韩国喜来健多少钱一台:HIV/AIDS药物治疗策略性新进展(二)

中国医学科学院中国协和医科大学艾滋病研究中心  曹韵贞

续前

4）蛋白酶抑制剂（PI）：

蛋白酶是一个抗HIV药物设计的理想靶点，目前临床应用的PI剂取得了一定疗效，还有副作用、耐药性等难题未能解决。如脂代谢絮乱是PI多种副作用中最突出且最复杂的，临床表现为面部、四肢脂肪消耗，腹、背、胸部脂肪积聚，高三油甘酯血症和高胆固醇血症，对胰岛素产生耐受性，其他有乳酸代谢性酸中毒，肝炎、骨坏死，骨质疏松。其次是耐药性，尤其是交叉耐药性，是导致临床治疗失败的一个主要原因。针对这一靶点的研究仍在继续，对HIV蛋白酶的分子作用机制、遗传变异特点的认识不断深入，在此基础上，开发出多种新药。

Ⅰ.lopinavir/ritonavir，Kaletra，克力之

克力之复方制剂是P450同功酶CYP3A的抑制剂，lopinavir是HIV蛋白酶抑制剂，能够阻止Gagpol多蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒，在复方中，RTV能够抑制CYP3A介导的lopinavir代谢，从而增加lopinavir的浓度Kaletra。胶囊供口服给药，含133.3mg lopinavir和33.3mg RTV；Kaletra口服液，每毫升含80mg lopinavir和20mg RTV。Kaletra400/100mg（3粒胶囊或5.0ml），每日两次，为了提高生物利用度、减少药物动力学变异，克力之应与食物同服。用克力之联合NRTI和NNRTI类药物治疗效果也比较理想，与Combivir合用相对比较容易耐受。RTV通常作为PI类药物的促进剂，小剂量的RIV有助于增加所有PI类药物在血液中的浓度。

Ⅱ.Fosamprenavir Calcium，LEXIVA

Amprenavir是一种治疗HIV-1感染的蛋白酶抑制剂，LEXIVA是它的药物前体。通过体内细胞或血浆磷酸酶的作用LEXIVA迅速转变Amprenavir。在成年人中，LEXIVA与其他抗逆转录病毒药物联合使用可治疗HIV感染，LEXIVA的批准是以两个研究为基础的，一个是未经抗病毒治疗的患者中的研究，另一个是使用过蛋白酶抑制剂患者中的研究。口服LEXIVA片剂含700mg的fosamprenavir，与fosamprenavir calcium一样（等于约600mg的amprenavir），可随食物或不随食物一起服用。

LEXIVA单独使用或有ritonavir组合使用的口服剂量推荐如:下：LEXIVA1400mg2次/天（不加ritonavir）; LEXIVA14001次/天加ritonavir200mg1次/或LEXIVA700mg2次/天加ritonavir100mg2次/天。使用ritonavir是为了增加血浆中LEXIVA的浓度。最普通出现的副反应是腹泻、恶心、呕吐、头痛和皮疹，缓减后作用一般是温和的。接受LEXIVA的患者中，因副反应而中止的患者占6.4%。

Ⅲ.Atazanavir（ATV）

是一种新的PI，有极佳的抗HIV的活性。同时也是细胞色素P450（CYP）的作用底物。ATV可以和EFV联合作为HAART治疗的一种配伍，EFV能诱导细胞色素转化酶P450（CYP）3A的活性，因此可以降低血清ATV水平，因此，对ATV400mg的标准剂量应作为相应的调整，。此外，RTV也是一种CYP3A4潜在的抑制剂，每日RTV200mg和ATV合用较简单ATV血清暴露3倍。如果由每提200mgRTV联合ATV和EFV的治疗，可以克服EFV对ATV的诱导影响。

Ⅳ.Nelfinavir，NFV

250mg/片，和其他ARV联合治疗初治和药物治疗过的HIV-1患者，均显示血浆HIV-1RNA水平持续降低，CD4细胞增多。食物对血药浓度的影响与食物的脂肪含量无关，与其他RTLs的酶底物不同，和其他NRTI之间不可能发生交叉耐药。不良反应多为轻度腹泻，皮疹，肠胃不适；胀气、恶心、中性白细胞减少、肌酐激酶增加、ALS/AST升高。NFV主要经肝脏代谢和消除，因此肝功能损害患者应慎用，适用于其他ARV联合治疗HIV-1感染的成人患者和2岁以上的患儿。成人和13岁以上儿童：750mg3次/日，2～13岁儿童，每次按25～30mg/kg计算，3次/日。能口服包衣片的患儿，可用片剂替代口服粉剂。

Ⅴ.Tipranavir，TPV

是FDA于2005年5月19日批准的第一个用于治疗对其他PI类抗病毒药物。经核准TPV的剂量为500mg与200mg ritonavir一起服用，每天两次与食物同服用、。研究结果表明服用TPV/ritonavir的HIV阳性病人中有相当高比例的病人都收到了治疗效果。与没有服用TPV/ritonavir的组相比为40%对18%。由于TPV能引起严重的肝毒性，在使用TPV/ritonavir治疗前应进行肝功能测试并在治疗期间进行监测随访肝功能。报告最一般的（≥3%）不良反应有：腹泻，恶心，疲劳，头痛和呕吐。报告最常见的实验室生化指标为：肝酶，胆固醇和甘油三酸脂的升高。

3  方案的选择和方剂的选择和改革

考虑到长期应用HAART治疗需要严格把握，所以简化和调整治疗方法越来越受到人们的关注。现在人们更希望采用每天用药一次的治疗方案。通常情况下，人们倾向于采用NNRTIs为基础药物的方案，大多数方案根据药物对患者个体的毒性情况确定，一般选择EFV或者NVP。对于免疫缺陷更严重的患者，PI为基础的联合用药，尤其是lopinavir/RTV的联合用药可能还是有作用的。有关药物治疗的选择，全球和我国均有各种指南给予指导。首先是要明确治疗的一线和二线药物。

1）国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册中的方案和方剂选择是基于国家可以免费提供的药物。

Ⅰ.未接受过抗病毒治疗病人的一线方案：无明显的肝脏疾病（黄疸、腹水或基线血清转氨酶升高），无严重的周围神经疾病者，选用d4T+ddI+NVP或AZT+ddI+NVP。

Ⅱ.接受过抗病毒治疗病人的一线方案：由于3TC的毒副反应较小，建议可用3TC替换远方案中的ddI以改善或避免因ddI/d4T合用而造成的毒副反应，其他药物不变。

2）艾滋病诊疗指南（国家指南草案）中的方案和方剂选择是基于国内药品市场可以提供的药物。

Ⅰ.一线推荐方案

AZT（或d4T）+3TC+EFV（或NVP）

Ⅱ.替代方案

A.AZT（或d4T）+3TC+IDV

B. ddI+d4T+EFV（或NVP）

C. AZT +ddI+EFV（或NVP）

3）美国卫生部基于新药的产生和应用，为了克服更多的药物副作用而更新了治疗指南。

推荐方案：NNRTI基础：EFV+3TC（或FTC）+ AZT（或TDF）

PI基础方案：Kaletra+3TC（或FTC）+ AZT

由于d4T不良反应报道的增多，长期毒性作用大，因此，不再是一个优先选择的药物，从首选药物转移到“参考”用药的行列，TDF和FTC目前已成为首选药物的一种。

4）其他治疗方案的探讨

Ⅰ.一种独特的创新性的简化方法是在未曾用药的患者采用克力之单独治疗（每天用药两次），已经取得了长期的疗效。68例参加最初的三期研究（M97-720）的患者，到现在接受克力之为基本药物的治疗方案已经有5年的时间，其中，64个（94%）患者其血浆病毒载量仍然保持低于51拷贝/ml。

Ⅱ. EFV+3TC+缓释型d4T，缓释型d4T的药物峰浓度低50%，谷浓度高2～3倍，许多研究显示其耐受更好（周围神经病发生率降低50%），疗效相同。

Ⅲ.DDI+3TC+NVP，现在正应用于特定的患者群体，比如静脉吸毒者。

Ⅳ.采用三协维和TDF联合治疗方案，效果有待评估。有报道应用该联合治疗方案，可见有62%的患者血浆病毒载量降到了50拷贝/ml以下。TDF的长期毒性一直是一个颇受关注的问题。对约700例接受TDF2期或者3期试验治疗的患者进行了认真的回顾分析，结果发现，由于副作用而中止治疗的比率为13%。

Ⅴ.可以每天用一次量的药物：Amprenavir/ritonavir，ATZ，EFV，FTC，ddI，3TC，d4T和TDF。

Ⅵ.固定剂量复合剂（FDC），每天用药一次的联合用药方案

A.Combivir（AZT+3TC）

B.ABC+3TC+AZT（Trizivir）

C. ABC+3TC（Epzicom）

D.TDF+FTC（Truvada）

E.TDF+FTC+EFV（正在研制中）

有关防治HIV的学术会议不断增多，每次会议总是会有一些新的进展以及新的方法用以治疗HIV/AIDS患者。对于未曾用过药的患者，我们应用更为简化的、每天用药一次方案的信心有所增加，并且正在    弃其他可信性较差的选择方案。对于二线治疗，我们也认识到越简单越好。在治疗的后期，目前提出一个新颖的策略：单独使用NRTI使病毒“琐定”在一种特定的、而弱化的进程中，这样，我们就有时间期待出现一些新型药物以提供新型抑制病毒的技术方法。

4何时启动HAART治疗

应该从何时HAART治疗呢？显然，推迟治疗时间的观念正在发生动摇。越来越多的证据表明采用更有效、更安全的新药较早启动治疗，即在患者CD4细胞计数＞350mm³时开始治疗，可以改善生存状况，更有效的提高免疫功能，同时有利于减少毒性和药物不耐受。甚至可以使T细胞亚群和功能接近完全正常。更重要的是较早治疗可以通过降低病毒血症，降低HIV的传播力，有利于公众健康。但是究竟较早到何时，尚存争议。因为研究表明，不接受HAART治疗的HIV感染者的免疫功能会进行性下降，但是，在部分患者，即使给予HAART治疗和CD4细胞计数上升后免疫功能仍无法无法恢复。因此，目前无法确定免疫功能不能完全重建的程度，以及根据现有标准延迟治疗对免疫功能重建的影响。而且，至少在未来几年，如果早期治疗与延迟治疗的对比研究还没有结论的话，随机研究结果仍然无法解决这一争论，只能继续依据现有数据做出决定，故现有最佳方案仍存有不确定的因素。大多数人仍然认为我们对HAART理想的治疗启动时间认识有限。

根据对新药物的观察，较早启动治疗也并非不可能和不可接受。但是，其毒副反应的发生率会下降多长？长期治疗是否会引发新的毒性或者使已知或未知毒性的发生率增加，对抗病毒治疗的远期效果是否会减弱也有所质疑。12届逆转录病毒和机会性感染会议上报道长期运用HAART后心肌梗死的发生率出现增加，11个临床实验组，23000例运用HAART患者的资料分析发现，运用HAART一年以下的HIV患者，其心肌梗死发生率为2.53/1000人，服用HAART6年以上的患者心肌梗死率增加到6.07/1000人，其发病机制并不清楚，是今后研究的关键所在。

除了无法消除的毒副作用，ARV的耐药也是一个重要问题。以NNRTI为主的HAART方案，远期毒性降低，但是，一旦治疗失败，就会产生2类ART耐药，即使检测不到病毒突变株，也意味着需要采用更有效的治疗方案。早期启动抗HIV治疗发生耐药的风险会增加，因此即使需要治疗，也要注意选择，一旦发生耐药，将伴随终生。抗病毒的耐药现象是HAART中病毒学治疗失效的最常见原因。目前，临床资料所见的是在北美、欧洲和澳大利亚所用于HIV-B亚型的病例，AE，AC及其他非B亚型病毒多见于发展中国家，目前将要接受大规模规范的治疗对象就在这些国家。目前对这些非B亚型病毒发病机理，传播途径，病毒耐药的情况和宿主反应包括化学因子受体的多态现象，药理学标志免疫反应的变异（HLA）及其构成的自然病史，对治疗反应的个体差异等均不完全了解。对B亚型病毒所知耐药情况能否包括非B亚型的病毒，都需要作进一步的研究。

因此，在医生与患者决定何时启动HAART时会遇到许多难以预计的影响因素，尤其是患者不愿意接受伴随终生的多种药物治疗，而医生也难以把握患者是否能够坚持ARV治疗。尽管还不完美，但是，对于无症状而又有治疗要求、有希望坚持下去的HIV感染患者，何时启动抗病毒治疗应依据最有说服力的数据。过去几十年中，在未经治疗的HIV感染者中观察到的、可检测的异常和细微变化，以及在CD4细胞计数较高的患者中不断出现的以外病变让我们渴望每一个HIV感染者都能彻底清除病毒，我们期待着根治“弹药”的出现。令人颇感欣慰的是，有不少临床医生对近期的治疗方案、研究进展及相关毒性进行综合评价后认为，有充分理由可以将HAART启动治疗的时间较目前指导原则推荐的时间提前。但是，即使现今HAART方案得到了改进，仍有不少缺点，包括各种毒副反应、导致耐药等，从循证医学的角度来看，进展是有限的。抗逆转录病毒是否能够达到“完美的境界”，让所有临床医生和患者对“何时启动治疗”均无异议？在此之前，解决这一抗HIV感染中的关键问题的重要研究项目仍将继续下去。