我是地里的一颗小白菜:常用抗菌药物的给药时间与临床合理用药

常用抗菌药物的给药时间与临床合理用药

世界卫生组织(WHO)制定的合理用药生物医学七条标准表明,适宜的用药时间和给药间隔是临床合理用药的关键之一。依据不同抗菌药物的PK/PD参数、抗菌后效应(PAE)，可将抗菌药物分为3类：浓度依赖性抗菌药物，时间依赖性抗菌药物，时间依赖性且半衰期(t1/2)较长或抗菌活性持续时间较长的抗菌药物，此分类为确定不同药物的给药时间和给药间隔提供了依据。

1　β-内酰胺类药物的给药时间

β-内酰胺类药物为时间依赖性药物，这类药物的浓度在最低抑菌浓度(MIC)的4~5倍时,杀菌作用即处于饱和状态，其疗效评价参数为T>MIC，药物浓度维持在病原菌MIC以上的时间是清除病原菌的关键，用药后24 h内，体内血药浓度超过致病菌MIC的时间占40%~60%时，抗菌活性最佳。t1/2较短(<2 h)的β-内酰胺类药物一般每日需给药3~4次，如q6 h或q8 h给药可满足以上要求，1次/d给药往往达不到有效抗菌效果，这类药物包括青霉素类及大部分头孢菌素类药物。t1/2较长(>2 h)或PAE较长的β-内酰胺类药物则可以减少给药次数。如：头孢曲松、头孢替坦、头孢尼西的t1/2分别为8、5.4、4.5 h，头孢替坦和头孢尼西T>MIC达12 h，头孢曲松达24 h，这些药物1次/d给药即可维持血药浓度而不降低疗效。碳青霉烯类t1/2虽然较短(如美洛培南，t1/2为1~2 h)，但其对繁殖期和静止期细胞有强大杀菌活性，又有较长的PAE，因此，可适当延长给药间隔，采用1~2次/d的给药方案。

2　氨基糖苷类药物的给药时间

此类药物为浓度依赖性药物，具有较长的PAE，对G⁺球菌的PAE较小，对G^-杆菌的PAE较大，有首次接触效应和明显的剂量依赖性。其疗效评价参数为药时曲线下面积(AUC0-24)/MIC、峰浓度(Cmax)/MIC。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较1 d多次给药更大的Cmax,使Cmax/MIC比值增大，日剂量单次给药提供相对高的药物浓度，且避免了首过效应，还可通过减少细菌与药物接触时间，降低产生钝化酶的可能性，减少细菌耐药，明显提高抗菌活性和临床疗效。此外，肾皮质对氨基糖苷类药物的摄取具有饱和性，相同日剂量单次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物摄取无明显增加。1 d多次或持续静滴时，尽管血药浓度较低，但维持时间长，有较多药物被肾皮质摄取，造成蓄积中毒。氨基糖苷类药物引起的耳毒性则取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度，主要是由于血药谷浓度较

高而缓慢渗入内耳淋巴液以及接触时间长所致，短时间较高的血药浓度在外耳不会产生药物蓄积。因此，此类药物采用1次/d给药方案比多次给药方案具有更大的有效性和安全性，且方便、经济，患者更易接受。2005年版《临床用药须知》确定氨基糖苷类药物可1次/d给药。

3　氟喹诺酮类药物的给药时间

此类药物是典型的浓度依赖性药物，抗菌特点是浓度越高，病原菌清除越快，细菌产生耐药的可能性越小。多数药物有较长的PAE，且PAE值随浓度的增大而增大，随药物与细菌接触时间的延长而增大。但由于不良反应也有明显的浓度依赖性，限制了较高剂量的临床应用。其疗效评价参数为AUC/MIC，给药间隔时间可参考t1/2、PAE和AUC/MIC。多1~2次/d给药，如诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星用于治疗单纯性膀胱炎可1次/d给药,对敏感菌引起的呼吸道感染则采用2次/d给药为佳。司帕沙星、氧氟沙星用于防治成人结核病时，可以1次/d给药。第4代氟喹诺酮类药物莫西沙星适于1次/d的给药方案。

4　大环内酯类药物的给药时间

本类药物基本为时间依赖性药物，由于各药在体内情况及药效学特征差异较大，难以用某一参数描述PK/PD特性。其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度高于MIC，在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC的时间加上PAE的持续时间来确定。对于t1/2和PAE较短的药物，如红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素等，应按t1/2推荐的给药间隔时间给药，即3~4次/d，使其药物浓度高于MIC。新型大环内酯类药物在体内代谢过程中，从峰浓度到低浓度与MIC可产生叠加的PAE，在感染组织中会有较长的体内PAE。因此，对于t1/2和PAE较长的新型大环内酯类药物，如罗红霉素、阿奇霉素，临床采用1次/d给药方案，克拉霉素采用2次/d给药方案能收到良好效果。

5　抗真菌药物的给药时间

多烯类、氟胞嘧啶和咪唑类是最有效的抗真菌药物。两性霉素B为浓度依赖性且有较长PAE的药物，氟胞嘧啶属于时间依赖性药物，咪唑类为时间依赖性且PAE较长的药物。氟康唑t1/2约为27~37 h，应用氟康唑治疗真菌感染时，其AUC/MIC值应>20，可用1次/d的给药方案。根据2005年版《临床用药须知》，两性霉素B的用法为每日或隔1~2日1次静脉滴注给药；氟胞嘧啶用法为2~3次/d静脉滴注，口服则分4次给药；氟康唑口服吸收完全，故其口服和静脉给药剂量相同，均为1次/d给药。

6　其他类抗菌药物的给药时间

万古霉素为时间依赖性抗菌药物，最佳杀菌浓度为MIC的4~5倍，对金黄色葡萄球菌的清除率与Cmax/MIC无关，而与T/MIC有关。由于其t1/2(4~11 h)和PAE较长，故可适当延长给药间隔。克林霉素为时间依赖性抗菌药物，t1/2(2·4~3 h)和PAE较短。甲硝唑为浓度依赖性抗菌药物，体内PAE较小，两药均需每日多次给药。2005年版《临床用药须知》收载盐酸万古霉素的用法为每6或12 h静脉滴注1次给药；克林霉素的用法为3~4次/d给

药；甲硝唑的用法为口服3次/d，静脉给药8~12 h 1次，静脉滴注时间应在1 h以上。

7　联合用药时的给药时间

联合用药时，可应用药敏试验评价选药的合理性，应用联合的PAE法可以评价给药的合理性。采用合理的联合用药方案时，PAE可比单用时长，即两药联用后PAE呈协同或相加作用，原则上应相应减少药物的单剂剂量，延长给药间隔。如磷霉素对致病性金黄色葡萄球菌有明显的PAE，对大肠埃希菌呈浓度依赖性，与环丙沙星合用，浓度在4 MIC以上时,呈现明显的相加作用，尤其是对金黄色葡萄球菌，故两药合用可适当延长给药间隔。氨基糖苷类药物和β-内酰胺类药物联合应用时，则可考虑适当减少氨基糖苷类药物的日剂量，单独给药。对于副作用较大、临床疗效确切的药物，如氨基糖苷类药物联用氟喹诺酮类药物时,可减少两者剂量，适当延长给药间隔，从而将毒副作用降到最低限度。

             ——摘自《实用药物与临床》2008年6期