宁海县社保查询:混合性结缔组织病诊治指南

混合性结缔组织病诊治指南

[概述]
　　混合性结缔组织病（Mixed connective tissue disease,MCTD）是一种以系统性红斑狼疮(SLE)，系统性硬化(SSc)，多发性肌炎／皮肌炎(PM/DM)及类风湿关节炎(RA)等疾病的症状相重叠为特征的风湿性综合征，其突出的特点是在其血清中有很高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗u1RNP抗体。
该病病因及发病机理尚不明确。MCTD的发病与遗传素质，尤其是HLA-DR4、DR5有关。氯乙烯和二氧化硅是目前认为与MCTD有关的环境因素。与SLE不同，尚未有阳光照射或药物诱发MCTD的报道。研究资料表明MCTD是一种免疫功能紊乱的疾病，如有极高滴度的抗U1 RNP抗体，高球蛋白血症，抑制性Ｔ细胞缺陷，循环免疫复合物存在，组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。有很多表现支持MCTD为一个独立的疾病：虽具备多种结缔组织病的重叠症状，但按传统分类标准不能确诊为某 种特定的结缔组织病，且临床以手指雷诺征和腊肠肿常见；MCTD有极高滴度的抗u1RNP抗体，而其他抗核抗体滴度不高或阴性；与SLE相比，该病网状内皮系统清除免疫复合物的能力正常；血管的病理改变与SSc一样，均表现为广泛的血管内膜和（或）中层增殖性损害，导致大血管和许多脏器小血管狭窄。本病患者免疫调节T细胞发育过程异常，与其他风湿病不同；常有肺动脉伴有轻度纤维化的增生性血管病变。有些患者最终会转变成典型的SSc和SLE，故有人认为MCTD并非为一个独立性疾病。
　　发病年龄从4岁到80岁，大多数患者在30-40岁左右出现症状，平均年龄37岁。女性多见，占80%。日本一项研究表明MCTD的发病率是2.7%，与之对照，SLE的发病率是20.9%，SSc为5.7%，PM/DM为4.9%。我国发病率不明，但并非少见。　　
[临床表现]
MCTD患者可表现出组成本疾病中的各结缔组织病（SLE,SSc,PM/DM或RA）的任何临床症状。然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。
本病急性发作少见，可以不明原因的发热起病。在疾病的早期，大多数患者主诉乏力，肌痛，关节痛和出现雷诺现象。如果发现患者手或手指肿胀并伴有高滴度的斑点型ANA，就应该严密观察病情的进展，是否会发生MCTD。
1．关节
　　几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60%的患者最终发展为明确的关节炎，通常伴有RA常见的关节变形，如尺侧偏斜，天鹅颈畸形和钮扣花畸形，放射学检查缺乏严重的侵蚀性病变,但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。少数患者可出现肋骨侵蚀性改变和屈肌腱鞘炎。50-70%的MCTD患者类风湿因子（RF）阳性。
2．皮肤粘膜
　　大多数患者在病程中出现皮肤粘膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是MCTD患者最常见和最早的表现。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状斑块。粘膜损害包括颊粘膜溃疡，干燥性复合性口生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。硬斑病少见。96%以上的MCTD患者的指纹图形由正常尖形变成半圆形。
3．肌肉病变
　　肌痛是MCTD常见的症状，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌病的MCTD患者，有时伴高热,其在临床和组织学方面与PM相同，表明疾病活动。
4．心脏
　　20%的患者ECG不正常，最常见的改变是右心室肥厚，右心房增大和室间传导损害。10-30%的患者出现心包炎，是心脏受累最常见的临床表现，心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压对开始早期治疗很重要。超声多谱勒估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压。以下６条标准中如果具备４条或更多，则可诊断肺动脉高压：⑴劳累性呼吸困难，⑵胸骨左缘收缩期的搏动，⑶肺动脉区第二心音增强，⑷胸片示肺动脉增宽，⑸ECG示右心室肥厚，⑹UCG示右室增大。传导紊乱包括束枝传导阻滞和全心阻滞。
5．肺脏
　　85%的MCTD患者有肺部受累的证据，但大多数患者没有症状。症状包括呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常表现包括间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸CO的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。
6．肾脏
　　25%患者有肾脏损害。高滴度的抗u1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变在MCTD很少发生，通常为膜性肾小球肾炎。有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危像类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。
7．胃肠道
　　胃肠道受累是有SSc表现的MCTD患者的主要特征。65%以上的患者有症状和食道压力改变，与皮肤损伤的严重程度无关。MCTD的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎。
8．神经系统
　　中枢神经系统病变并不是MCTD显著的临床特征。与SSc一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见症状，多数患者可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热，有时伴肌痛，有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。MCTD的无菌性脑膜炎也被认为是一种对非甾类抗炎药（尤其是舒林酸和布洛芬）的高敏反应。脑出血少见。
9．血管
　　中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是MCTD特征性的血管病变，组织学改变与SSc所见相似。所有MCTD患者有SSc样的毛细血管显微镜下改变，73%患者可见灌木丛组织(bushy organization)。大多数患者有甲皱毛细血管襻的改变如毛细血管扩张，与SSc所见相同。甲皱毛细血管襻的SSc样改变是MCTD与SLE的特征性区别。抗内皮细胞抗体和血清VIII因子相关抗原水平的升高支持MCTD存在血管内皮细胞损伤。血管造影研究发现MCTD患者中等大小血管闭塞发病率高。
10．血液系统
75%的患者有贫血，表现为慢性炎症性贫血。60%的患者Coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。如在SLE所见，75%的患者有白细胞减少，以淋巴细胞系为主，这与疾病活动有关。血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少见。大多数MCTD患者有高丙球蛋白血症，33%的IgG分子有抗u1 RNP特异性。
[诊断要点]
对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛，手肿胀的患者，如果ANA呈高滴度斑点型，抗u1RNP阳性，抗Sm阴性者，要考虑MCTD的可能，如果抗Sm阳性，应首先考虑 SLE。高滴度抗u1 RNP应高度怀疑MCTD，因为它是诊断MCTD必不可少的条件。
　　1986年在日本东京举行的MCTD会议上，Sharp，Kasukama和Alarcon-Segoria宣布了各自的诊断标准，1991年Kahn提出了新的标准。然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准，以下四种均被广泛应用。
Sharp诊断标准（美国）：1. 主要标准(1) 严重肌炎(2) 肺部受累① CO弥散功能小于70%和／或②肺动脉高压和／或③肺活检显示增殖性血管病变(3)雷诺现象或食管蠕动功能减低(4) 手指肿胀或手指硬化(5) 抗ENA ≥1:10,000和抗U1 RNP阳性和抗Sm阴性 ； 2. 次要标准(1) 脱发(2) 白细胞减少 (3) 贫血(4) 胸膜炎(5) 心包炎(6) 关节炎(7) 三叉神经病(8) 颊部红斑(9) 血小板减少(10) 轻度肌炎(11) 手肿胀。
确诊标准：符合４条主要标准，抗U1 RNP滴度>1:4,000及抗Sm阴性。
可能诊断：符合３条主要标准及抗Sm阴性；或２条主要标准和2条次要标准，抗U1 RNP滴度>1:1,000。
可疑诊断：符合３条主要标准，但抗U1 RNP阴性；或2条主要标准，伴抗u1RNP>1:100；或１条主要标准和３条次要标准，伴有抗U1 RNP>1:100。
Alarcon-Segovia诊断标准（墨西哥）：1.血清学标准　抗u1RNP≥1:1600（血凝法）2.临床标准⑴手肿胀⑵滑膜炎⑶生物学或组织学证实的肌炎⑷雷诺现象⑸肢端硬化。
确诊标准：血清学标准及至少３条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎。
Kasukawa诊断标准（日本）：１.常见症状⑴雷诺现象⑵手指或手肿胀 2.抗snRNP抗体阳性 3.混合症状⑴SLE样表现①多关节炎②淋巴结病变③面部红斑④心包炎或胸膜炎⑤白细胞或血小板减少⑵SSc样表现①指端硬化②肺纤维化，限制性通气障碍或弥散功能减低③食管蠕动减少或食管扩张⑶PM样表现①肌肉无力②血清肌酶水平升高（CPK）③EMG示肌源性损害
确诊标准：至少２条常见症状中的１条阳性，抗snRNP抗体阳性及三种混合表现中，任何两种内各具有一条以上的症状。
kahn诊断标准（法国）：1.血清学标准：存在高滴度抗u1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1:1200 2.临床标准：手指肿胀；滑膜炎；肌炎；雷诺现象。
确诊标准：血清学标准阳性，雷诺现象和以下３项中至少２项：滑膜炎，肌炎，
手指肿胀。
[鉴别诊断]
MCTD能否作为一个独立的疾病存在？这个问题在国内外的学者中都存在很大的分歧。近来的报道从基因、血清学和临床方面提供了足够的证据，支持MCTD与其他“已确定”的CTDs一样以同样方式定义为独立的疾病。MCTD临床和血清学异质性与其他CTDs所见相平行。国内学者认为：把临床上具有SLE、SSc、PM/DM等重叠症状，无肾损害，血清学检查有高滴度斑点型ANA及高滴度抗u1 RNP抗体的患者，且又不能诊断为某一明确的结缔组织病（CTDs）患者，归属于MCTD，即把MCTD从那些尚未分化为典型的、表现得十分混杂的CTDs中区分出来，有着一定的临床意义。对这些患者以小量激素治疗，或可改变疾病的转归，从而获得良好的预后。
MCTD可能在某一时期以SLE样症状为主要表现，在另一时期又以SSc或PM/DM或RA样症状为主要表现，或最终转为某一特定的CTD。因此，本病需与SLE、SSc、PM/DM、 RA和原发性干燥综合征相鉴别（见表1）。
有些患者可出现以下临床表现中的一项或几项：如雷诺现象、多关节炎、肌痛/肌炎、皮疹、贫血、肺间质疾病，浆膜炎及血管炎。但这些症状对各个明确的CTDs又无诊断上的特异性，另外ANA或RF阳性也可在多种疾病中出现。临床上将这类不符合某一明确的弥漫性CTDs诊断标准的疾患称为未分化结缔组织病（UCTD）。UCTD与MCTD概念不同，MCTD为一独立存在的弥漫性结缔组织病，而UCTD目前尚无统一的诊断标准。当患者具有高滴度抗u1 RNP但目前并不满足MCTD或其他疾病的诊断标准时，有人认为可初步称之为UCTD，并应随诊下去。从长期随访结果看，诊为UCTD的患者确有一部分在随诊中进展成为某一种弥漫性CTDs，如大多数有高滴度抗u1 RNP抗体的UCTD患者2年内转变为MCTD，低滴度抗u1 RNP的UCTD患者常发展为其他CTDs，另外部分患者“长期”保持一种未分化状态（UCTD）。也许随着我们对疾病认识的不断深入，以及免疫学研究的深入对这些“长期”未分化状态的UCTD患者能提出明确的诊断。因此，UCTD应保留用来描述那些临床状态：患者有某种CTDs的表现，但又符合某种特定的弥漫性结缔组织病（包括MCTD在内）的诊断。
[治疗方案与原则]
治疗本病以SLE、PM/DM、RA和SSc的治疗原则为基础。
1． 雷诺现象：首先注意保暖，避免手指外伤，避免使用振动性工具工作和戒烟等。应用抗血小板聚集药物如阿司匹林，予扩血管药物如钙通道拮抗剂硝苯地平每日30mg，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利每日6.25-25mg。局部可试用前列环素软膏外用。如出现指端溃疡或坏死，可使用静脉扩血管药物，如前列环素。
2． 以关节炎为主要表现者，轻者可应用非甾类抗炎药，重者加用甲氨蝶呤或抗疟药。
3． 以肌炎为主要表现者，选用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。轻症和慢性病程应用小-中等量激素如波尼松每日10-30mg，急性起病和重症患者应用波尼松每日60-100 mg，同时加用甲氨蝶呤，必要时可采用静脉用免疫球蛋白。
4． 肺动脉高压：肺动脉高压是MCTD患者致死的主要原因，所以应该早期、积极治疗。 除了阿司匹林、钙通道拮抗剂如硝苯地平10mg，每日3-4次，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利12.5-25mg，每日2-3次外，还可应用中-大量糖皮质激素和免疫抑制剂，首选环磷酰胺和甲氨蝶呤。
5． 肾脏病变：膜性肾小球肾炎可选用糖皮质激素如波尼松每日15-60 mg。肾病综合征对激素反应差，可加用环磷酰胺或苯丁酸氮芥等免疫抑制剂。有肾功能衰竭患者应进行透析治疗。
6． 食道功能障碍：轻度吞咽困难应用泼尼松每日15-30 mg。
在治疗过程中，无菌性脑膜炎、肌炎、浆膜炎、心包炎和心肌炎对糖皮质激素反应好，而肾病综合征、雷诺现象、毁损型关节病变、指端硬化和外周神经病变对激素反应差。胃、食道病变治疗方案参考SSc。为减少激素副作用，应加用免疫抑制剂如抗疟药、甲氨蝶呤和环磷酰胺等。在使用上述药物时应定期查血、尿常规，肝、肾功能，避免不良反应。
[预后和转归]
MCTD预后相对良好，但并非所有的患者都如此，如肺动脉高压有时进展迅速，患者可在几周内死亡。进展性肺动脉高压和心脏并发症是MCTD患者死亡的主要原因。此外，心肌炎是少见的致死原因。与SLE相比，继发感染和院内感染在MCTD患者中相对少见。日本报道表明，MCTD患者5年生存率为90.5%，10年生存率为82.1%， 10年生存率为33%，SSc-PM重叠的患者预后差。总之，MCTD的病程难以预测，大多数患者预后相对良好，但主要与早期诊断、早期治疗有关。如果已有主要脏器受累则预后差。
国内随诊50例MCTD患者，5年生存率为80%。其中13例(26.0%)发展为其他CTDs，包括7例SLE，6例SSc。23例符合Sharp标准的MCTD患者中1例(4.3%)发展为SSc，23例符合Kasukawa标准的患者中7例(30.4%)发展为其他CTDs，27例符合Alarcon-Segovia标准的患者中12例(44.4%)发展为其他CTDs。