2009结肠癌辅助化疗新进展

自1990年代证明5-FU为基础的结肠癌辅助化疗优于单纯手术，开始了辅助化疗的FU单药时代，并在缓慢的进展中走过了大约15个年头，直到2004年，里程碑式的MOSAIC和NSABP C-07试验证明奥沙利铂的加入，能显著提高Ⅲ期结肠癌的无病生存（DFS），使辅助化疗进入了5-FU/奥沙利铂的联合方案新时代；虽然在最近的5年时间里，该领域的发展又进入了一个缓慢期，但当我们站在2009年岁末盘点结肠癌辅助化疗，发现在这个规范化与个体化治疗并重、靶向治疗方兴未艾的肿瘤治疗时代，结肠癌辅助化疗领域依然有些亮点值得我们关注：中山大学附属肿瘤医院肿瘤外科陈功

一、Ⅱ期结肠癌的辅助化疗是否依然充满争议？

目前业界对Ⅱ期结肠癌的辅助化疗价值均认为仍存争议，2004年ASCO(美国临床肿瘤学会)的一项大型荟萃分析（Benson, JCO 2004）综合了全球14个大型Ⅲ期临床试验，共计3732例病例，比较单纯手术与术后FU为基础辅助化疗的疗效，发现总体而言，Ⅱ期不能从辅助化疗获益（RR 0.86, p=0.08），据此，ASCO、NCCN（美国国家癌症综合网络）和ESMO（欧洲肿瘤学会）均不推荐Ⅱ期结肠癌行常规辅助化疗，仅推荐高危Ⅱ期（T4、梗阻、穿孔、血管神经浸润、分化差）为化疗适应证，因为该群体的DFS可从辅助化疗获益，但OS（总生存）仍然没有明显获益。

那么，情况是否有所改变？

2007年，QUASAR结果发表（Lancet 2007），令业界重新审视Ⅱ期结肠癌辅助化疗的生存获益；这项迄今为止全球最大宗的试验（Ⅱ期肠癌近3000例）对比了术后5-FU为基础的辅助化疗与单纯手术的疗效，发现对所有Ⅱ期患者而言，术后5-FU为基础的辅助化疗较单纯手术提高了3.6%的5年OS，死亡风险降低20%。生存获益尽管较小，仅3.6%，但却是确定的、有显著意义的（p=0.05），第一次证明辅助化疗能给Ⅱ期带来显著的OS获益。

2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）数据库发表了更大宗的一项荟萃分析（Sargent, JCO 2009），综合1978~1999年期间全球18个试验，共计20898例；其中10个试验对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，另外的试验对比了不同的FU/LV方案；QUASAR试验也被纳入其中（注：2004年ASCO的荟萃分析是不含QUASAR试验的）。结果表明，经过长期随访，与单纯手术相比，FU为基础的辅助化疗使Ⅱ期结肠癌的8年OS延长了5.4%(72.2% vs 66.8%)，具有显著意义( p=0.026)。且该研究结果显示两条生存曲线在4-5年后才开始分开，并逐渐拉大间距，提示辅助化疗给Ⅱ期带来的生存获益在4-5年后才开始体现出来并随时间推移得到了巩固，该结果也表明，辅助化疗不是简单的将肿瘤复发转移往后推迟，而是真正减少了复发，提高了生存，为更多患者带来了治愈的机会。

上述这些资料均表明，随着观察时间延长，有越来越多的证据支持Ⅱ期结肠癌能从FU为基础的辅助化疗中获得虽然小（5%左右）但很确定的生存获益，而代价仅仅是FU/LV这样一种简单、方便、容易耐受的化疗方案所带来的毒性，因此，从个人观点而言，我认为Ⅱ期化疗的争议越来越少，我个人倾向于应该常规给Ⅱ期患者推荐辅助化疗，但仅限于单药治疗（高危Ⅱ期除外），因为MOSAIC结果表明奥沙利铂并不能给普通期患者带来额外的生存获益（Andre´, JCO 2009），当然，仍然需要和患者详细沟通相关的获益-风险问题，而借助其他分子病理学标志物来筛选不同疗效群体，则可以更好的在Ⅱ期患者中开展个体化治疗，避免不当（过度）治疗。

二、不同辅助化疗疗效群体的筛选

对FU疗效预测指标的寻找一直是关注的热点，早在2003年就发现肿瘤组织的MS（微卫星）状态可以预测FU辅助化疗疗效（Ribic, NEJM 2003），H-MSI（高度微卫星不稳定）者并不能从FU的化疗中获益；近年来有关MMR（错配修复）在预测化疗疗效的研究如火如荼，dMMR（错配修复缺失，= H-MSI/MLH1或MSH2缺失）者本身预后良好，从FU化疗中获益少，而pMMR（错配修复正常，= L-MSI/MSS或正常蛋白表达）者则相反。2008年一项荟萃分析（Sargent，ASCO 2008）综合了全球6项结肠癌FU/LV辅助化疗临床试验共1027例，其中Ⅱ期患者占52%，dMMR比例16%，结果表明未经治的患者，与pMMR者相比，dMMR者预后较好，5年DFS 80% vs 56%（HR 0.51, p=0.009）；在Ⅱ期患者中，在dMMR者中，接受辅助化疗者较未经治者生存不但没有获益，反而受损，5年DFS显著缩短（72% vs 87%, p=0.05），而在Ⅲ期患者中，dMMR者接受化疗后，虽然生存没有受损，但获益也不明显（67% vs 62%, p=0.86）。2009年的另一项研究也支持这一发现（Nover, Eu J Cancer 2009）。这些结果均提示MMR可以预测FU/LV的辅助化疗疗效，dMMR者难从化疗中获益，尤其是Ⅱ期结肠癌，可能导致预后更差，因此，拟行FU类单药辅助化疗（FU/LV，卡陪他滨）的Ⅱ期患者，建议检测MMR状态，如果属于dMMR，则不应该给予FU化疗，单纯观察即可。

总之，在探索FU疗效预测、实施个体化治疗的道路上，MMR的研究带来了曙光和希望。

三、老年人的辅助化疗是否真等同于年轻人？

随着社会的老龄化，结肠癌患者中老年人的比例将越来越多，由于老年人特殊的生理机能、较多的伴发病、较短的预期寿命和对治疗的渴望及耐受性差异等原因，该群体的治疗备受关注。

在晚期/转移性结直肠癌，70岁以上的老年人与年轻人相比，不论是接受以伊立替康为基础（Folprecht, JCO 2008）还是以奥沙利铂为基础（Goldberg, JCO 2006）的化疗，其疗效及安全性均无明显差异；而在FU/LV单药辅助化疗时代（Sargent, NEJM 2001），也已证明年龄与辅助化疗疗效没有明显关系，70岁以上老年人同样可以从辅助化疗中获益；那么，当辅助化疗进入FU/奥沙利铂时代，情况是否依然？

2009年ASCO报道了ACCENT资料（Jackson McCleary, ASCO 2009. #Ab. 4010），让人们重新审视和对待老年结肠癌患者的辅助化疗。ACCENT数据库荟萃分析了后5-FU时代1997~2000年的6个结肠癌辅助化疗临床试验      ，对比新型辅助化疗方案与旧标准FU/LV，共计12669例，其中70岁以上老年人17%。结果表明所有试验人群来看，与FU/LV相比，新型的辅助化疗方案并不能给70岁以上的老年人带来额外的生存获益；单独把含奥沙利铂的MOSAIC和C-07试验进行亚组分析，依然支持上述结论，年龄是化疗获益的显著影响因素，70岁以下者均能从含奥沙利铂的新型辅助化疗中获益，OS的HR为0.81，DFS的HR为0.77（HR<1表示新型化疗有生存优势）；而70岁以上老年人却不能从新型化疗中获益，OS的HR为1.19，DFS的HR为1.04；而随访7年后的MOSAIC结果也支持这一发现（Andre´, JCO 2009），65岁以上的老年Ⅲ期结肠癌患者，FOLFOX不能带来额外的生存获益。

根据C-08试验（FOLFOX6 +/-贝伐单抗）的安全性资料提示（Allegra, JCO 2009），化疗毒性的增加和剂量强度的减低，可能是导致老年人不能从含奥沙利铂的新型辅助化疗中获益的主要原因，70岁以上老年人其G3以上毒性发生率明显增高（81% vs 73%, p<0.001），而老年人的剂量强度则明显减低（p<0.001）。

总之，这些结果提醒我们在后5-FU的辅助化疗时代，应该重新审视和思考老年人的治疗问题，70岁以上老年人能否从奥沙利铂的辅助化疗中额外获益，这一问题理应受到关注，值得进一步研究。

四、XELOX成为结肠癌辅助化疗的新的标准方案

当FU/LV/奥沙利铂成为结肠癌辅助化疗的新标准后，对XELOX（卡陪他滨/奥沙利铂）能否成为另一个辅助化疗标准方案的关注及期待就持续存在，业界一直在期待全球Ⅲ期试验XELOXA（NO 16968）的结果，在2003开始的该试验共入组1886例Ⅲ期结肠癌，旨在证明结肠癌辅助化疗中XELOX的疗效优于FU/LV（Mayo或RoswellPark）。

早在2007年，XELOXA试验就公布了安全性资料（Schmoll, JCO 2007），总体而言，XELOX的安全性和耐受性良好，与FU/LV相比，XELOX的骨髓毒性明显减少，但神经毒性、腹泻和手足综合症明显增多；通过和FOLFOX4安全性的交叉对比，发现XELOX也有骨髓抑制明显减少的优势，而手足综合征的发生可以通过剂量调整和对症处理来控制。正是由于XELOX的良好安全性及临床使用便利性，更增加了业界对其有效性资料的期盼。

2009年ESMO公布了XELOXA的有效性资料，与FU/LV相比，XELOX能显著延长Ⅲ期结肠癌的DFS（HR=0.8, p=0.0045），其生存获益得到维持并岁时间推移而增加，3、4、5年DFS绝对获益分别为4.5%、6.1%、6.3%；其5年DFS为66.4%，非常接近MOSAIC试验（66.1%）；众所周知，MOSAIC试验是在长达81.9个月的随访后出现了具有显著意义的6年OS改善（72.9% vs 68.7%, p=0.023），而目前XELOXA的随访时间只有57个月，尽管5年OS改善不明显（77.6% vs 74.2%, p=0.1486），但长期随访后出现的OS改善值得期待。

总之，XELOXA试验结果的公布是结肠癌辅助化疗又一个里程碑式的事件，XELOX已经成为III期结肠癌辅助治疗的一种新的标准方案。而XELOX和另一个标准辅助化疗方案FOLFOX到底孰优孰劣？还是像晚期肠癌领域一样等效？我们期待AVANT试验能给出头对头的对比资料。    

五、尚无证据支持在辅助化疗中应用靶向药物

在晚期肠癌中具有重要治疗价值的两个靶向药物贝伐单抗和西妥昔单抗，目前也在积极开展辅助化疗的研究，全球共有3个大型Ⅲ期临床试验在进行，包括NSABP C-08（FOLFOX6 +/- 贝伐单抗）、AVANT（FOLFOX4 vs XELOX +/- 贝伐单抗）和PETACC-8（FOLFOX4 +/- 西妥昔单抗）；2009年ASCO报道了C-08结果，多少有些让人失望，化疗基础上加为期1年的贝伐单抗治疗，尽管在头2年DFS有明显延长，但长期随访后这种生存优势渐渐减弱，最终至3年时消失（3年DFS 77.4% vs 75.5%, p=0.15），研究者藉此提出了在辅助化疗领域是否应将贝伐单抗的治疗时间延长的问题，值得进一步探索（Wolmark, ASCO 2009, LBA4）。AVANT和PETACC-8的结果尚未公布。总之，目前并没证据支持在结肠癌辅助化疗中应用靶向药物。          

综上所述即为近年出现的结肠癌辅助化疗领域的一些新的循证医学证据，这些新证据的出现，能否影响ASCO、ESMO或NCCN等专业机构的推荐，我们拭目以待。