呼和刘嘉伟:阿维菌素

阿维菌素  

2009-11-05 19:59:03|  分类： 农药应用 |  标签： |字号大中小 订阅

分子式：C48H72O14(B1a)·C47H70O14(B1b)

分子量：(873.09);(859.06)

CAS登录号：71751-41-2

密度：1.16

熔点：150-155 ℃

农药类别：杀虫剂/杀螨剂（农用兽用）

化学分类：生物源

理化性质：

原药精粉为白色或黄色结晶(含B1a≥90%)，蒸气压<200nPa，熔点150－ 155℃，21℃时溶解度在水中7.8微克/升、丙酮中100、甲苯中350、异丙醇 70，氯仿25(g/L)常温下不易分解。在25 ℃，pH5－9 的溶液中无分解现象。农药上常用的叫做阿维菌素油膏，是阿维菌素精粉提炼后的附属品，为二甲苯溶解乳油装，含量在3-7%之间。触杀，胃毒 ，渗透力强。它是一种大环内酯双糖类化合物。是从土壤微生物中分离的天然产物，对昆 虫和螨类具有触杀和胃毒作用并有微弱的熏蒸作用，无内吸作用。但它对叶片有很强的渗透作用，可杀死表皮下的害虫，且残效期长。它不杀卵。螨类成、若螨和昆虫与 幼虫与药剂接触后即出现麻痹症状，不活动不取食，2－4天后死亡。因不引起昆虫迅速脱水，所以它的致死作用较慢。但对捕食性和寄生性天敌虽有直接杀伤作用，但因植物表面残留少，因此对益虫的损伤小。 对根节线虫作用明显。

中毒症状：早期症状为瞳孔放大，行动失调，肌肉颤抖。一般导致患者高度昏迷。

急救治疗：经口：立即引吐并给患者服用吐根糖浆或麻黄素，但勿给昏迷患者催吐或灌任何东西。抢救时避免给患者使用增强γ－氨基丁酸活性的药物如巴比妥 、丙戊酸等) 。

如果说2008年国外产品的热点是康宽、福戈、垄歌和艾法迪等产品的话，那么国内产品的热点绝对集中在阿维菌素和甲维盐上。08年威远的阿维菌素（蓝锐）在水稻上的销量突破1亿元，广西田园以全铲为代表的系列水稻杀虫剂（成份也以阿维菌素为主）销量也不会小。阿维菌素在水稻上的市场一下子打开，让国内很多厂家蠢蠢欲动，在09年纷纷推出阿维菌素和甲维盐系列产品，以抢占水稻杀虫剂这块农药的最大蛋糕。 

      阿维菌素是一个老药，几年前已广为人知。我在这里先跟大家简单回顾一些阿维菌素的基本知识，然后关于阿维菌素的几个问题与大家交流一下。  

      1975年，日本北里研究所在土壤中发现1株菌株，它经发酵后的发酵液几乎无毒，但有很高的驱肠道寄生虫的活性。我们知道动物身上都有很多寄生虫，这些寄生虫不仅影响动物本身的健康（比如我们很多城市里养的宠物狗在2-3个月大的时候，常常为严重拉肚子，这其实是一种内寄生虫引起肠炎，如果不采取措施会引起小狗狗死亡。）而且会传染到人身上引起人的寄生虫病，严重危害我们的健康。现在发现这么好的一个可以驱寄生虫的药，马上引起了美国Merck(默克)公司的兴趣。默克公司对该菌株进行深入研究，在1976年分离出其物质，并将它命名为Avermactin，中文名为阿维菌素。1981年阿维菌素真正商品化，默克公司作为兽药投放市场，当年获得巨大成功。1985年阿维菌素作为农药投入市场。我国从80年代末开始阿维菌素研究，1996年登记了第一个阿维菌素原药，到目前为止我国占全球80%以上阿维菌素产量，是真正的阿维菌素生产消费大国。阿维菌素发现及其应用是继青霉素科学对人类的又一巨大贡献，对全世界的农牧业生产起到了巨大的促进作用。

      现在我们讲的阿维菌素系列化合物实际上包括三类：阿巴菌素、伊维菌素和埃玛菌素。阿巴菌素就是我们现在所说的阿维菌素，伊维菌素主要用在兽药上，埃玛菌素的苯甲酸盐就是甲胺基阿维菌素苯甲酸盐（简称甲维盐）。阿维菌素、伊维菌素和甲维盐有什么区别呢？前面讲过阿维菌素开始主要是作为驱寄生虫的药剂，虽然它是一种优秀的兽用驱虫剂，但是人们发现它经皮的毒性很低，但人畜口服的毒性较高，所以做成口服剂的话有一个矛盾：用量太低效果不好，用量太高安全性不好。为了改善这一不足，默克公司对其化学结构进行了改造，从中筛选了二个新的化合物即伊维菌素和埃玛菌素。伊维菌素明显地改善了人畜的急性口服毒性，所以现在兽用的阿维菌素驱虫剂一般都是伊维菌素成份。埃玛菌素则扩大了阿维菌素的杀虫谱并克服阿维菌素对鳞翅目害虫效果不好的特点。埃玛菌素的制剂苯甲酸盐就是甲维盐。所以说伊维菌素和甲维盐是原来阿维菌素的升级改良产品。伊维菌素的毒性更低，主要用在动物上（而且其结构更稳定，也是全球销量最大的阿维菌素系列。）。甲维盐的活性比阿维菌素高很多（胃毒毒性是阿维菌素的2146倍），而且对鳞翅目害虫表现出极高的活性（阿维菌素对斜纹夜蛾等鳞翅目害虫效果就不好，但甲维盐对斜纹夜蛾是特效的）。这些就是它们之间的区别。用一句话来概括就是：阿维菌素是一种几乎能用于所有作物用来防止几乎所有害虫的一个效果很理想的药剂，而甲维盐是一种活性显著高于阿维菌素的同类药剂。 

      一、 阿维菌素是一个很好药剂，它广谱，活性高、防效好，这是大家公认的，大家在几年以前也老早知道。但在水稻上为什么直到最近才热门起来呢？

      这主要有二个原因。（1）农业部给阿维菌素在水稻上使用设立了一个门槛，划了一条红线。大家不知有没有发现，阿维菌素生产厂家很多，但获得在水稻上登记的厂家却很少（包括复配制剂），威远算是一个，上海农乐有一个（2%阿维菌素，商品名叶不卷），钱江生化有一个复配剂，上海威敌也有一个复配剂，其他不知还有没有？这是由于阿维菌素对鱼等水生生物的毒性为高毒，其在水稻上的登记使用对水生生物存在着很大的危险。（2）是由于阿维菌素本身在水稻上的防治效果方面的原因。几年前，在国家下令全面禁止甲胺磷等高毒农药前，农业部专门成立了一个项目组，名称大概叫“高毒农药替代药剂的筛选”，这个项目组主要是筛选出一些替代甲胺磷等农药的优秀药剂用于防止水稻害虫。项目分三个步骤：第一步是在实验室中进行毒力测定，第二步是小面积室内试验，第三步是真正到大田试验。当时课题组就发现：在实验室毒力测定时，所有供试验的药剂中阿维菌素的毒力是最高的，但一到大田，阿维菌素的防效就不理想。农业部专家就分析原因，一部分专家认为是由于阿维菌素的易分解性，特别是遇光分解导致大田效果不佳，但没有取得最后的一致解释。当时大部分专家认为阿维菌素单独用于防止水稻害虫效果不理想，提倡阿维菌素和其他农药复配，这样可以大大提高其防效。按照这样的结论，我国南京农业大学大名鼎鼎的药剂抗性研究专家沈晋良教授提出一个阿维菌素与哒嗪硫磷的复配剂，用于水稻田的推广。阿维哒嗪配方出来以后，有些植保部门很重视加以推广。但由于田间效果不是很理想，所以现在市场上很少看到这个产品。阿维菌素在实验室内毒力很高但到田间表现一般的原因本人也不是很清楚，但威远或田园或其他一些阿维菌素的厂家可能清楚这个原因，不然他们的产品不会卖的这么火，也不好得到农民效果很好好的反映。  

二、 都是同样含量的（比如都是2%）阿维菌素，为什么有些厂家的效果明显要好于另一些厂家？ 

      不同厂家的阿维菌素效果存在差异，在一点是不容否认的，无论在生产中老百姓反映还是我们自己亲自做试验都发现这一现象。去年威远的蓝锐在市场上很火，老百姓反映效果也较好。（效果好的阿维菌素很多，不仅仅只有一个蓝锐。本人与蓝锐毫无利益关系，仅以其为例分析一下。）市场上对于他们是传言满天飞，有人说是里面加了违禁农药，比如有人传言里面加了呋喃丹，也有人说加了氟虫腈，更有人说里面加了甲胺磷。总之一句话，里面加了东西。到底里面有没有加东西？本人认为蓝锐里面确实是加了东西，而且很可能不止一种东西。不过，它里面绝对没有加违禁的东西，绝对不会加第三成份甚至高毒农药。原因是：我们自己（包括很多威远的竞争对手）检测过，里面确实没有这些东西。另一个原因是威远是一家上市公司，是一个很大的厂家，蓝锐又是它们的主打产品。如果里面加了违禁东西，那么目标太大，风险更大，威远的高层领导没有这个胆，威远它不敢。（这个事情如果查出来不是罚多少款的问题，而是要坐牢的）那么蓝锐里面到底加了什么东西？蓝锐里面加的第一个东西很可能是BHA或BHT，就是通常所说的抗氧化剂。我们知道阿维菌素有一个很大的缺点，就是它在光照和氧气存在下很容易分解，试验显示阿维菌素在形成药膜后，其半衰期仅为4-6小时，就是说阿维菌素打到水稻田里后过8个小时左右全部分解了。而要延缓它的分解一个最主要的方法就是添加紫外线吸收剂或添加抗氧化剂（BHA或BHT），而添加添加抗氧化剂（BHA或BHT）的效果要优于添加紫外线吸收剂。所以蓝锐很可能添加了这个东西，才导致阿维菌素不易分解，从而表现出较高的防效。蓝锐里面添加的第二个东西很可能是有机硅或类似东西。以前叶面展着剂不能在阿维菌素类农药上使用，原因是使用展着剂后阿维菌素（包括甲维盐）在作物表面展开，从而形成一层很薄的药膜，在太阳光作用下马上分解而失去效果。但是可以添加渗透剂。有机硅兼有展着和渗透的作用。对于阿维菌素防止卷叶螟，为什么添加有机硅可以大大提高防效？这是由于阿维菌素药剂的作用方式决定的。阿维菌素的内吸性不好，触杀毒性一般，主要是通过胃毒发挥作用。氟虫腈或康宽喷到叶片上时，作物就能把药剂吸收进去从而使得整株水稻都有药液，害虫吃了随便那片叶都会中毒而死。阿维菌素不能。阿维菌素直接喷到卷叶螟身上而导致其死亡这个效果也不好。阿维菌素最好是作用就是喷到水稻叶片后，卷叶螟吃了被喷到的叶片后中毒死亡，这个就是胃毒作用。（卷叶螟吃了没有喷到的叶片是不会死的）。所以阿维菌素喷药时就要相当仔细，最好能够喷到每一张叶片。当然这是做不到的，老百姓一般只能喷到大部分叶片，而且只能使叶片的一部分喷到药液（没有喷到药液的部分还是会被卷叶螟危害的）。有机硅有很强的展着和渗透作用，只喷到一张叶片的一小部分整张叶片就会布满药液，卷叶螟吃了布满药液的叶片后马上中毒，慢慢死亡了。所以有机硅对阿维菌素提供卷叶螟防效有很大的增效作用，原因就是这样。

      在炒菜的时候，在菜肴里加点味精不但不违法而且可以增加菜肴的美味，但是如果在里面加了毒药(特别是这个菜是炒给别人吃的时候)，那就是犯罪。同样，蓝锐在里面加了这些东西不违法且大大提高了药效。这是蓝锐这些阿维菌素比另一些阿维菌素效果要好的一个原因。另一个原因是蓝锐本身的质量做得比较好。上面提到默克公司1976年分离出阿维菌素后研究它的结构，发现总共有8种异构体（就是分子式相同而分子结构不同），共可以分为4类，分别称为A1，A2,B1,B2。每一类有可以分成2小类，就是说A1类可以分成A1a和A1b，类似的B1类可以分成B1a和B1b等，同一小类中前面一个量比后面一个要高4倍左右，就是说A1a的量一般是A1b的四倍。上述4个类中活性最高的是B1类（相应的2个小类称B1a和B1b），而B1类中又是B1a的活性最高，就是说在所有的阿维菌素中活性最最高的是B1a。现在我们的阿维菌素说含量为2%其实指的是B1的含量为2%，而国家规定B1a的含量必须占B1总含量的80%以上，也就是说B1a的含量必须达到2%*80%=1.6%以上，这样才是合格的。前面看到B1a是活性最最高的，如果同样是标注2%的阿维菌素，一个厂家提高其B1a的含量，比如达到95%，那么其总含量2%中B1a的实际含量就会变成2%*95%=1.9%，比上面的1.6%多出0.3%，效果当然就比较好。蓝锐很可能是提高了B1a的含量，所以它会比其他的阿维菌素效果要好。这可能也是威远自己生产原药的一个优势。 

      三、 生产实际应用时，为什么甲维盐防治小菜蛾的效果不如阿维菌素？  

      我们知道，甲维盐是阿维菌素的升级改进产品，其活性要远远高于阿维菌素，比如其胃毒毒性是阿维菌素的2146倍。所以在一般情况下甲维盐的效果要明显好于阿维菌素，防治小菜蛾理应甲维盐的效果要好于阿维菌素。但生产上我们却发现了一个奇怪的现象，就是阿维菌素防治小菜蛾的效果要好于甲维盐，这又是为什么？

      这里涉及到阿维菌素系列的另外一个重要的性质，就是正温度系数规律。简单地说就是阿维菌素系列产品对害虫的杀虫毒力（特别是胃毒毒力）随着温度的升高而增加。但是甲维盐与阿维菌素随温度升高而毒力增加的幅度不一致。16℃时，相同含量的甲维盐的活性是阿维菌素的2-3倍，从16℃到22℃，阿维菌素的毒力（均指胃毒毒力）增加6倍左右，而甲维盐的毒力仅仅增加了2-3倍，就是说到22℃左右时相同含量（注意这个相同含量）的阿维菌素和甲维盐的毒力实际上是不相上下的。但是我们知道生产上使用的阿维菌素含量一般是高于甲维盐（甲维盐生产上大多是1%或0.5%，而阿维菌素一般是1.8%或2%的），稀释倍数一般也是甲维盐高于阿维菌素（阿维菌素1000-1500倍，甲维盐2000-3000倍），这样导致真正使用时阿维菌素的有效含量要大大高于甲维盐，从而导致在22℃左右时阿维菌素的效果好像要优于甲维盐。而我们知道小菜蛾最适宜的温度恰恰时22℃左右，也就是说这个温度下小菜蛾才会大发生，所以就会出现甲维盐防治小菜蛾的效果不如阿维菌素的情况。 

      随着温度的升高，到25℃以上，甲维盐的毒力大大升高，甚至可以提高1000倍以上，而阿维菌素的毒力增加有限（也就几倍到10几倍）。所以这个时候甲维盐的优势真正得到发挥。卷叶螟的发生一般在28-30℃以上，所以防止卷叶螟应该是甲维盐的效果大大好于阿维菌素。斜纹夜蛾的发生一般在高温干旱的时候，也就是每年的7月-10月期间（盛夏），甲维盐的效果更是好于阿维菌素。 

      2009年阿维菌素市场已经硝烟弥漫，各个国内厂家都纷纷调整价格（价格都在3万多点一吨），调整包装规格（许多厂家增加了200ml或300ml适宜水稻推广的规格），战争一触即发。中原逐鹿，谁执牛耳？执牛耳者，会是另一个蓝锐或全铲吗？本人拭目以待。

新华社兰州10月8日电记者日前从甘肃省药物研究所获悉，该所微生物研究室科研人员经过多年的努力，通过先进的育种手段，工艺技术优化和独具特色的诱变措施，筛选出了高产、稳定的生产菌株，使阿维菌素的发酵效价达到了8400微克／毫升，并稳定在了8100微克／毫升以上。此前国内最高的效价水平仅为4000微克／毫升左右。   

阿维菌素是目前最有前途的一类广谱高效的超级抗生素类杀虫药，对家畜体内外多种寄生虫和多种农业害虫具有高效的驱杀活性。具有广谱、高效、安全、无残留、无副作用的特点，且不易产生耐药性，与其他杀虫药无交叉抗性。

阿维菌素因为生产成本较高影响了其更广泛的使用。影响其成本水平的关键因素则是其生产过程中发酵效价偏低，且长期没有突破性提高。我国是阿维菌素的生产大国之一，产量占全球总量的80％－90％。

甘肃省药物研究所梁剑平研究员认为，这项成果将会使阿维菌素原料药生产企业有效降低生产成本，大幅提高生产效率和市场竞争力，在提升环保水平，降低能源消耗等方面产生明显效果，对于推动甘肃抗生素产业发展，促进农产品高附加值转化等具有很强的现实意义

从20世纪40年代以来，每5年就有一种新的抗寄生虫药物开发上市。使用剂量从 Phemothiazine (1940s) 的60mg/kg到Oxfendazole (1970s) 的5mg/kg， 由此可见每种新药的药效提高约50%，1979年的日本北里大学和美国默克公司合作开发出了一种抗生素——阿维菌素，使抗生素的药效比同时代的药效提高了25倍，使用剂量从mg/kg降低到了μg/kg级，开辟了抗寄生虫药的新纪元。

通过对活性物质的分离提纯，再经X射线衍射13C-NMR和质谱分析表明，阿维菌素是一种16元大环内酯类化合物，在C-13位上有两个相连的夹竹糖苷基。默克公司的科学家发现阿维菌素系列产品是集农药、兽药和医药为一体的新型抗生素药，被专家誉为继青霉素之后又一类对人类做出巨大贡献的产品，具有杀螨、杀虫和杀蠕虫的活性，所以投入巨资进行工业化开发。默克公司一直是阿维菌素最大的生产厂家，后来有实力的国内外的大公司纷纷跟进，目前已商品化的有阿维菌素（Abamectin）、伊维菌素（Ivermectin）、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐（ Emamectin bemoate）、乙酰氨基阿维菌素（Eprinomectin）和道拉菌素（Doramectin）等，其中阿维菌素为天然发酵组分的混合物，后4种药物则为阿维菌素的化学结构改造产物，改造后的新化合物克服了原母体化合物阿维菌素的某些不足，在防治范围，杀虫活性和对人畜及环境毒性等方面有了进一步的提高和改善。随着人们生活水平的提高以及对绿色食品的呼唤，生物农药在当前农药市场中倍受青睐，权威人士预测21世纪将是生物农药的世纪。据报道欧洲生物农药从1997年1亿美元的销售额上升到2004年1.69亿美元。Avermectins是当前生物农药市场中最受欢迎和具激烈竞争性的新产品。