性心肌梗死患者发生死亡或者心衰的预测因子，独立于其他传统的危险因素；对于急性心肌梗死患者的危险分层，采用联合copeptin和NT-ProBNP的方法，可能比采用单个指标更有意义。Voors AA等对224例在发病后平均3天时间内出现心衰症状或左心室射血分数<35%的急性心肌梗死患者的copeptin、BNP、和NT-proBNP进行了分析。结果表明，血液中copeptin浓度增高一倍的患者死亡风险增加为1.83倍，联合心血管终点风险增加为1.35倍；发病一个月后copeptin的变化程度能显著增加copeptin基线值对临床终点的预测能力；在这样的人群中，copeptin对临床事件终点的预测能力甚至高于BNP和NT-ProBNP。

CXCL-16 因子

    CXCL-16是一种独特的CXC趋化因子。趋化因子具有多种生物学功能，在动脉粥样硬化及斑块去稳定性过程起着重要作用。 CXCL-16以膜结合型和可溶型2种形式存在，其与受体CXCR6作用后，指引T淋巴细胞活化迁移、介导氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的摄取，从而参与机体炎症反应、脂质代谢和动脉粥样硬化等过程，目前亦有研究显示CXCL-16可促进基质变性。基于CXCL-16在炎症、动脉粥样硬化等过程中的重要作用，可溶型CXCL-16的变化能否反应ACS患者的预后？Jansson AM等的研究结果显示，ACS患者入院24小时内CXCL-16水平与长期死亡率相关，CXCL-16水平越高，死亡风险越高，而且在对患者进行亚组分析时发现，无论是对STEACS、NSTEACS患者，采取或不采取再血管化治疗（PCI或CABG），CXCL-16对长期死亡率的预测能力都没有改变，而且在校正了LVEF、NT-ProBNP、TNT、CRP后，CXCL-16保持同样的预测价值；CXCL-16较高的患者，因急性心肌梗死、心衰、卒中而再次入院的机率亦高于CXCL-16较低的患者，在校正了患者年龄、性别、病史等临床特征后，得出同样的结果，然而，在校正了LVEF、NT-ProBNP、TNT、CRP后，CXCL-16水平的高低与再次入院的机率则没有表现出明显的相关性。

胱抑素（Cystatin C）

    胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是小分子量的非糖基化蛋白，等电位点为9.3。胱抑素C由于分子量小、带正电荷，可从肾小球自由滤过，不被肾小管上皮细胞分泌，但在近曲小管有一定重吸收，之后被完全分解代谢，不会重新返回血流，因此血清胱抑素C浓度只与肾小球滤过率（GFR）有关，而且血清胱抑素C浓度不受年龄、性别、体育活动、营养及肌肉量等影响，基于上述特点，胱抑素C被认为是更接近准确反映肾小球滤过率的理想的内源性标志物，目前有研究显示胱抑素C对于可疑或确诊NSTEACS患者的预后有预测价值。Kilic T的研究结果显示，相比其它血清标志物，胱抑素C是ACS患者1年内发生主要不良心脏事件（MACE）、全因死亡、致死性心梗最强的预测因子。另外该研究亦显示尽管对于胱抑素C浓度高的患者已经采用了恰当的治疗，但仍未能预防MACE的发生，说明对于胱抑素C高的患者应加强随访，而且对于胱抑素C浓度高的患者，目前的治疗方法可能仍有不足之处，用胱抑素C抑制剂能否减少ACS患者长期的MACE发生率仍需进一步研究。

氧化磷脂/载脂蛋白B（Oxidized phospholipids/apolipoprotein B， OxPL/apoB）

    研究显示氧化脂质在机体的免疫反应、炎症反应和斑块去稳定性中起着核心作用，氧化脂质标志物是否能预测新发的心血管事件目前有不同的报导。有研究用来源于鼠的单抗E06可以检测血浆载脂蛋白B颗粒中氧化磷脂的含量（OxPL/apoB）。Bruneck研究是以社区居民为研究对象，研究结果显示基线水平的OxPL/apoB增高，预示患者存在心血管系统疾病。在经过10年随访（1995-2005）后发现，OxPL/apoB水平可独立预测人群10年的心血管发生率，最高三分位的OxPL/apoB患者发生心血管事件的机率明显高于最低三分位的OxPL/apoB患者。然而在MIRACL研究中，各种氧化标志物的基线水平因为患者存在的心血管危险因素不同而差异很大，但在所有的亚组中，口服阿托伐他汀都导致了OxPL/apoB水平的升高，并且导致临床事件发生率下降。这样的研究结果提示，OxPL/apoB水平的升高可能是斑块稳定及动脉粥样硬化衰退的标志物。因此，仍需研究进一步证实OxPL/apoB是否可以预测一些干预治疗的获益以及是否可以预测新的心血管事件的发生。

染色体9p21变异位点（rs1333049 variant on chromosome 9p21）

    冠心病是一种复杂的疾病，由环境因素和遗传因素相互作用而成。染色体染色体9p21位点是目前已被证实与冠心病或心肌梗死相关的遗传易感位点。在9p21位点中，与冠心病有关的单核苷酸多态性（SNP）是rs1333049。在GRACE研究中，对3247名ACS患者（包括STEMI和NSTEACS患者）进行了遗传学分析，并随访了6个月。研究结果显示：rs1333049等位基因与6个月内再发心肌梗死、复合终点（再发心肌梗死或心因性死亡）密切相关；在GRACE风险评分模型中，如加入遗传风险因素（染色体9p21变异位点rs1333049），将能更好地预测ACS患者再发心血管事件的风险。

小结

    不同的生物标志物反映了疾病不同的病理生理过程，准确地预测NSTEACS的预后，从而为患者选择最恰当的治疗策略，在临床工作中具有重要意义。生物标志物在疾病发展过程中的变化为此提供了重要的依据，新的生物标志物的出现则提供了更多选择。然而在确定新的生物标志物的临床应用之前，仍需更多前瞻性的研究工作。