胰岛素

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胰岛素

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。外源性胰岛素主要用来糖尿病治疗，糖尿病患者早期使用胰岛素和超强抗氧化剂如（注射用硫辛酸、口服虾青素等）有望出现较长时间的蜜月期，胰岛素注射不会有成瘾和依赖性。1921年4月15日，班廷与贝斯特发现了胰岛素。1921年7月27日，胰岛素分离成功。1965年9月17日，中国首次人工合成了结晶牛胰岛素。

• 1 简介
• 2 研究历史
• 3 组成与结构
• 4 理化性质
• 5 作用

• 1 简介
• 2 研究历史
• 3 组成与结构
• 4 理化性质
• 5 作用
  • 5.1 整体代谢水平上的作用
  • 5.2 胰岛素在细胞中的作用
• 6 代谢
• 7 药物用途
• 8 种类
  • 8.1 根据来源分类
  • 8.2 根据作用时间分类
  • 8.3 根据胰岛素浓度分类
• 9 副作用
  • 9.1 低血糖
  • 9.2 疼痛
  • 9.3 脂肪垫
  • 9.4 胰岛素抗体
  • 9.5 体重增加
  • 9.6 水肿
  • 9.7 胰岛素脂肪萎缩
  • 9.8 胰岛素过敏

胰岛素 - 简介

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。含有16种51个氨基酸，是一种小分子蛋白质，分子量为5700，有A和B两条多肽链，A、B链间有两个二硫键相连。A链有21个氨基酸残基，内部还有一个二硫键，连接第6与第11个氨基酸残基；B链有30个氨基酸残基。

最初，胰岛素由动物胰腺中提取。不同种属动物（人、猪和牛等）胰岛素成分有异，但功能大体相同，只在胰岛素结构上的差异使得其在生理效应和药物动力学上稍有不同。胰岛素参与调节糖代谢，控制血糖平衡，可用于治疗糖尿病。其分子量为5808道尔顿。 ^[1]

胰岛素 - 研究历史

1869年，保罗·兰格尔翰斯首次在显微镜下观察到胰岛，后Edouard Laguesse提出胰岛可以分泌某种物质，可能与消化相关；

1889年，Oscar Minkowski和Joseph von Mering在狗的胰脏移除实验中发现，其尿液中存在糖分，从而首次将胰脏与糖尿病联系在一起；

1901年，Eugene Opie提出糖尿病是由于胰岛部分或全部损坏所导致的；

1921年，Frederick Banting与John Macleod合作首次成功提取到了胰岛素，并成功地应用于临床治疗，两人也因为发现胰岛素而获得了1923年的诺贝尔生理学与医学奖；

1926年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶；

1955年，弗雷德里克·桑格首次阐明了胰岛素分子的氨基酸序列（即一级结构），并因此获得1958年的诺贝尔化学奖；

1965年，在王应睐的领导下，中国科学家邹承鲁、杜雨苍、汪猷、邢其毅、钮经义、龚岳亭等人最早成功合成胰岛素；^[2]

1969年，多萝西·霍奇金博士用X射线晶体学方法首次成功解析了胰岛素的晶体结构；

1971年和1972年，多名中国科学家在北京共同解析了胰岛素的2.5埃和1.8埃分辨率的晶体结构，其中1.8埃分辨率的晶体结构被霍奇金博士称为是当时最为精确的胰岛素结构结构。

胰岛素 - 组成与结构

不同种族哺乳动物（人、牛、羊、猪等）的胰岛素分子的氨基酸序列和结构稍有差异，其中猪胰岛素与人的最为接近。

胰岛素由A、B两条肽链组成，人胰岛素的A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。

胰岛素 - 理化性质

化学本质：蛋白质

分子式：C257 H383 N65 O77 S6

分子量：5807.69

性状：白色或类白色的结晶粉末

熔点：233℃（分解）

比旋度：-64°±8°(C=2,0.003mol/L NaOH)

溶解性：在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶；在矿酸（无机酸）或氢氧化碱溶液中易溶

酸碱性：两性，等电点pI5.35-5.45^[3]

胰岛素 - 作用

整体代谢水平上的作用

促进细胞膜上的葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，从而控制葡萄糖进入肌肉和脂肪组织。

通过控制氨基酸的吸收来增强DNA复制和蛋白质合成；

通过变构作用调控多种酶的活性。

胰岛素在细胞中的作用

一、增强糖原的合成

胰岛素可以促进肝脏细胞和肌肉细胞将葡萄糖转化为糖原，胰岛素水平的降低将会导致肝脏细胞将糖原转化为葡萄糖，并释放葡萄糖到血液中。

二、增强脂肪酸的合成

胰岛素可以促进细胞从血液中摄入脂分子，并将其转化为三酸甘油脂。

三、增强脂肪酸的酯化作用

促进脂肪细胞将脂肪酸酯合成为脂肪。

降低蛋白降解。

降低脂肪降解。

降低葡萄糖的合成。

增加氨基酸的摄入。

增加钾元素的摄入。

四、动脉肌肉张力调控

胰岛素可以促进动脉壁肌肉放松，增加血液流速，特别是在微动脉中。

胰岛素 - 代谢

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的激动而分泌的一种蛋白质激素。

先分泌的是由84个氨基酸组成的长链多肽—胰岛素原（Proinsulin），经专一性蛋白酶——胰岛素原转化酶（PC1和PC2）和羧肽脢E的作用，将胰岛素原中间部分（C链）切下，而胰岛素原的羧基端部分（A链）和氨基端部分（B链）通过二硫键结合在一起形成胰岛素。

成熟的胰岛素储存在胰岛β细胞内的分泌囊泡中，以与锌离子配位的六聚体方式存在。

在外界刺激下胰岛素随分泌囊泡释放至血液中，并发挥其生理作用。

胰岛素的分泌分成两部分，一部分帮助维持空腹血糖正常而分泌的胰岛素，称为基础胰岛素，别一部分则是为了降低餐后血糖升高、维持餐后血糖正常而分泌的胰岛素，称为餐时胰岛素。

餐时胰岛素的早时相分泌控制了餐后血糖升高的幅度和持续时间，其主要的作用是抑制肝脏内源性葡萄糖的生成。通过该作用机制，血糖在任何时间均被控制在接近空腹状态的水平；餐后血糖的峰值在7.0 mmol/L以下，并且血糖水平高于5.5 mmol/L的时间不超过30分钟。

I型糖尿病患者在确诊糖尿病之前，大部分患者胰岛β细胞发生自身免疫性破坏，导致餐时和基础胰岛素分泌均减少。II型糖尿病患者胰岛β细胞功能异常进展缓慢，常常表现为外周胰岛素抵抗，但是也同时存在胰岛素一相分泌减少，因而可以出现空腹血糖正常而餐后血糖升高的情况。最终，餐后血糖水平可达到非糖尿病的生理状态时的4倍，并且在进餐后血糖升高持续数小时，以至于在下一餐前仍然显著升高。

胰岛素由胰岛素降解酶（Insulin Degrading Enzyme, IDE）降解。胰淀素和β淀粉样多肽也是IDE的底物。

胰岛素的纤维化：经过大量的临床医学以及科学研究，胰岛素的淀粉样纤维化与II型糖尿病密切相关。

胰岛素 - 药物用途

主要用于治疗糖尿病、消耗性疾病等。

胰岛素 - 种类

根据来源分类

1、牛胰岛素

自牛胰腺提取而来，分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同，容易发生过敏或胰岛素抵抗。优点是价格便宜。

2、猪胰岛素

自猪胰腺提取而来，分子中仅有一个氨基酸与人胰岛素不同，因此疗效比牛胰岛素好，副作用也比牛胰岛素少。国产胰岛素多属猪胰岛素。

3、人胰岛素

人胰岛素并非从人的胰腺提取而来，而是通过基因工程生产，纯度更高，副作用更少，但价格较贵。

根据作用时间分类

1、短效胰岛素

即最常用的一种普通胰岛素，为无色透明液体，皮下注射后的起效时间为20~30分钟，作用高峰为2~4小时，持续时间5~8小时。 

2、中效胰岛素

又叫低精蛋白锌胰岛素，为乳白色浑浊液体，起效时间为1.5~4小时，作用高峰 6~10小时，持续时间约12~14小时。

3、长效胰岛素

又叫精蛋白锌胰岛素，也为乳白色浑浊液体，起效时间3~4小时，作用高峰14~20小时，持续时间约24~36小时。 

4、预混胰岛素

为了适应进一步的需要，进口胰岛素又将其中的短效制剂和中效制剂（R和N）进行不同比例的混合，产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素。

根据胰岛素浓度分类

U-40：40单位/毫升，用于常规注射。

U-100：100单位/毫升，常专用于胰岛素笔。

国内胰岛素均为40单位/毫升，国外胰岛素则两种都有。^[4]

胰岛素 - 副作用

胰岛素是生物制剂，对人体有不好的方面，常见副作用有：

低血糖

胰岛素的副作用最常见的就是低血糖，尤其是无症状性低血糖，有可能在毫无前兆的情况下直接导致患者昏迷。不过II型糖尿病患者发生严重低血糖的可能性较小。

疼痛

注射胰岛素会产生疼痛感。一般而言，胰岛素腹部皮下注射，疼痛感最小，且吸收稳定和注射方便。

脂肪垫

由于长期在相同部位注射，胰岛素刺激皮下脂肪增生而形成脂肪垫。这种脂肪垫的存在，会影响局部胰岛素的吸收。

胰岛素抗体

某些糖尿病患者在应用胰岛素治疗数月后，体内可产生胰岛素抗体，使胰岛素活性下降影响疗效，并导致胰岛素用量逐渐增加。

体重增加

II型糖尿病患者连续使用胰岛素一段时间后，随着血糖得到控制，会发现体重常有所增加。

水肿

用胰岛素控制血糖后4～6日可能发生水肿，多见于面部，也有可能出现在四肢等部位，大概与胰岛素促进肾小管重吸收钠有关，称为胰岛素性水肿。

胰岛素脂肪萎缩

脂肪萎缩临床上较为少见，可分为先天性及获得性两种，注射胰岛素导致的脂肪萎缩属于后者。注射胰岛素的部位可出现皮下脂肪萎缩，形成不易察觉的小凹陷。

胰岛素过敏

胰岛素引起过敏反应者并不多见，这种反应与胰岛素制剂中的杂质蛋白、患者个体差异以及免疫功能强弱有较大关系。^[5]