抗真菌药

近年来人类真菌感染性疾病发病率增高,病情加重。其原因主要有：在手术中及癌症、艾滋病和疾病危重状态的治疗中大量使用广谱抗微生物药，破坏了微生物平衡；免疫抑制疗法降低了人对真菌的抵抗力；常规抗微生物药对真菌无效。真菌的种类多，致病机理复杂，真菌感染一般分为浅部感染和深部感染，据此将真菌习惯分为浅部真菌和深部真菌。浅部致病真菌以各种癣菌为常见，多侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲和粘膜等部位；治疗药物有灰黄霉素（criseofulvin）、制霉菌素（nystatin）和局部应用的唑类抗真菌药中的咪康唑（miconazole）、克霉唑(clotrimazole)等。常见深部致病真菌有白色念珠菌（既可以导致浅真菌病如鹅疮，又可以导致深部真菌病）、新形隐球菌等，多侵犯深部组织和内脏器官；治疗药物有两性霉素B(amphotericin B)、氟胞嘧啶(flurocytosine)、唑类抗真菌药中的氟康唑(fluconazole) 、伊曲康唑(itraconazole)和酮康唑(ketoconazole)等。

抗深部真菌感染药

两性霉素B  Amphotericin B

Amphotericin B又名庐山霉素（fungilin），是从链丝菌培养液中提取的，为多烯类抗生素。

【药理作用】　Amphotericin B几乎对所有真菌均有抗菌作用，抗菌谱广。对本药敏感的真菌有：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。其抗菌机制为：amphotericin B与真菌细胞膜上的重要成分麦角固醇（ergosterol）结合，进而干扰细胞膜的通透性，使细胞膜的屏障作用障碍，细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸和氨基酸等）外漏，无用物或对其有毒物内渗，真菌生命力下降甚至死亡。本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（如fluconazole和唑类抗真菌药）合用可出现协同作用。细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故amphotericin B易引起肾损伤和红细胞膜损伤。真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清。

【体内过程】　Amphotericin B口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。在血液，90％以上的amphotericin B与血浆蛋白结合。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。脑脊液内药物浓度约为血药浓度的２％～３％，故真菌性脑膜炎时须鞘内注射。本药主要在肝代谢，代谢物及约5％的原形药从尿中排出，体内消除缓慢，血浆ｔ1/2约为24h。本药不易被透析所清除。

【临床应用】 静脉滴注给药用于真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染等；鞘内注射用于真菌性脑膜炎，本药是目前治疗深部真菌感染的首选药；口服可用于肠道真菌感染；局部可用于治疗指甲、皮肤粘膜等浅部真菌感染。由于静脉用药毒性较大，在临床上amphotericin B也常用作导入疗法(induction therapy)，即开始用本药治疗，接着用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。

【不良反应】　较多较重。可分为注射相关的不良反应和缓慢出现的不良反应。初次注射可出现寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；静脉注射过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射可引起惊厥、化学性蛛网膜炎。缓慢出现的不良反应有：①肾脏损伤，几乎所有用药者在疗程中均可出现不同程度的肾脏损伤，表现为氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、钾离子和镁离子排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4g情况下。②贫血，可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。③肝功异常较少见。

【药物相互作用】 ①本药与具有肾组织损伤作用的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、卷曲霉素、多粘菌素类、万古霉素等）合用可增强肾毒性；②本药与肾上腺皮质激素合用低钾血症发生率增高；③本药所诱发的低钾血症可增强强心苷类药物的毒性，加强神经肌肉阻断药的作用；④尿液碱化药可增加本药的排出，并可防止或缓解肾小管酸中毒。

氟胞嘧啶  Flucytosine

Flucytosine又称5-氟胞嘧啶，与化疗药物5-氟尿嘧啶相似。

【抗菌作用】  Flucytosine通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶（cytosine permease）被摄入真菌细胞内，在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物­5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNA和RNA的合成。真菌对本药（尤其单用时）易产生耐药性。体内外实验均证实本药和amphotericin B合用可产生协同作用，可能与amphotericin B损伤细胞膜使本药更易进入真菌细胞内有关；本药和唑类抗真菌药合用也可产生协同作用。人体细胞缺乏将本药代谢为5-氟尿嘧啶的酶，故flucytosine对人体的细胞代谢影响较小。

抗菌谱较amphotericin B窄，对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性；对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性；对其他真菌的抗菌作用均较差。

【体内过程】 口服吸收迅速完全，吸收率可达80％。蛋白结合率低，跨膜穿透力强，体内分布广泛，易穿透血脑屏障。约80%～90%以原形从尿中排出。t1/2为3～6h,肾功能不全者可延长，无尿患者t1/2可达85h。本药可经血液透析排出体外。

【临床应用】 主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等的治疗。其疗效不如amphotericin B，临床上不宜单用，常与amphotericin B合用。

【不良反应及其注意事项】　Flucytosine可引起皮疹及胃肠道反应（包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛）；可引起骨髓抑制，出现白细胞减少、血小板较少、贫血等；还可引起肝损伤、血清转氨酶升高（5％）、肾脏损伤等。动物实验表明本药有致畸作用，孕妇及哺乳期妇女不宜使用；老年和肾功能减退患者需减量应用。Flucytosine过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速排泄，必要时采用血液透析。

唑类抗真菌药

唑类（azoles）抗真菌药按其化学结构分为咪唑类(imidazoles)和三唑类(triazoles) 两类。其共同特点有：①对真菌的抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。②抗菌机制相同，为选择性抑制真菌甾醇-14α-去甲基酶（sterol- 14-α-demethylase, 一种细胞色素P-450酶），使细胞膜麦角固醇合成受阻，细胞膜屏障作用障碍；此外甾醇-14-去甲基酶受抑，14α-甲基甾醇在真菌细胞内浓集而损伤真菌的一些酶（如ATP酶、电子转运有关的酶）的功能。③真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。④在肝代谢，均可不同程度抑制人的细胞色素P-450酶系统，其结果有二：干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等；影响其他药物代谢。⑤共同不良反应有轻微胃肠不适、肝功异常、影响其他药物或/和体内甾醇类生物活性物质的作用。异同点有：①有些唑类全身用药毒性反应众多，临床仅能用作局部用药。②与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素P-450酶的选择性较咪唑类高，对人的毒性作用较小，疗效较好。③各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。目前临床常用的唑类药物有：咪唑类有clotrimazole、miconazole、益康唑(econazole)、ketoconazole、布康唑(butoconazole)和硫康唑(sulconazole)等，目前均主要作为局部用药；三唑类有fluconazole和itraconazole。

酮康唑  Ketoconazole

【体内过程】　Ketoconazole口服生物利用度与胃酸有关。吸收后分布广泛，84％药物与血浆蛋白结合，15％与红细胞结合，约1％呈游离型，脑脊液药物浓度低。主要在肝内经微粒体酶代谢，大部分由胆汁排泄。t1/2随剂量增加而延长，一般剂量约为6.5～9h。本药对人细胞色素P-450影响较大，因此不良反应和药物相互作用较多。

【作用与应用】　Ketoconazole对多种浅部和深部真菌均有抗菌作用，为广谱抗真菌药。临床用于多种浅部和深部真菌感染，如皮肤真菌感染、指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠霉菌感染等，以及白色念珠菌、粪孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。本药的所有临床应用均可被itraconazole所取代。

【不良反应】　常见的有厌食、恶心、呕吐。有时可引起过敏性皮炎、月经紊乱、男性出现乳房增大、性欲减退和肝损伤等。动物实验表明本药有致畸作用。

【药物相互作用】　降低胃液酸度的药物（如胃酸中和药、H2受体阻断药、H＋泵抑制药）可减少ketoconazole吸收，因酸性环境有利于本药吸收。rifampin、isoniazid、phenytoin sodium等可通过诱导肝药酶而加速本药代谢。Ketoconazole对肝药酶（CYP3A4）具有抑制作用，可增高warfarin、咪唑安定、triazolam、cyclosporin A、phenytoin sodium、lovastatin、simvastatin等的血药浓度。

氟康唑  Fluconazole

Fluconazole抗菌谱与ketoconazole相似。其特点有：①抗菌活性强，比ketoconazole强5～20倍。②水溶性好，口服吸收好，吸收率可达80％。③血浆蛋白结合率低，仅为11％，穿透力强，体内分布广泛；脑脊液中药物浓度较高，可达血药浓度的50～90％。④在肝代谢量极少，在唑类药物中，本药对肝药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻，治疗指数最大。⑤90％以上的药物以原形经尿排出体外，t1/2约为25～30h，肾功不良者明显延长。临床主要用于①全身性或局部念珠菌、隐球菌等真菌感染。②预防易感人群（如接受化疗或放疗患者或艾滋病患者）真菌感染。较常见的不良反应有轻度消化道反应、头晕、头痛、肝功能异常。Fluconazole可显著增高香豆素类抗凝药、利福平、氨茶碱、环孢霉素、磺酰脲类药物(氯磺丙脲，优降糖，吡磺环已脲及甲糖宁)、苯妥英钠等药物的血药浓度。

伊曲康唑  Itraconazole

【抗菌谱】　Itraconazole为广谱抗真菌药，在目前唑类药物中抗真菌作用最强。可抗大部分浅部和深部真菌。本药对皮肤癣菌(毛癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌)、酵母菌(新型隐球菌、念珠菌、糠秕孢子菌)、曲霉菌、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、某些镰刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等具有高度抗菌活性。

【体内过程】　Itraconazole脂溶性高，口服吸收较好。原形药和其代谢物的血浆蛋白结合率大于99%，不易进入脑脊液。单次给药后t1/2为30～40h，多次给药时4日才能达到稳态血药浓度，因此推荐采用负荷剂量用药。药物从血浆中迅速弥散到组织，在大多数组织中本药浓度至少是血药浓度的2～3倍。在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高10倍以上。

【临床应用】　浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、真菌性结膜炎和口腔、阴道念珠菌感染。深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。

【不良反应】　多数用药者耐受良好，常见的不良反应有恶心、呕吐、厌食等消化道症状；少数患者用药后可出现头痛、头晕、皮肤瘙痒、药疹等。大鼠实验表明本药有致畸作用，孕妇禁用。

【药物相互作用】　对肝药酶的影响较小，对人类固醇代谢几无影响，其他药物相互作用与ketoconazole相类似，但较轻。

抗浅部真菌感染药

灰黄霉素Griseofulvin

【抗菌作用】　Griseofulvin化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰敏感菌DNA合成和有丝分裂。本药对各种浅部皮肤癣菌（包括小孢子癣菌、毛癣菌、表皮癣菌）均有抑制作用，为抑菌剂；对深部真菌和细菌无效。

【体内过程】　Griseofulvin口服易吸收。油脂食物或微粒剂型可促进其吸收。体内分布广泛，皮肤、脂肪、毛发、指甲等组织的药物含量较高。本药对病变组织的亲合力较大。主要在肝代谢灭活，用药后5日约50％的药物（其中大部分为代谢物）从尿中排出，t1/2约为24h。

【临床应用】　临床用于各种癣菌，对头癣疗效较好，对指、趾甲角质癣的疗效较差。治疗癣菌皮肤感染一般需用药数周至数月，待癣病病变组织完全脱落后，新组织生出后才不易复发。本药不易透过皮肤角质层，故外用无效。目前griseofulvin的临床用途多被itraconazole或特比萘芬所取代。

【不良反应】　约10％患者出现头痛，少数患者可出现上腹不适、恶心或腹泻等消化系统症状，一般较轻。约3％患者可发生皮疹，偶可发生血管神经性水肿、持续性荨麻疹、剥脱性皮炎等过敏反应。偶有眩晕、共济失调和周围神经炎等发生。动物实验表明本药有致畸作用，故孕妇禁用。

【药物相互作用】　Griseofulvin与ethanol同用可出现心动过速、出汗、皮肤潮红等。巴比妥类药物可减少griseofulvin的胃肠吸收。Griseofulvin可诱导肝药酶，加速香豆素类抗凝药（warfarin）的代谢，减弱其抗凝作用；降低雌激素类避孕药的避孕效果。

特比萘芬  Terbinafine

【抗真菌作用】　Terbinafine为丙烯胺类抗浅部真菌药，对浅部真菌如皮肤真菌、曲霉菌、皮炎芽白菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作用。体外抗皮肤真菌活性比ketoconazole强20～30倍，比itraconazole强10倍。其抗菌机制为抑制真菌合成麦角固醇的关键酶——角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase）。麦角固醇是真菌细胞膜的重要成分，麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜的屏障功能障碍；此外，角鲨烯环氧化酶受抑，甾醇角鲨烯在真菌细胞内浓集，而对真菌产生毒性作用。

【体内过程】　本药口服吸收良好，由于肝脏首过消除效应，进入血循环的量约为40％。血浆蛋白结合率高达99％，广泛分布全身各组织。连续用药皮肤中药物浓度比血药浓度高75％。本药在皮肤、甲板和毛囊等组织可长时间维持较高浓度。本药在肝代谢，代谢物从肾排出，开始用药t1/2约为12h，达稳态血药浓度时其t1/2大大延长，可达200h以上；肝、肾功能不全者t1/2延长。本药对肝药酶无明显影响。

【临床应用】　Terbinafine对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效较好，比griseofulvin和itraconazole疗效好。用terbinafine治疗指甲真菌病12周，治愈率可达90％。可外用也可口服。本药对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。

【不良反应】　不良反应发生率低，约5％～10％，且较轻微，主要有胃肠反应，其次于皮肤瘙痒、皮疹等，很少引起肝损伤。

【药物相互作用】　Rifampin可降低terbinafine的血药浓度，cimetidine可增高其血药浓度。

克霉唑  Clotrimazole

Clotrimazole为广谱抗真菌药，对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。口服吸收差，治疗深部真菌感染效果不如amphotericin B；静脉给药不良反应重多。因此本药仅局部用于治疗浅部真菌病和皮肤粘膜念珠菌感染。

咪康唑  Miconazole

Miconazole为广谱抗真菌药。口服吸收差，血浆蛋白结合率为90％，在肝代谢灭活，t1/2为20～24h。临床局部用于治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于clotrimazole和nystatin；口服用于轻度食道真菌感染；作为amphotericin B无效或不能耐受时的替代药，静脉注射用于治疗多种深部真菌感染；鞘内给药可用于治疗真菌性脑膜炎。全身用药不良反应较多，可引起恶心、呕吐、腹泻、头晕、皮疹、贫血、血小板减少等；静脉注射可引起畏寒、发热、心律不齐、血栓性静脉炎等。

制霉菌素  Nystatin

Nystatin为多烯类抗生素，其抗真菌作用、机制和毒性均与amphotericin B相似。对念珠菌、隐球菌等真菌和阴道滴虫有抑制作用。对念珠菌的抗菌作用较强，且不易产生耐药性。口服后胃肠道吸收很少，对全身真菌感染无治疗作用。注射用药毒性大，临床上局部用于治疗皮肤、口腔等浅表部位的念珠菌感染和阴道滴虫病；口服也可用于治疗胃肠道真菌感染。口服后可发生恶心、呕吐、腹泻等。局部应用可引起皮炎。