再谈新版UA/NSTEMI诊疗指南

 （沈卫峰教授）

　　2011年3月28日，美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）在线发表了新版《不稳定性心绞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）诊疗指南》。上期《循环周刊》（4月14日C2版）就该指南重要章节——抗血小板和抗凝治疗更新要点进行了摘译，本期特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院沈卫峰教授结合新版指南来剖析当前急性冠脉综合征（ACS）抗栓治疗的热点话题，并对新版指南其他章节重要修订进行简要介绍。

　　氯吡格雷反应性变异及血小板功能测定

　　背景介绍 阿司匹林（ASA）和氯吡格雷的双联抗血小板治疗已被广泛用于接受内科治疗、冠脉血运重建[经皮冠脉介入（PCI）和（或）冠脉旁路移植术（CABG）]的非ST段抬高ACS患者，接受溶栓治疗的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者以及接受选择性PCI的患者。双联抗血小板治疗有助于显著减少缺血性心血管不良事件和PCI术后支架内血栓形成。然而，P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷是一种前体药物（pro-drug），需经肝脏细胞色素P450（CYP450）系统代谢后才能发挥作用，故该药抑制血小板作用的个体差异较大。多种细胞、临床和遗传因素可能导致氯吡格雷低反应性，当前约6%的患者对双联抗血小板治疗反应低下，此类患者药物洗脱支架（DES）内血栓形成和死亡率较氯吡格雷反应正常者升高3倍。在氯吡格雷反应性变异者中，由于基因多态性（尤其是影响氯吡格雷代谢的基因，CYP450 2C19*2等位基因）引起功能丧失，进而使氯吡格雷活性代谢产物减少的患者约占12%。

　　新版指南推荐 对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，应考虑进行该检查（Ⅱb/B）；对于使用氯吡格雷的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当基因多态性可能造成CYP2C19功能丧失从而影响治疗方案时，应考虑进行基因型检测（Ⅱb/C）。

　　中国现状 血小板功能测定尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研。作为个体化治疗的手段之一，血小板功能测定具有一定价值，新版指南建议也对此有所提及，这可能有助于血小板功能测定的临床推广。

　　提高抗血小板治疗效果的策略

　　增加氯吡格雷剂量 CURRENT-OASIS7研究的PCI人群亚组分析显示，双倍剂量较标准剂量氯吡格雷能显著降低主要心血管事件（心血管死亡、心梗或卒中）及支架内血栓形成相对风险15%和42%。新版指南建议，当接受PCI的患者出血风险低时，可予以负荷剂量氯吡格雷600 mg，继以150 mg/d治疗6 天，并以75 mg/d维持（Ⅱb/B）。

　　联合使用抗血小板药物 ELISAⅡ研究入选328例非ST段抬高ACS患者，随机予以双联（ASA+氯吡格雷）或三联（ASA+氯吡格雷+替罗非班）治疗，结果提示，三联抗血小板治疗能显著升高病变血管最初心肌梗死溶栓（TIMI）血流3级的比例（67%对47%），同时降低30天时心梗发生率（46%对57%，P=0.098），但不会显著增加出血并发症。新版指南建议初期采用侵入性治疗策略的确诊UA/NSTEMI中、高危患者在入院后接受双联抗血小板治疗（Ⅰ/A），应立即使用ASA（Ⅰ/A）并根据不同情况加用另1种抗血小板药物（详见4月14日C2版）。

　　使用不同给药途径 既往多篇文献提出，冠脉内给予血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（如阿昔单抗、埃替非巴肽、替罗非班）的疗效可能更好，但当前研究仅限于STEMI患者，且并非所有患者均适于冠脉内给药。新版指南暂未对冠脉内给药进行推荐。

　　减少药物相互作用 尽管氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）合用会增加老年患者心梗住院或死亡，但两者相互作用与主要临床事件的关系尚无定论，即使上述作用的确存在，风险增加也不会高于20%。因此，新版指南允许在某些临床状况下将两者合用，但这种治疗方案的潜在风险值得重视。

　　应用新型抗血小板药物 TRITON-TIMI 38研究证实了普拉格雷（新型血小板P2Y12受体拮抗剂）的疗效，新版指南也将其列入新增建议中，但强调了既往有卒中和（或）短暂性脑缺血发作（TIA）病史且拟行PCI治疗的UA/NSTEMI患者不宜选用普拉格雷作为双联抗血小板治疗之一。此外，年龄大于75岁、有活动性出血或拟行紧急CABG的患者也不宜应用普拉格雷，体重小于60 kg的患者可采用5 mg/d的维持剂量。与普拉格雷不同的是，虽然替卡格雷（可逆性P2Y12 二磷酸腺苷受体抑制剂）的潜在价值也被新版指南提及，但由于该药尚未获得美国食品与药品监督管理局（FDA）的批准，所以并未写入指南建议。

　　新型抗凝药物或更安全、有效

　　新型Ⅹa因子抑制剂磺达肝癸钠经OASIS-5研究证实，其降低30天时复合终点事件（死亡、心梗、血运重建或严重出血）发生风险的效果优于依诺肝素（风险比为0.83）。此外，ACUITY研究也证实，新型直接凝血酶抑制剂比伐卢定在安全性方面优于肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂。新版指南对上述药物均进行了推荐，体现出抗凝治疗更关注疗效、安全性及方便应用的理念。

　　关于其他修订建议

　　除抗栓治疗外，新版指南对其他章节也进行了修订（表），重要更新点在于早期侵入性治疗的时机选择。新版指南强调了在危险分层的基础上，高危患者才适于接受早期侵入性治疗，非高危患者则可接受保守治疗或延迟侵入性治疗。

　　此外，新版指南还建议通过术前水化和计算对比剂用量来减少对比剂肾病发生风险，这些措施目前已在临床上被应用。

　　关于CKD患者，新版指南强调根据其肌酐清除率来调整经肾脏清除的药物剂量，同时提高了侵入性治疗用于轻、中度CKD患者的推荐级别（从Ⅱb/C改为Ⅱa/B）。然而，指南未对进展期CKD患者的侵入性治疗进行推荐，因为临床试验很少入选这部分患者，临床医生在权衡利弊后也很少对其进行侵入性操作。

　　关于中国指南修订

　　中国UA/NSTEMI诊疗指南于2007年颁布，基于近年来不断涌现的循证证据及国外指南的推陈出新，中华医学会心血管病分会冠心病和动脉粥样硬化学组也有意对2007版指南进行修订，传递UA/NSTEMI诊疗最新理念。

　　遗憾的是，由于中国尚缺乏有关UA/NSTEMI诊疗的临床研究，新指南可能无法纳入很多源于中国人群的数据，但随着临床研究在中国广泛开展，相信未来的中国指南一定会基于中国人群的数据来编写，体现出中国特色。

　　（陈婕 根据对沈卫峰 教授采访整理）