买苹果手环还是机械表:厄贝沙坦临床应用中国专家共识（讨论稿）

来源：百度文库 编辑：偶看新闻 时间：2024/04/25 14:46:01



    血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是一类重要的心血管活性药物，其在临床上的应用日趋广泛。越来越多的研究显示，此类药物在高血压、心力衰竭以及肾脏疾病等治疗中均具有良好效果，使其临床地位得到进一步巩固。厄贝沙坦是一种具有代表性的ARB类药物，近年来已积累了大量循证医学研究证据。为进一步规范厄贝沙坦的临床应用，充分发挥其在心血管疾病防治中的作用，中化国际医学交流基金会与赛诺菲安万特公司合作，邀请国内相关专家并充分参阅近年来国内外所获取的研究资料，共同制订了本共识。
    一、肾素-血管紧张素系统（RAS）与心血管疾病
    RAS是心血管系统最为重要的体液调节系统之一，与高血压、冠心病、心力衰竭以及肾功能损害等多种疾病的病理生理机制及其发生发展密切相关。血管紧张素II（AngII）是RAS最重要的血管活性物质，通过与其受体结合发挥心血管活性作用。AngII受体分为四种亚型，即AT1、AT2、AT3与AT4。AngII对心血管系统的不利作用主要是通过AT1受体而实现的。基础研究显示，AngII与AT1受体结合可引起血管收缩、细胞增殖、基质形成、促进炎症反应与氧化应激反应、醛固酮分泌以及血管内皮功能障碍。研究表明，RAS参与了多种心血管疾病的发生与发展，因而被视为心血管疾病防治过程中最为重要的干预靶点之一。Ang II是一种强有力的缩血管物质，在高血压及其合并症的病理生理机制中具有关键作用。Ang II具有促进细胞增殖、炎症反应以及氧化应激反应的作用，并可直接或间接导致血管内皮功能障碍，显著增加动脉粥样硬化性疾病的危险性，与冠心病和脑卒中的发生发展密切相关。Ang II还是一种强烈的致心肌重构与心肌纤维化物质，是心室肥厚与心力衰竭发病的核心因素。同时，Ang II还可以通过增加尿蛋白排泌、促进醛固酮分泌、加速肾小球硬化、降低肾小球滤过率等机制促进肾功能衰竭的发病与恶化。
    迄今为止，临床应用的RAS抑制剂主要包括三类药物，即直接肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及ARB，它们分别作用于RAS的不同环节而发挥心血管活性作用。其中直接肾素抑制剂可抑制肾素活性，阻止血管紧张素原生成血管紧张素I；ACEI通过抑制血管紧张素转换酶的作用减少Ang II的形成；ARB的作用机制是选择性阻断AT1受体，从而避免因Ang II与AT1受体结合所产生的一系列后续效应。在上述三类药物中，由于ACEI最早应用于临床并先后完成了一系列临床试验，获取了较多循证医学证据，因而曾在高血压与心力衰竭等心血管疾病的防治指南中占有最为重要的位置，而ARB多被推荐用于不能耐受ACEI时的替代药物。然而近年来，随着关于ARB类药物的研究证据的不断积累，其在心血管疾病治疗中的地位日渐受到重视，国内外相关指南中对ARB的推荐力度亦明显加大。在此过程中，应用厄贝沙坦所完成的多项临床研究为ARB临床地位的提高做出了重要贡献，同时也有力证实了该药对于多种心血管疾病的治疗作用。
    二、厄贝沙坦在降压治疗中的应用
    研究显示，RAS激活在高血压的病理生理机制中具有重要作用，抑制RAS被视为治疗高血压的核心环节。同时，由高血压所致的各种靶器官损害（如左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死、肾功能损害以及脑卒中等）均与Ang II的参与密切相关，因此阻断RAS对于降低高血压患者血压水平并减少并发症的发生具有重要意义。ARB类药物可以选择性阻止Ang II与AT1受体的结合，阻断Ang II的缩血管及其他心血管活性作用，进而降低血压与靶器官损害的危险性。近年来，随着ARB的临床应用日益广泛以及其临床研究证据的逐渐积累，此类药物在多种心血管疾病的疗效得以充分论证，现已成为一类临床常用的一线降压药物。在2007年更新的欧洲高血压诊疗指南中，显著拓展了ARB的适应证，推荐为高血压伴左心室肥厚、微量白蛋白尿/蛋白尿、肾功能不全/终末期肾病、代谢综合征、糖尿病、脑卒中病史、心肌梗死病史、心力衰竭、预防房颤复发以及不能耐受ACEI者应用ARB降压治疗。
    概括的讲，厄贝沙坦等ARB类药物的临床作用特点主要包括以下三方面：1、平稳长效的降压作用；2、可靠的靶器官保护作用；3、良好的耐受性。
    首先，平稳长效的降压作用是高血压患者获益的根本保障。厄贝沙坦具有与AT1受体结合力强（IC50, 1.3）、生物利用度高（60-80％）、半衰期长（11-15小时）以及不受食物影响等优势，上述特征保证了厄贝沙坦具有长效平稳的降压作用。
   第二，厄贝沙坦具有可靠的靶器官保护作用。对于高血压患者而言，血压下降是患者获益的根本保证。由于厄贝沙坦具有理想的降压效果与长效平稳的作用优势，保证了该药物具有良好的靶器官保护作用。
    尿微量白蛋白（MAU）是主要不良心血管事件的独立预测因素，减少MAU排泌量有助于降低患者心血管系统整体危险水平。厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病(IRMA 2)研究共入选590例伴有2型糖尿病与MAU的高血压患者，经厄贝沙坦(300 mg/d)治疗24个月后，治疗组有三分之一的患者尿蛋白排泌量恢复正常，患者从MAU进展到显性蛋白尿的危险性降低了70％。本研究有力证实了厄贝沙坦具有卓越的肾脏保护作用。
    左心室肥厚（LVH）是心血管终点事件的又一种重要的独立危险因素，逆转LVH可以显著降低心力衰竭、心肌梗死以及心脏性死亡的发生率。厄贝沙坦及阿替洛尔治疗瑞典人群中高血压伴LVH患者（SILVHIA）研究显示，伴有左心室舒张功能不全的LVH患者经过48周治疗后，虽然厄贝沙坦（150-300mg/d）组与阿替洛尔(50-100mg/d)组患者血压下降幅度相似（舒张压分别降低18％与16％），但前者逆转LVH的疗效显著优于后者，两组患者左心室质量指数分别较基线状态降低15.8％与9.1％。厄贝沙坦治疗组患者左心室舒张功能亦得到更为显著的改善。
    心房颤动与高血压互为高危因素，高血压是老年房颤的主要危险因素，而房颤患者中约三分之二合并高血压。因此，预防新发房颤与房颤复发被视为治疗高血压的重要目的之一。由于ARB类药物可有效预防心房电重构与结构重构，改善高血压患者血流动力学状态，因此可能有助于降低房性心律失常的危险性。Madrid等研究证实了这一推测。该研究表明，与胺碘酮单药治疗相比，厄贝沙坦联合胺碘酮可以显著降低房颤复发率。在其他研究中（如CHARM、LIFE、Val-HeFT以及VALUE研究等），也都显示ARB类药物能够有效减少房颤的发生。即将揭晓的ACTIVE-I研究将为厄贝沙坦对房颤患者预后的影响提供更多信息。基于大量研究证据，2007版欧洲高血压学会/欧洲心脏病学学会高血压治疗指南中推荐将ARB用于具有房颤高危因素的高血压患者的首选药物。
    第三，厄贝沙坦等ARB类药物具有良好的安全性和耐受性。高血压是一种终身性疾病，需要长期药物治疗，因而良好的安全性和耐受性是提高患者治疗依从性与血压达标率的重要保障。临床研究表明，150-300mg/d厄贝沙坦治疗时患者不良反应发生率与安慰剂相似，且极少导致ACEI类药物治疗时所经常发生的咳嗽等副作用。与b-受体阻滞剂以及利尿剂相比，厄贝沙坦等ARB类药物对糖代谢与脂代谢具有潜在的有益作用，更适于伴有糖尿病、血脂异常、高尿酸血症的高血压患者的治疗。
    三、厄贝沙坦/氢氯噻嗪（HCTZ）固定复方制剂在降压治疗中的应用
    荟萃分析表明，应用单种降压药物只能使不足三分之一的高血压患者血压达标，联合应用降压药物是提高血压达标率的有效手段。因此，国内外现行高血压治疗指南推荐，当患者收缩压高于目标血压20mmHg或舒张压高于目标值10mmHg时，可联合应用两种一线降压药物治疗。对于血压轻度升高，但有多种危险因素（如亚临床型靶器官损害、糖尿病、肾病或心血管疾病者）亦推荐联合应用降压药物。小剂量联合用药不仅可以提高降压疗效，还有助于降低不良反应发生率。
    在各种联合用药组合中，ARB与小剂量HCTZ联合方案具有最为充分的循证医学证据，被视为联合用药的典范。如前所述，在降压治疗中ARB类药物的卓越作用正在被日渐增多的大型临床试验所证实。另一方面，噻嗪类利尿剂也是具有充分研究证据的一类降压药物，加之其价格低廉，因而被视为降压治疗的基石药物。大量研究表明，噻嗪类利尿剂在有效降压的同时，还可以显著降低高血压患者心脑肾终点事件的危险性，进而改善患者预后。虽然长时间大量应用利尿剂可能对糖脂代谢与血液电解质产生一定影响，但多项研究证实，应用中小剂量的噻嗪类利尿剂（相当于12.5mg/d-25mg/d的HCTZ）对代谢的影响甚微，对患者不会产生具有临床意义的不利影响，与ARB联合应用时尤为如此。联合应用ARB与HCTZ符合“降压作用相加、不良反应抵消”的基本原则。HCTZ可显著提高ARB的降压幅度、速度与有效率，ARB则可有效减少HCTZ的不良反应。荟萃分析显示，小剂量ARB联合HCTZ与小或大剂量ARB单药相比，降压有效率显著提高（分别为70％、50％及55％）。厄贝沙坦/HCTZ与缬沙坦/HCTZ治疗轻中度高血压患者疗效比较研究（COSIMA）进一步证实了厄贝沙坦/HCTZ的良好疗效。
    厄贝沙坦/HCTZ初始治疗重度高血压患者（RAPiHD）研究表明，厄贝沙坦/HCTZ治疗5周内可使47.2％的重度高血压患者血压达标（坐位舒张压＜90 mmHg）。治疗第3 周时，厄贝沙坦/HCTZ组的坐位舒张压及坐位收缩压降幅分别大于20mmHg及27mmHg，而厄贝沙坦单药组在第7周时仍未达到相似的降压幅度。更值得关注的是，厄贝沙坦/HCTZ组的总体不良事件发生率低于单药组，且大部分不良事件为轻中度，体现了强效降压与安全性兼顾的优势。厄贝沙坦/HCTZ在不同患者群中的降压治疗研究（INCLUSIVE）的亚组分析显示，厄贝沙坦/HCTZ可使56％和73％经单药治疗血压未控制的2型糖尿病患者及代谢综合征患者的收缩压达标，且患者对联合治疗的耐受性良好。
    如前所述，治疗依从性是影响人群血压达标率的重要因素，简化治疗方案有助于改善高血压患者的依从性。简化治疗方案控制高血压研究（STITCH）表明，采用以单片联合制剂[ARB或ACEI/ HCTZ]为核心的简化降压疗法优于现行指南推荐的疗法。该研究入选2104例高血压患者，随机予以简化降压治疗及加拿大高血压教育计划推荐的常规治疗。患者接受简化药物治疗6个月后，其血压控制达标率较常规治疗组显著提高（64.7％对52.7％, P=0.026）。本研究证实了简化治疗方案可以显著提高血压达标率。
由厄贝沙坦与HCTZ所组成的固定复方制剂，不仅提高了降压疗效，降低不良反应发生率，而且简化了治疗方案，因而符合当前降压治疗策略的新理念。基于上述循证医学证据，美国FDA于2007年11月批准厄贝沙坦/HCTZ作为需要多种降压药物治疗血压才能达标患者的初始治疗药物。
    四、厄贝沙坦对高血压合并糖尿病患者的肾脏保护作用
    肾脏疾患是高血压与糖尿病最常导致的靶器官损害之一，是患者致死致残的重要原因。当高血压与糖尿病并存时，患者发生肾脏并发症的危险性进一步增加。“关注糖尿病患者尿微量白蛋白并了解其肾脏与心血管风险项目”(DEMAND)表明，亚洲2型糖尿病患者微量白蛋白尿发生率以及肾功能损害的风险显著增高，因而需要加强血压、血脂以及血糖干预。中国内地微量白蛋白尿患病率调查协作组针对我国人群所进行的研究也有同样发现。因此，对于高血压或/和糖尿病患者，应高度关注其早期肾功能损害，并依据现有循证医学证据对其进行合理干预。
    大量研究显示，厄贝沙坦对于高血压合并糖尿病患者具有明确的肾脏保护作用。厄贝沙坦死亡率和发病率评估研究（PRIME）是在高血压合并2型糖尿病伴微量白蛋白尿或糖尿病肾病患者中进行的一项里程碑式的研究。该研究显示，厄贝沙坦（300mg）对高血压合并2型糖尿病患者具有全程的肾脏保护作用以及良好的安全性。PRIME是首个全面评价厄贝沙坦对高血压伴早期和晚期糖尿病肾病的临床研究。该研究由两项试验组成，即厄贝沙坦治疗高血压合并2型糖尿病微量白蛋白尿患者研究（IRMA-2）和厄贝沙坦治疗高血压合并2型糖尿病肾病研究（IDNT）。IRMA-2研究共入选590例高血压合并2型糖尿病伴持续性微量白蛋白尿患者。将患者随机分组，分别接受厄贝沙坦300mg/d（n＝194）、150mg/d（n＝195）或对照组（n＝201）治疗，平均随访2年。结果显示，与对照组相比，厄贝沙坦300mg/d组2年后发生糖尿病肾病的相对风险降低了70％（p<0.001）。IDNT研究旨在观察厄贝沙坦对高血压伴有2型糖尿病肾病患者的治疗作用。结果发现，与安慰剂组相比，厄贝沙坦(300mg/d)使受试者肾病进展或死亡的危险性降低20％（p=0.02）；与氨氯地平组，厄贝沙坦使该危险性降低23％（p=0.006）。
    更为重要的是，针对我国人群所完成的研究也同样证实了厄贝沙坦具有卓越的肾脏保护作用。“厄贝沙坦治疗2型糖尿病伴白蛋白尿患者有效性和安全性多中心随机双盲对照研究” 旨在评估厄贝沙坦治疗2型糖尿病伴白蛋白尿患者的疗效与安全性。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心设计，共入选我国8家医院326例受试者。将患者随机随机分配到厄贝沙坦(300mg/d)组(160例)或安慰剂组(166例)，共治疗24周。治疗前后分别检测尿白蛋白排泄率(UAER)、血压、血脂和糖化血红蛋白水平。结果显示，厄贝沙坦治疗组UAER与基线相比显著下降(P<001)，安慰剂组则无明显变化(P>0.05)，两组间差异有统计学显著性(P<0.01)，且与血压变化幅度无关。本研究提示，厄贝沙坦（300mg/d）可以有效降低2型糖尿病伴白蛋白尿患者的UAER，其疗效独立于降血压作用之外，并且具有良好的安全性和耐受性。
    医疗经济学研究表明，对伴有糖尿病、高血压和微蛋白尿的患者，在标准的降压治疗基础上及早加上厄贝沙坦(300mg/d)可以减少终末期肾病的发病率，延长寿命和减少费用。晚期服用厄贝沙坦治疗仍然有效，但其医疗经济学获益有所减少。
    基于现有循证医学研究证据，中国国家食品药品监督管理局（SFDA）于2007年批准将高血压伴2型糖尿病肾病作为厄贝沙坦（安博维®）的新适应证。这是迄今为止在中国唯一获得SFDA批准治疗合并高血压的2型糖尿病肾病的抗高血压药物。
    五、厄贝沙坦的临床应用与注意事项
    对于轻度高血压患者，可首选厄贝沙坦150mg/d治疗。单药治疗不能达标时可应用厄贝沙坦/HCTZ固定复方制剂治疗。若血压超过目标值20/10mmHg以上、或患者心血管危险水平较高时可首选厄贝沙坦/HCTZ固定复方制剂治疗。对于因高血压、糖尿病等疾病所致肾脏损害（如蛋白尿）患者，建议应用厄贝沙坦300mg/d治疗，以期获取更佳的肾脏保护作用。
    厄贝沙坦具有很高的耐受性与安全性，其不良反应发生率很低。开始应用时，患者偶有头痛、眩晕、心悸等，一般均很轻微且呈一过性，不影响继续治疗。ARB亦有引起荨麻疹及血管神经性水肿的报道，但其发生率显著低于ACEI。由于此类药物可能对胎儿与新生儿发育产生不利影响，因而禁用于孕妇和哺乳期妇女。对本品过敏者禁用。若患者存在血容量不足、低钠血症或低血压，在用药前应予纠正。对于存在双侧肾动脉狭窄的患者不推荐使用此类药物。肾功能不全时应从小剂量开始应用，并密切监测血肌酐、尿素氮与血钾水平的变化，若肾功能持续恶化（血肌酐超过3-4mg/dl）需减量或停药。老年患者或肝功能不全者应用厄贝沙坦时不需要调整剂量。
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