霸道总裁爱上他:硒在营养支持中的作用及其研究进展

硒在营养支持中的作用及其研究进展

       硒是一种金属与非金属的两性元素，70年代初就被证明是一种人体必需元素。缺硒可引起多种疾病，如高血压、心脏病、克山病和蛋白质营养不良等；硒还对金属镉、汞和砷的毒性有明显拮抗作用。近年来的许多研究表明，硒还是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的构成成分，并催化有毒性的过氧化物还原为无害的羟基化合物，因而有防止氧化损伤的功用。目前，随着营养支持在临床上的广泛应用，以及对营养液成分的合理配制和各种营养素的作用的认识，临床上已开始注意到营养支持时补充硒的重要性，并对硒缺乏时的临床表现进行了观察。为进一步阐明硒在营养支持中的作用，特综述如下。

　　1、硒的生理作用

　　硒作为谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的成分，在体内主要起抗氧化作用，它能使细胞膜中的脂类免受过氧化氢和过氧化物的损害，从而起到保护细胞、细胞膜和细胞器的作用。约有20%的硒可进入线粒体，以维持线粒体内能量代谢的正常进行。硒还参与辅酶A和辅酶Q的合成，同时又是一种与电子传递有关的细胞色素成分。硒可影响非特异性磷酸化酶的活性和ATP形成的速度，强化酮参与乙酸氧化酶系统，促进丙酮酸盐脱羧基的作用。硒还能降低谷氨酰胺-苯酰乙酸转氨酶的活性，并能活化琥珀酸脱氢酶，也能调节维生素A、D、E、K在体内的吸收与消耗。此外，硒还有促进生长、维护心血管和心肌收缩力、保护视觉器官的正常功能以及维持正常视力的作用。近年来的研究还表明［1］，硒在参与机体免疫功能的维持，特别是在维护巨噬细胞和中性粒细胞的功能方面，GSH-Px起了相当重要的作用，可以分解在吞噬和杀菌过程中产生的活性氧和过氧化氢，以维持细胞的正常功能；还可刺激抗体的产生，增强细胞免疫功能，增强机体对疾病的抵抗力。
　　人体内血清硒的含量受土壤、水源和食物的影响较大，正常饮食者不会出现血硒水平的变化。但在疾病状态下，尤其是胃肠道功能异常，需接受长期肠外、肠内营养者，若忽视了硒的补充，就有可能发生硒缺乏。如全血及红细胞过氧化物酶(GPX)活性下降，就会出现心慌、肌肉酸痛、无力等硒缺乏症状。一般而言，硒在体内有一定量的蓄积，在成人体内含硒4～10 mg，各个脏器含量也不相同。硒在体内蓄积量大小为：肾＞肝＞脾＞胰腺＞睾丸＞心脏＞肺＞脑。在正常情况下，不会出现硒的缺乏。目前评价体内硒水平的最佳指标为测定红细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的活性变化，以此来判断有无硒的缺乏。

　　2、硒缺乏的临床表现

　　关于硒缺乏后导致的临床症状，往往没有特异性，不易被察觉，故报道不多。我们复习文献，总结如下。Sando等观察了36例有胃肠道疾病并接受肠外营养支持的病人，发现病人中止补硒1周后，血小板中GPX活性明显下降，3周后血硒指标也明显下降，此时并未出现硒缺乏的临床症状和体征。Abrams等报道1例短肠综合征病人，经过3年TPN后，发生甲床萎缩，实验室检查结果表明血硒水平严重低下，而其他微量元素的水平基本正常。经补硒后，血硒水平上升，甲床异常随之消失。提示短时期内的硒缺乏，并不会导致严重的后果。Kawakubo还观察了1例短肠综合征长期接受PN的病人，首先发现视力下降，以后逐渐出现神经症状，最后发展为严重的视力障碍。实验室检查表现为大红细胞症，血清三碘甲状腺原氨酸水平低下，甲状腺激素水平过高，血清硒水平极低，但其他微量元素水平正常。经过静脉补充硒后，大红细胞症、血清三碘甲状腺原氨酸、甲状腺激素水平及GPX均转为正常。但神经症状改变极微，表明硒的长期缺乏，导致了不可逆的进行性脑损害。
　　同样对肠内营养的研究也有类似的结论。Yagi等研究表明，长期接受EN的病人，在不补硒的情况下，同样会导致硒缺乏的临床表现：肌肉酸痛、震颤、呼吸急促等，给予静脉补硒后，临床症状可随之消失。3、疾病与硒代谢

　　硒主要在小肠吸收，人体对硒的吸收率为50%～100%，硒的吸收率因其存在的结构形式不同而有差异。如硒蛋氨酸较无机形式的硒更易吸收。经肠道吸收进入体内的硒，代谢后大部分经尿排出。由此可见，一旦肠道功能遭受原发或继发性损伤，就会影响硒的吸收，从而有发生硒缺乏的可能。
　　3.1　短肠综合征(short bowel syndrome,SBS)　由于广泛的小肠切除，仅由肠道喂养并不能维持机体正常代谢的需要，需长期肠外营养才能维持生命；另一方面，由于残存肠道功能及蠕动节律失常，以及残存肠道吸收功能明显下降，硒在肠道的吸收受到明显影响。如不注意适当的补充，就极易导致硒缺乏。Rannem等利用［79Se］Selenite研究短肠综合征病人在接受家庭肠外营养(home parenteral nutrition,HPN)时硒的代谢，发现经肠内补硒时，SBS病人硒的吸收率较正常人显著下降(＜0.01)。当经肠外补硒时，病人粪便硒损失较正常人显著增加，而尿中排出较正常人降低，可见SBS病人对外源性硒吸收降低的同时，内源性硒损失也增加，但往往补充硒后就可纠正。
　　3.2　严重创伤　在严重创伤或大面积烧伤时，机体对微量元素的需求量显著增加；同时应激状态下硒由血液向组织中分布，或因肝、肾功能的损害造成对硒的代谢异常等。此外，低蛋白血症使硒与蛋白质结合减少，也可使硒的吸收率下降。有学者认为，其中细胞因子的作用是严重创伤、感染、多器官功能不全的综合征病人血清微量元素发生变化的原因之一。有人观察到：输注细胞因子数小时后，血清铁、锌、硒明显下降。其机制可能是：IL-1引起微量元素结合蛋白由细胞内向细胞外释放，导致微量元素向血管外间隙转移，故血清微量元素浓度下降。另外，在机体恢复期、创伤后期，由于合成代谢增加，对硒的需要也应相应增加，此时更应注意硒的补充。有研究发现如此时硒补充量超过正常2倍，可加速伤口的愈合。
　　3.3　肿瘤　在硒与恶性肿瘤关系中，有些研究认为，血清硒与病人的营养状况相关，因为癌肿病人的摄入、吸收、利用障碍，也可导致血清硒的降低。低硒应是肿瘤的结果。硒与肿瘤之间关系的研究报道较多，也比较肯定。
细胞生物学实验表明，亚硒酸钠(Na2SeO3)和丝裂霉素C(MMC)、盐酸阿霉素(ADM)作用于体外培养的QGY-7703人肝癌细胞，Na2SeO3可明显抑制肝癌细胞的生长增殖，减少细胞甲胎蛋白的分泌量。Na2SeO3与MMC或ADM联合应用，对肝癌细胞生长增殖的抑制作用，不论是细胞生长的抑制率，还是肝癌细胞分泌AFP的抑制率，均明显高于各自单独应用的效果，并随着培养时间的延长，抑制率持续增强。Na2SeO3能对抗干扰肿瘤对机体氧化能量的削弱作用，给荷瘤小鼠补充Na2SeO3，能纠正荷瘤小鼠全血及肝组织中硒含量的下降，增加全血及肝组织中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力，降低血浆中丙二醛的含量，可对抗四氯化碳引起的肝组织中GSH-Px活力下降。说明微量元素硒与抗癌药物联合应用，在肿瘤治疗中具有推广价值，有益于肿瘤的治疗和预防。
　　动物实验表明，高硒摄入组胰腺癌的发生率低，其血清和胰腺组织中硒浓度以及GSH-Px活性增高。已知氧自由基能通过氧化反应损伤DNA和改变蛋白质及脂肪结构，引起癌前病变和肿瘤的生长，GSH-Px在催化还原型谷胱甘肽成为氧化型谷胱甘肽时，将有害的过氧化物还原为无害的羟基化合物，以这样的方式阻止氧自由基的产生。Zimmermann等的研究表明，低硒病人的粒细胞吞噬能力和免疫应答能力减弱，使肿瘤细胞过氧化反应形成的危险性增加，硒作为抗氧化剂在清除氧自由基方面起了重要作用。有人报道低硒后癌(特别是消化道癌)发生的相对危险度为1.48～5.8。这些都说明低硒有引发恶性肿瘤的可能，如在低硒人群中补充适量的硒，可能对预防肿瘤的发生具有重要意义。另有报道对肿瘤已切除的病人，补充适量的硒可预防肿瘤的复发。
　　3.4　感染性疾病　关于硒与细菌感染的关系，目前研究较少。有少数研究结果表明，细菌感染时，硒可呈不同程度的下降，尤以脓毒症病人最为明显。Srinivas等还观察到病毒感染时硒无变化，并认为根据血中硒和锌的水平可区别是细菌还是病毒感染。目前，已有艾滋病与硒关系的研究结果报道，显示艾滋病病毒感染者血清中硒浓度明显下降，而且硒下降程度与疾病的严重度及预后相关。
　　至于硒如何改变机体的免疫功能，Spallholz等的研究表明，硒缺乏可导致巨噬细胞和中性粒细胞的杀菌能力以及B淋巴细胞产生抗体的能力下降。Ogilvie认为，脓毒症病人血浆中硒的明显下降可能会降低血浆中GSH-Px的活性。因为GSH-Px活性直接与硒水平有关。Hawker等认为，感染等危重病人中血浆硒的明显下降，可能是因硒从血浆中再分布到组织中去，导致体内硒重新分布的结果。并在应用内毒素后，观察到肺中抗氧化酶(包括GSH-Px)的增加，说明在这种情况下，可能存在肺对硒的选择性摄取功能，从而导致体循环中硒水平的下降。
　　3.5　肠瘘　肠瘘病人因机体高分解代谢、营养不良、消化液的大量丢失，使各种营养素丢失过多、吸收减少；同时又因病人体内代谢需要增加，又因较长期禁食、摄入不足；以及未能及时补充等，就可造成血液中微量元素明显低于正常。大流量的高位瘘、多个瘘病人微量元素含量下降比小流量的低位瘘、单个瘘更显著，肠外营养补充更困难。此外，随着禁食时间延长，单纯接受PN者血中微量元素的下降，也远较同时接受EN和PN及口服饮食者明显，硒缺乏的严重度也明显增加。此时硒的补充，就不能按照正常需要量补给，往往要数倍于正常需要量，才能满足体内高代谢的需要。由此可见，肠外瘘病人体内各种营养素(含微量元素)变化情况与瘘的类型、禁食时间长短及接受不同营养补充方式密切相关。在治疗过程中，不仅要控制感染，还要尽可能经肠道补充营养。

　　4　硒补充剂量与制剂

　　关于补硒的剂量大小，有学者认为不同疾病补硒的剂量并不一致。Terada观察了1例短肠综合征接受TPN的儿童，由于未给予补硒出现了远端肢体肌肉酸痛的症状，补给硒100 μg/d时，肌肉酸痛虽消失，血浆硒水平也达到正常儿童水平，但红细胞硒尚不能恢复到正常儿童的水平。当补硒量达到120 μg/d时，血浆和红细胞的硒均维持在正常水平。因此认为，儿童短肠综合征病人补硒应达到120 μg/d。Rannem等则认为对成人补硒量至少要100 μg/d。Buchman认为，长期接受PN的病人，肾对硒的平衡状态可能会受到明显损害。他观察了38例病人，发现在PN制剂中加硒40～60 μg/d，21例病人血清硒水平仍低于正常，其中15例尿硒损失增高，但血清或尿硒水平与肾小球滤过率之间无明显相关性。因此，这种病人可能需要补充更大剂量的硒。还有研究认为，其治疗剂量可达到240～480 μg/d。
　　一般认为硒在体内未达到饱和以前很少排出，饱和以后则大量排出。当体内硒达到饱和点后，随着吸收量的增加，排出量也相应增加，体内总的积蓄量不再增加。因此，一般不会发生中毒。但目前由于硒对防治疾病有诸多好处，因而临床上重视了补硒的问题，所以硒中毒也有报道。硒中毒机制是对多种酶和含硫氨基酸有抑制作用，硒能代替含硫化合物中的硫原子，并抑制体内的氧化过程。
　　由于硒对人体营养的重要性，以及无硒的营养制剂易造成病人的硒缺乏，因此，为了满足肠外和肠内营养支持对硒的需要，开发含硒的微量元素制剂是必需的。目前，国内外都有含硒的肠内和肠外营养制剂。国内华瑞制药有限公司的肠外营养制剂Addamel含硒0.4 μmol/支，并含铬、铜、铁、锰、钼、锌、氟、碘等其他七种微量元素，可根据病人的需要予以不同的剂量，已被临床证明疗效良好。另外，Nutricia公司的肠内营养制剂百普素(pepti-2 000 Variant)，其硒以及其他微量元素的含量均达到医学推荐的用量，均为肠外和肠内营养支持较理想的制剂。
　　总之，长期接受肠外和肠内营养的病人，硒应作为常规补给，尤其是对那些硒的平衡代谢已受到明显损害的病人，应增加硒的补充量。但在当前对不同病人，补充硒的最佳剂量和形式尚有待进一步明确，在开发含硒制剂时，还应注意到不同类型病人对硒的不同需要，以及硒和其他营养素共存时的稳定性。

　　作者简介：秦环龙(1965-)，男，江苏省人，副主任医师，医学博士，从事普通外科专业。