比较奇葩的歌:回顾系统性红斑狼疮的十年研究进展

中国医学论坛报    　　2010年9月，《风湿病年鉴》[Ann Rheu Dis 2010，69（9）：1603]刊发了希腊和美国学者的一篇联合综述文章，从病因、发病机制、病程和转归等数个方面对系统性红斑狼疮（SLE）在过去十年间的进展情况进行了全面回顾，非常有学习价值。
                                                                   ——解放军总医院 施桂英
　　SLE诊断标准存缺陷
　　美国风湿病学会（ACR）基于流行病学调查提出的SLE分类标准也常被用于临床诊断，但严格使用该标准可能使SLE早期患者或有SLE局部表现的患者被漏诊。
　　有资料显示，在可疑SLE患者中，仅约2/3符合ACR 标准，约10%具备狼疮的疾病特点但却不符合上述标准，25%有纤维肌痛样症状且抗核抗体（ANA） 阳性者从未发展至狼疮。在可疑SLE患者中，具未分类结缔组织综合征者约占10%～20%，而将于5年后发展至符合SLE 分类标准者占10%～15%。可预测进展至SLE 的因素包括年轻、脱发、浆膜炎、盘状狼疮、抗人球蛋白（Coomb’s）试验及抗Sm或抗DNA 抗体阳性。
　　自身抗体与预后标志物
　　抗核抗体（ANA）的核酸靶抗原与细胞凋亡产物清出障碍有关，并可激发免疫活化作用和开启新的细胞免疫通路。在SLE发病前9年，多种不同的自身抗体即可有序地出现，提示患者处于疾病的临床前期状态，这为预测和预防SLE提供了可能。在临床水平对包括抗磷脂抗体（APA）在内的自身抗体的研究，使得人们可从独特表型、发病机制、预后和治疗需求等方面对SLE的不同亚型进行界定。
　　研究显示，在SLE患者中，某些自身抗体与标示不同疾病严重程度的一些独特特征具相关性。经Farr法（放射免疫法）而非酶联免疫吸附法（ELISA）检测所得的血清抗双链DNA 滴度与肾脏受累、进展至终末期肾脏病、疾病严重程度增加及生存率低等相关。APA 与出现抗磷脂综合征（APS）、中枢神经系统受累、严重肾损伤及死亡相关；抗C1q抗体与肾脏病相关；抗可提取性核抗原（ENA）抗体与皮肤黏膜受累和轻中度肾脏病相关。此外，I 型干扰素诱导基因和循环B 淋巴细胞亚群等新型生物标记物亦与SLE的疾病严重度相一致。
　　病程与患者损伤
　　SLE患者的临床活动度时高时低，但持续性的全身免疫炎症反应可导致多种器官功能发生不可逆性损伤，而预防上述损伤是SLE新治疗方法的目标。
　　尽管生存率已有改善（前10年为92%～98%），但SLE患者的死亡风险仍是普通人群的2～5倍。在被确诊的前两年内，SLE患者的损伤和死亡主要与疾病本身相关；而后期的损伤（如动脉粥样硬化、感染和恶性肿瘤等）和死亡则常与疾病病程中的并发症及免疫抑制剂治疗相关。数项研究表明，发生早期损伤是提示SLE患者预后不良的因素。
　　SLE主要管理策略
　　SLE是一种不同患者间疾病严重程度存在差异的终身性疾病。多靶点治疗策略的目的是，减少全身免疫炎症反应所致总负担，而达到此策略则需要医师具有根据疾病严重度、为快速诱导缓解和预防复发所用药物、以及合并症的预防和管理等，对患者进行早期诊断、对疾病活动度和复发进行精确认定和分层的能力。
　　肾炎
　　肾炎仍是导致狼疮发病的最重要的单一因素，亦是导致此类患者死亡的主要原因。
　　目前，越来越多的医师将毒性较小的吗替麦考酚酯（MMF）作为大多数增殖性狼疮肾炎的一线选择，而将环磷酰胺（CP）用于病情较重者。近期研究支持硫唑嘌呤（AZA）用于治疗轻型狼疮或作为长期维持治疗药物。对于膜性肾病患者，可单用糖皮质激素，亦可将激素与环孢素或CP联用。
　　神经精神狼疮
　　SLE患者的神经精神表现既可为卒中、癫痫和精神病等明显异常，亦可为认知功能受损等较轻微的异常。在导致上述异常的原因中，狼疮疾病本身所占比例低于40%，余为感染、代谢异常和药物副作用等。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）于去年发表了此类患者管理的推荐意见（左表）。
　　APA与APS
　　APA（抗心磷脂、抗β2糖蛋白1和狼疮抗凝物质） 见于30%～40%的SLE患者，且其与血栓栓塞事件风险升高相关。
　　伴APS的狼疮患者常具以下临床特点，即血小板减少、网状青斑、心瓣膜病、肺动脉高压、中枢神经系统及肾脏病，但这些表现的特异性较差。此类患者发生的一种较独特的肾病被称为APS肾病，其组织学特征为血栓性微血管病和慢性血管损害；患者可从积极免疫抑制及抗凝治疗中获益。
　　对于有妊娠并发症和（或）血栓形成病史的APS患者，在妊娠期间及分娩后给予肝素和阿司匹林联合治疗可使妊娠失败（包括流产和死产等）率降低54%。
　　临床试验
　　目前，被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于狼疮的治疗药物仅有羟氯喹、皮质类固醇和阿司匹林；在过去30年中，未增新品。针对激素无效或重度狼疮患者，临床上常在标签外使用AZA、MMF、CP、甲氨蝶呤、来氟米特和环孢素。目前，包括belimumab及抗干扰素（IFN）单抗等在内的20余种靶向生物和小分子治疗药物的有效性试验均在进行中。[3210701] （施桂英 摘译）
　　表 有关神经精神狼疮（NPSLE）的问与答
　　Q：哪些人容易出现NPSLE？
　　A：广泛（非中枢神经系统）SLE活动或损伤者；既往曾发生过NPSLE或伴有其他主要NPSLE（卒中、癫痫或精神病）表现者；中高滴度APA持续阳性者。
　　Q：何时怀疑NPSLE？
　　A：当SLE患者出现无明显原因的新发神经或精神表现时；当患者出现轻微的症状和体征时。
　　Q：NPSLE是否常见？
　　A：头疼、情绪障碍、焦虑、轻度认知功能障碍、未经电生理证实的多神经病等轻度神经精神表现较常见（约达40%），但并非均与SLE相关；癫痫发作和脑血管病是最常见的NPSLE主要并发症（二者累积发病率均分别为7%～10%），而急性精神病性状态、精神病和多神经病相对少见（约达2%～4.5%）。
　　Q：如何判断患者出现的神经精神异常是否与SLE相关？
　　A：首先必须排除非SLE相关的可能原因（特别是感染、代谢紊乱、药物副作用）；大多数（40%～50%）NPSLE发生于SLE初诊时或初诊后2～4年间，常见于广泛狼疮活动时（50%～60%）；当患者存在NPSLE危险因素时，其出现与SLE相关的神经精神异常的可能性增加；磁共振成像（MRI）有助于鉴别缺血性或血栓性疾病进程；在无其他诱因（如动脉粥样硬化危险因素、心瓣膜病）下，MRI T2加权像显示白质病变则提示患者可能存在中枢神经系统狼疮活动（尤其是病灶≥5个，病灶范围≥6～8 mm，病变为双侧性时）。
　　Q：如何治疗NPSLE？
　　A：控制可使病情加重的因素（感染、脱水、代谢异常和高血压）；控制症状（抗惊厥药物、抗抑郁药物、抗精神病药物）；皮质类固醇及免疫抑制治疗（急性精神病性状态、无菌性脑膜炎、脊髓炎、视神经炎、难治性癫痫发作、外周神经病、严重精神病以及广泛狼疮活动）；抗血栓及抗血小板治疗（APA相关NPSLE或出现APS相关血栓形成时）。
　　注：APA抗磷脂抗体；APS 抗磷脂综合征。