泽恩.马利克的歌:湿疸-茵陈五苓散

茵陈五苓散对大鼠酒精性肝损伤防治作用的研究

　　【关键词】 茵陈五苓散；酒精性肝损伤；大鼠；ALT；AST；病理组织学
长期大量饮酒可以造成肝损伤［1］，随着酒精消费人口的逐渐增多以及人们对生活质量的要求日益提高，如何能有效地防治酒精性肝损伤是一个令人关注的问题。我们运用茵陈五苓散治疗酒精性肝损伤取得了较好的疗效。茵陈五苓散对酒精性肝损伤的防护作用如何呢？本实验运用大鼠白酒灌胃造成动物模型，观察茵陈五苓散对大鼠酒精性肝损伤的防治作用。

　　1 材料与方法

　　1.1 材料

　　1.1.1 实验动物 Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重200～250g，由中山医科大学动物中心提供。

　　1.1.2 药物与试剂 茵陈五苓散：茵陈、泽泻、猪苓、茯苓、白术、桂枝按原方比例配药。购自宝安区人民医院中药房，水煎，生药浓度为2.6g/ml。56°红星二锅头酒，北京红星股份有限公司生产，用蒸馏水配成50%白酒。ALT、AST试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。

　　1.2 方法

　　1.2.1 分组 大鼠50只适应饲养1周后随机分为5组，每组10只。

　　1.2.2 造模与给药方法 (1)正常组：固定室温，自然光照，自由饮水和摄食饲料，共9周。(2)模型组：除正常喂养外，前5周每日以10ml/kg白酒分2次灌胃。(3)预防1组：除正常喂养外，每日以10ml/kg白酒分2次灌胃，并于每次灌酒前1h灌药5ml/kg。(4)预防2组：除正常喂养外，每日以10ml/kg白酒分2次灌胃， 并于每次灌酒后1h灌药5ml/kg。(5)治疗组：除正常喂养外，前5周每日以10ml/kg白酒分2次灌胃，以后4周每天按原时间两次灌药5ml/kg。

　　1.2.3 实验方法 于第5周和第9周末，所有大鼠均禁食12h，尾静脉取血，新鲜血3000r/min离心10min取血清，按试剂盒所规定的方法检测各项指标。用t检验进行统计学分析。并于第2次取血后颈椎处死，剖取肝脏，在距肝脏边缘0.5cm处取材，10%甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋切片，采用HE染色方法，行光镜观察其病理变化。

　　2 结果

　　2.1 血清肝功能变化 血清ALT和AST水平模型组较正常组显著升高（P＜0.01）；与模型组相比血清ALT和AST在预防1、2组均显著下降（P＜0.01）；治疗组第9周与第5周相比， ALT和AST显著下降（P＜0.01）。见表1。

　　表1 第5周和第9周大鼠血清生化测定结果 (略)

　　2.2 病理学变化 正常组肝小叶结构清晰，细胞索排列整齐，肝窦正常，肝细胞多边形，分界清，细胞核圆而大，位于细胞中央，胞质丰富。模型组肝小叶界限不清，细胞索紊乱，大部分肝窦消失。肝细胞呈气球样变，胞质广泛出现大小不等的脂肪滴，细胞核被挤向细胞周边，部分细胞核体积缩小。可见点状或灶状坏死，以中央静脉区最为明显，并伴有大量炎性细胞浸润。预防1、2组、治疗组病理变化较模型组显著减轻，肝小叶结构基本清晰，细胞索、肝窦无明显异常。肝细胞无明显空泡，部分呈轻度浊肿，核结构较清晰，核质略少，偶见少量炎细胞浸润，未见细胞坏死。

　　3 讨论

　　从中医学理论分析，酒为湿邪，过量饮酒，伤及脾胃，导致湿热之邪蕴积，熏蒸肝胆。临床上，酒精性肝损伤的患者，主要表现黄疸、乏力、恶心、纳呆等湿热困脾的症状，证型以湿重于热为常见。茵陈五苓散出自于《金匮要略》，用于治疗湿重于热之黄疸［2］。方中以清利湿热的茵陈为君药，配合泽泻、猪苓、茯苓利水湿，白术健脾燥湿，桂枝辛温通阳化气行水。诸药合用，共奏清热解毒利湿、健脾和胃化浊之功。其中茵陈经现代药理研究表明，能明显减轻肝细胞肿胀、气球样变、脂肪变性与坏死，具有保肝作用；白术能减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生［3］。泽泻具有明显扩血管作用，包括主动脉、肠系膜上动脉、肾动脉和门静脉等［4］。猪苓的提取物猪苓多糖具有利尿作用，对小鼠免疫功能有增强作用［5］。

　　本实验采用白酒灌胃的造模方法成功建立大鼠酒精性肝损伤模型。第9周解剖模型组，光镜可见肝小叶界限不清细胞索紊乱，大部分肝窦消失，肝细胞呈气球样变，胞质广泛出现大小不等的脂肪滴，细胞核被挤向细胞周边，部分细胞核体积缩小。经过5周的白酒灌胃造模，治疗组大鼠血清ALT、AST明显升高，符合肝损伤诊断标准。经过给药治疗，第9周治疗组大鼠血清ALT、AST下降至与正常组接近，且病理学观察肝小叶结构基本清晰，细胞索、肝窦无明显异常。肝细胞无明显空泡，部分呈轻度浊肿，核结构较清晰，核质略少，偶见少量炎细胞浸润，未见细胞坏死。说明茵陈五苓散能有效治疗酒精性肝损伤。预防1、2组与模型组相比，血清ALT、AST均明显降低，差异具有显著性（P＜0.01），病理学观察亦较模型组显著减轻。提示茵陈五苓散对酒精性肝损伤有良好的预防作用。实验结果表明，茵陈五苓散具有显著的护肝作用，能有效地预防和治疗大鼠酒精性肝损伤，为临床防治酒精肝提供了相关的实验依据，但其机制有待于进一步研究探讨。

　　【参考文献】

　　1 高荣慧.葛花汤治疗酒精性肝损伤82例.中国民间疗法，1996，4(1)：39.

　　2 李克光，杨百茀.金匮要略讲义.上海：上海科学技术出版社，1985，185.

　　3 杨牧祥，甄彦君，田元祥，等.解酒护肝饮对大鼠酒精性肝损伤病理组织学影响观察.河北中医，2000，22(12)：950-952.

　　4 冯志杰，姚希贤. 泽泻对肝硬化门脉高压大鼠离体血管的扩张效应.中华实用医学，2000，2(6)：7.

　　5 王林丽，吴寒寅，罗桂芳.猪苓的药理作用及临床应用.中国药业，2000，9(10)：58-59.

　　茵陈五苓散治肝病验案3则

　　茵陈五苓散系医圣张仲景《金匮要略》论治黄疸病之名方，主要作用是清热利湿、退黄，用于湿热蕴郁，湿重热轻之黄疸病，为后世医家所喜用，经过历代医家的加减变化，其主治功效与应用范围逐渐拓展开来。笔者在临床实践中，不断学习和总结前人经验，将其应用于系列肝病的论治中，颇有心得，兹举典型病例如下。

　　1 治肝硬化腹水

　　患者，女，65岁。于2002年4月19日来我院中医科，以“肝硬化腹水”收入住院观察。入院诊见:患者形瘦神疲，面色晦暗，颧红，腹大如鼓，按之如囊裹水，小便短赤，舌质嫩红，苔白，脉沉细弦。查体:T36.8℃，P76次/min，R21次/min，BP110/70mmHg，神疲面色晦暗。皮肤干燥，皮肤粘膜及巩膜无黄染。颈胸部有散在的蜘蛛痣，肝掌，心肺叩诊、听诊正常。腹肌紧张，叩呈大量移动性浊音改变，轻压痛。肝浊音界较正常略小，无叩触痛。未扪及脾、肾、胆囊及膀胱。双下肢中度水肿。神经系统无异常。血常规正常。尿胆红素（+）、蛋白（-）、肝功能检查:HBsAg（+）、总胆红素16.7μmol/L，直接胆红素10μmol/L，谷丙转氨酶167U/L，总蛋白67.5g/L，白蛋白25.5g/L，球蛋白42g/L。B超检查:（1）肝实质弥漫性损伤改变，被膜欠光滑;（2）脾厚，门静脉14mm;（3）大量腹水。入院诊断:（1）中医诊断:鼓胀—湿热蕴结，肝肾阴伤;（2）西医诊断:肝硬化腹水。治疗:西医药以保肝、利尿、抗感染以及人血白蛋白的应用，药用强力宁注射液、肝复肽注射液、门冬氨酸钾镁针、维生素K 1 针、速尿针等。中医以清热化湿、行气育阴利水为治则，方选茵陈五苓散加减化裁:茵陈30g，云苓30g，白术15g，泽泻30g，猪苓25g，炙龟板9g，炙鳖甲9g，焦三仙各25g，广地龙18g，大腹皮30g，车前子（包煎）30g，黄芪30g，赤芍18g，泽兰15g，枳壳15g，木香15g，炙甘草6g，红枣5枚，鲜冬瓜皮50g为引。每日1剂水煎分服。上方略事加减，住院12天，腹水全消，精神转佳，纳眠正常，无腹胀腹痛等。出院后继以上方为基础，调治3个月余，患者精神较佳，面色荣润有泽，腹部柔软，纳眠、二便、肝功、B超检查无明显异常。随访至今1年余，未见复发。

　　2 治急性黄疸性乙型肝炎

　　患者，男，38岁。于2003年7月11日，以“目黄、小便黄、干呕、神疲10余天”为主诉，来我科以“急性黄疸性乙型肝炎”收入住院观察。查体:T36℃，P80次/min，R20次/min，BP135/95mmHg，神疲倦怠，面色暗黄，巩膜中、重度黄染，心肺叩、听诊正常，腹平软，无静脉曲张，无压痛，肝浊音界正常，无叩触痛，未扪及脾、肾、胆、膀胱。血常规正常，尿胆红素（++），肝功能示:HBsAg（+），总胆红素164.9μmol/L，直接胆红素70.1μmol/L，总胆汁酸162.7μmol/L，谷丙转氨酶1145U/L，谷草转氨酶339U/L，碱性磷酸酶118U/L，γ谷氨酰转移酶101U/L。B超检查:（1）肝内管系管壁回声增强;（2）胆囊壁粗糙;（3）脾厚。患者患慢性乙肝病史2年。入院诊断:中医诊断:黄疸（阳黄）—湿热蕴结，湿重于热。西医诊断:急性黄疸性乙型肝炎。治疗:西药以保肝降酶退黄、活跃肝微循环等综合治疗，药用强力宁注射液、肝乐宁注射液、门冬氨酸钾镁针、维生素C、B 6 针、支链氨基酸等。中医以健脾化湿、退黄，佐以舒肝解郁为治则，方选茵陈五苓散加减化裁，处方如下:茵陈30g，云苓30g，白术15g，泽泻25g，猪苓25g，板蓝根30g，五味子15g，鸡骨草30g，郁金15g，黄芪30g，赤芍20g，薏苡仁30g，车前草25g，木香15g，砂仁（后下）12g，醋柴胡15g，焦三仙各25g，炙甘草6g。生姜3片，红枣5枚为引，每日1剂水煎分服。以此方为基础加减变化，共住院17天。肝功能复查示:HBsAg（+），总胆红素34.5μmol/L，直接胆红素17.4μmol/L，总胆汁酸20.1μmol/L，谷丙转氨酶96U/L，谷草转氨酶53U/L，碱性磷酸酶84U/L，γ-谷氨酰转移酶96U/L。临床治愈出院，出院后继续以上方加减调治。于2003年8月15日，复查肝功能、B超全部正常。患者面色转润，皮肤粘膜、巩膜均正常。

　　3 治亚急性重症肝炎

患者，女，30岁。于2000年11月21日，以“身黄、目黄、小便黄、腹胀、呕吐半月”为主诉，来我科就诊，以“急性黄疸性肝炎”收入住院观察。查体:T37.5℃，P80次/min，R20/min，BP100/60mmHg，神疲倦怠，全身肌肤、粘膜、巩膜均中、重度黄染，舌质淡胖，苔白滑，脉沉弦，心肺叩、听诊正常，腹软，无静脉曲张，上腹部轻压痛，肝浊音界正常，肝区轻叩痛，未扪及脾、肾、胆、膀胱。血常规正常，尿胆红素（++）、肝功能检查:HBsAg阴性，总胆红素158.6μmol/L，直接胆红素28μmol/L，谷丙转氨酶367U/L，B超检查:（1）肝内光点粗大;（2）胆囊壁增厚;（3）肝外胆管稍增宽，抗HCV及HIV检查均呈阴性。即以“急性黄疸肝炎”诊断治疗，药用甘利欣注射液、肝复肽针、维生素C、B 6 、K 1 针，门冬氨酸钾镁针等以保肝、降酶、退黄治疗，并以中药制剂茵枝黄注射液静脉滴注，1周后病情加重，患者身、面、巩膜黄染加重，严重腹胀、恶心、呕吐，极度疲乏，查体见肝浊阴界较前明显缩小，于右锁骨中线上肝下界距肋缘上约1cm，剑突下为0，腹胀满，叩呈鼓音，肝功能复查示:总胆红素486.2μmol/L，直接胆红素50μmol/L，谷丙转氨酶61U/L，碱性磷酸酶93U/L，γ谷氨酰转移酶243U/L，O1:800，凝血酶原活动度<40%，出现严重“胆—酶分离”现象，B超检查:（1）肝实质呈片状、多灶性坏死改变;（2）胆囊壁水肿样改变，呈“双边影”;（3）肝体积缩小。据上述症状、体征，实验检查，进行科内会诊，即确诊为“亚急性重症肝炎”，西医在前述治疗基础上，加复方丹参注射液、654-2针以活跃肝微循环，并给予支链氨基酸注射液，以改善体内氨基酸比例，预防肝性脑病的发生，加强抗感染力度，预防并治疗自发性腹膜感染等，同时充分发挥中医药治疗肝病的优势，以健脾化湿除满、退黄降逆止呕为治则，方选茵陈五苓散加减化裁，处方如下:茵陈30g，云苓30g，白术15g，泽泻18g，猪苓18g，桂枝9g，板蓝根30g，五味子15g，黄芪30g，赤芍18g，半夏15g，竹茹15g，木香15g，薏苡仁30g，醋柴胡15g，鸡骨草30g，焦三仙各25g，炙甘草6g，生姜3片，红枣5枚为引。上药每日1剂水煎服，先后以此方加减共服药50余剂，住院2月余，肝功、B超检查，凝血酶原时间，抗“O”检查均正常，面色红润，精神较佳，无腹胀、神疲、纳差等，治愈出院。出院后继续以茵陈五苓散加减化裁，调治半年余。后生一男婴，现母子健康平安。按:茵陈五苓散本为湿热黄疸病而设，用于湿热蕴郁， 湿重于热之阳黄，方中茵陈利胆、解热、利尿、保肝治黄疸为 主药。五苓散具有利胆、利尿、保肝、抗菌、抗病毒、解热作用。药用相合，具有清热利湿、保肝、退黄之效 ［1］ 。以此方为基础，辨证选择加入黄芪、赤芍、板蓝根、五味子、郁金、黄芩、丹参、柴胡、炙甘草等共奏保肝、降酶、退黄，抗肝纤维化的作用。现代药理研究认为:黄芪具有增强机体免疫功能，促进机体代谢:（1）增强网状内皮系统的吞噬功能，提高白细胞或病毒诱生干扰素的能力和机体免疫功能。（2）促进肝糖元的合成，防止受损肝细胞肝糖元减少。（3）提高血清总蛋白和白蛋白的含量。促进血清蛋白和肝蛋白的更新。甘草具有皮质激素样的抗炎作用，抗炎成分为甘草甜素和甘草次酸，能恢复肝功能，降低谷丙转氨酶的活力，以及对乙型肝炎表面抗原及e抗原的抑制作用 ［2］ 。活血化瘀药，如丹参、赤芍、郁金等，具有改善肝微循环，促进受损肝细胞的再生与修复，降低门脉高压抗肝纤维化等重要药理作用 ［3］ 。实验室研究还证实:板蓝根、五味子、鸡骨草、黄芩、柴胡等具有不同程度的保肝、降酶以及对乙肝表面抗原、e抗原和DNA多聚酶的阴转和抑制作用 ［2，4］ 。总之，笔者在长期的临床实践中，应用经方茵陈五苓散加减化裁，用于系列肝病的中医或中西医结合治疗，取得了较好的疗效，希望同道们在实践中有所借鉴并批评指正。