偶看新闻电子琴独奏北国之春:心力衰竭生化标志物
来源：百度文库 编辑：偶看新闻 时间：2024/05/04 19:00:26
[OCC2010] 心力衰竭生化标志物
复旦大学附属中山医院 周京敏
心力衰竭的发生和发展伴随心肌负荷过重、心肌细胞损伤、凋亡，心肌细胞间质纤维化，以及神经内分泌系统的激活等各种变化。这种变化可以在血清学上表现出来，成为我们了解心衰进程和指导心衰治疗的窗口。因此，心衰时这些血清学的变化被称为心衰生化标志物。
近年，生化标志物的进展为心衰的诊断，病情评估，以及预后判断提供了有用的信息，心衰常用的血清标志物主要是反映心肌负荷、心肌坏死、心肌间质纤维化的指标以及炎症标志物，见表1。
心肌负荷
BNP，NT-proBNP
肾上腺髓质素，MR-proADM
ST2
心肌细胞坏死
肌钙蛋白T，肌钙蛋白I
心肌细胞间质重构
前胶原III型
炎症
CRP
肿瘤坏死因子α（TNF－α）
IL－1，6，18
心肌负荷标志物
BNP和NT－proBNP
BNP和NT－proBNP是目前最常用和最被公认的指标，AHA/ACC，ESC和中国的心衰指南均肯定了其对心衰诊断的价值。
BNP和NT－proBNP水平的升高反映心肌负荷增加。心肌细胞负荷增加时，如心衰，室壁张力增加，心肌细胞合成pre-proBNP增加，经水解成为proBNP，proBNP再经corin水解成为两个多肽片断，即NT-proBNP和BNP，前者是一个76个氨基酸组成的无活性片断，后者是一个32个氨基酸组成的具有生物学活性的片断。BNP具有扩张血管、排钠利尿，降低肾素－血管紧张素－醛固酮和交感神经系统活性的作用，能代偿性降低心肌的室壁张力。因此，BNP和NT-proBNP的升高可以看做是生理性的代偿性反应，但其升高也成为了评价心肌负荷的可靠指标。
BNP和NT－proBNP测定对呼吸困难患者的鉴别诊断最有帮助。BNP研究（Breathing Not Properly study）和PRIDE研究（The ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department）发现BNP，NT-proBNP的测定可显著提高急诊室呼吸困难患者心衰诊断的准确性。在BNP研究中，BNP<100pg/ml提示患者患有心衰的可能性非常小，而BNP>400pg/ml提示患有心衰的可能性大。在PRIDE研究中， NT-proBNP<300pg/ml提示患者心衰可能性非常小，而在年龄<50岁患者，NT-proBNP>450pg/ml或在年龄>50岁患者，NT-proBNP>900pg/ml提示心衰的可能性大。
BNP，NT－proBNP测定和治疗后的变化具有预后意义。REDHOT 研究（Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trail）对464例患者研究发现，NBP>200pg/ml的患者90天事件发生率显著高于NBP <200pg/ml的患者。ADHERE（Acute Decompensated Heart Failure）登记研究在48629例急性心衰患者发现，在校正各种基线指标后，入院BNP测定的水平和院内死亡呈线形相关。ICON（International Collaborative of NT-proBNP）研究入选1256例急性失代偿心衰，结果发现NT-proBNP显著增高患者76天内死亡率增加5倍，该研究提出NT-proBNP >5180pg/ml的切点值，可以预测76天内死亡率的增加。Bayés-Genís随访了100例患者院内NT-proBNP水平的变化，结果发现NT-proBNP下降≥50%患者生存率高，而下降≤15%的患者死亡和心衰再住院率高，并且NT-proBNP变化的幅度较单次的入院时测定更具预后价值。目前，一般认为，出院时BNP水平下降>30%，或<250 pg/ml预后较好。
BNP，NT－proBNP测定可以指导并优化慢性心衰患者的药物治疗。在STARS-BNP多中心研究中，220例已接受理想药物治疗的NYHA 心功能II-III级患者随机分组为临床治疗组和BNP组，前者按照心衰治疗处理，后者的目标使BNP<100pg/ml。中位随访时间15个月。结果发现BNP治疗组心衰死亡和心衰住院显著低于临床治疗组 (24% vs. 52%， p < 0.001). （J Am Coll Cardiol， 2007; 49:1733-1739）。在BATTLESCARRED 研究中，364例患者随访3年，结果也发现NT-proBNP测定指导治疗可以减少心衰死亡率。（J Am Coll Cardiol， 2010; 55:53-60）
新近有一对BNP指导慢性心衰治疗的随机对照临床试验的荟萃分析（Arch Intern Med. 2010;170(6):507-514.），纳入了8个研究，共1726个病人，随访时间16个月（3-24）。结果发现，BNP指导治疗组所有原因死亡率显著降低（RR 0.76， P =0.003），NBP指导治疗组ACEI和β-受体阻滞剂达到治疗靶剂量的比例分为21%和22%，而临床常规治疗组ACEI和β-受体阻滞剂达到治疗靶剂量的比例分为11.7%和12.5%。亚组分析发现，75岁以下患者，BNP指导治疗能减低死亡率，但对75岁或以上的人群，BNP指导治疗未能降低死亡率。
尽管上述BNP、NT-proBNP测定的种种优点，临床应用时需考虑以下两个方面的问题：①BNP和NT－proBNP由肾脏清除，肾功能不全时的高血容量和血压身高增加BNP的分泌和血清浓度；②随年龄增加，eGFR下降，伴随BNP、NT-proBNP的浓度增加；③BMI对浓度也有一定影响，BMI增加，BNP、NT-proBNP浓度下降；④不同原因所致的肺动脉高压往往也伴有一定程度的BNP升高。
另外，就BNP、NT-proBNP的测定而严，BNP半衰期20分钟，NT-proBNP半衰期120分钟，因此NT－proBNP在血中的浓度更高，持续时间更长，可能更好地反映心肌的负荷，更便于临床的应用。
肾上腺髓质素和肾上腺髓质中段肽(MR-proADM)
也是目前研究较多的反映心肌负荷的标志物，心脏后负荷过重或容量负荷过重可刺激其分泌。肾上腺髓质素（adrenomedullin， ADM）是一52个氨基酸的多肽，其前体是肾上腺髓质素前体（pre-proADM），含185个氨基酸，存在于心脏，肾上腺髓质，肺和肾脏中，并由它们合成。肾上腺髓质素具有强力的扩血管作用，并有正性肌力和排钠利尿作用。研究发现其测定有助于心衰的诊断，监测和预后判断。ADM半衰期22分钟，且临床测定受技术的限制而较少采用。
MR-proADM（mid regional pro-ADM），是肾上腺髓质素前体的另一部分，无活性，在循环中和体外更稳定，室温下至少72小时保持稳定，是ADM的可靠替代指标（见图1）。心衰时ADM和MR-proADM血清浓度升高，并和心衰程度呈正比。对急性心肌梗死患者的研究发现，MR-proADM是心血管死亡和心衰的强力预测因素，与NT-proBNP结合可以提供更多的预后信息。BACH研究（Biomarkers in the Assessment of Congestive Heart Failure）在1636例患者比较MR-proADM与BNP / NT-proBNP后发现，前者在预测心衰患者临床转归上略占优势，能更准确地预测90天病死率。预测30天存活的操作者曲线下面积（AUC）分别为：MR-proADM (0.739)，BNP (0.555)，和NT-proBNP (0.641)。
图1 肾上腺髓质前体中间肽段（MR-proADM）
注： 数字表示氨基酸的数量。
ST2
ST2是白介素-1 (IL-1）受体家族成员之一，有跨膜ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）两种，白介素-33（IL-33）是ST2L的功能配体。心肌细胞和纤维原细胞受到机械牵张后，ST2和IL-33产生增加。近年研究发现ST2水平升高和BNP或NT-proBNP一样，可以反映心脏的负荷。
在急性心肌梗死患者，TIMI 14和TIMI 23研究中的810例患者进行了外周血ST2水平测定，结果发现30天内死亡和发生心衰的患者外周血ST2水平显著升高。在急性呼吸困难患者，Januzzi等对593例急诊患者的研究发现，心衰患者ST2的中位数高于非心衰患者，并且1年内死亡的患者ST2中位数也高于存活的患者，ST2水平的升高是1年死亡率的独立和强力预测指标（J Am Coll Cardiol 2007;50:607-13.）。还有研究在慢性心衰患者发现，ST2水平的升高和心衰严重程度相关并预测心脏猝死的发生，并且严重心衰患者升高ST2在2周时的变化也是死亡和需要心脏移植的独立预测指标。
ST2的预测价值不受年龄、肾功能损害和体重指数的影响，而BNP、NT-proBNP的检测通常受到这些因素的影响，因此，ST2 的测定结合BNP或NT-proBNP的测定可以更好的提高心衰预后判断的准确性。但ST2水平也在炎性或免疫性疾病中升高，因此，临床应用时需考虑这些疾病的影响。
心肌损伤标志物
肌钙蛋白T（TNT）和肌钙蛋白I（TNI）是常用的检测心肌损伤，尤其是缺血性损伤的血清标志物。研究发现，无缺血的心衰患者TNT，TNI也升高。
在TNI测定敏感性≥0.04ng/ml的情况下，Horwich等在240例心衰患者发现，约半数的患者TNI升高，并且是心衰的独立预测因素。Hudson等在慢性心衰发现，约1/4患者TNT>0.02ng/ml，其死亡的风险较TNT<0.02ng/ml患者增加4.2倍，死亡和心衰住院的相对风险2.7倍。Peacock等分析了67924例有TNT或TNI测定值的急性失代偿心衰患者，发现TNI 阳性(>1.0mg/l)或TNT阳性（>0.1mg/l）的患者，院内死亡率显著高于阴性的患者（8.0% vs 2.7%， p<0.001），并且住院时间更长（N Engl J Med 2008;358:2117-26.）。这些结果提示TNT或TNI测定对心衰的危险分层和预后评估具有很重要的作用。
有比较TNT常规检测和TNT高敏检测的研究发现，在慢性心衰患者，TNT常规检测可以检测到10％患者水平升高，而高敏TNT检测可以检测到92％的患者水平升高，因此在心衰患者，高敏检测可能对临床更具价值。
心肌间质重构
Ⅰ型前胶原氨端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前胶原氨端肽(PⅢNP)是常用的反映心肌胶原代谢的指标，其血清浓度在心肌梗死，心衰和心肌病患者升高。RALES研究在NYHA心功能III，IV级的心衰患者发现，基线PⅢNP浓度和患者预后有关，并且醛固酮拮抗剂（螺内酯）治疗可以降低血清PⅢNP浓度，而该浓度的降低也与预后改善有关。因此，PⅢNP的检测对心衰患者预后判断和监测治疗反应有一定意义，目前使用较少。
炎性标志物
炎症参与心衰的发生和发展，心衰患者血清hsCRP，IL－6，TNF－α水平升高。这些因子既是对心衰诱发因素的应激，也对心肌功能产生有害作用并加速心衰的进展，因此，炎症因子在近年来得到了越来越多的重视。其中，CRP是最早被认知的炎症标志物，尤其高敏CRP的普及使其在心衰中的应用更加普及。TNF－α，白介素－1，6，18等应用相对较少，但其作用可能不同，如IL－6引起心肌细胞的肥大，而TNF－α引起心室的扩张等。Framingham心脏研究发现，在社区人群，CRP，白介素6和TNF－α的升高可以识别将来心衰发生的高危人群。而在临床急性和慢性心衰，这些因子的升高是心衰预后不良的独立预测因素，利于心衰临床的危险分层。
炎性标志物临床应用最大的局限在于其升高缺少特异性，如在急性和慢性感染，急性冠脉综合症患者，甚至吸烟者通常都会伴有CRP的升高，因此临床做出判断时需排除这些因素的影响。
综上所述，心衰的生化标志物很多，就心衰的诊断、预后判断、指导并优化治疗方案而言各有千秋，特别是近年随着对心衰机制研究的深入，新的生化标志物的层出不穷，如新的炎性标志物半乳糖凝集素-3（Galectin-3）（心脏巨噬细胞活化产生），新的心肌负荷标志物生长分化因子-15（Growth differentiation factor， GDF-15）等，它们的独立应用或联合应用，以及具体应用时如何去粗存菁，去伪存真将是我们认识心衰，改变心衰进展过程中不断进步和不停追求的目标。
复旦大学附属中山医院 周京敏
心力衰竭的发生和发展伴随心肌负荷过重、心肌细胞损伤、凋亡，心肌细胞间质纤维化，以及神经内分泌系统的激活等各种变化。这种变化可以在血清学上表现出来，成为我们了解心衰进程和指导心衰治疗的窗口。因此，心衰时这些血清学的变化被称为心衰生化标志物。
近年，生化标志物的进展为心衰的诊断，病情评估，以及预后判断提供了有用的信息，心衰常用的血清标志物主要是反映心肌负荷、心肌坏死、心肌间质纤维化的指标以及炎症标志物，见表1。
心肌负荷
BNP，NT-proBNP
肾上腺髓质素，MR-proADM
ST2
心肌细胞坏死
肌钙蛋白T，肌钙蛋白I
心肌细胞间质重构
前胶原III型
炎症
CRP
肿瘤坏死因子α（TNF－α）
IL－1，6，18
心肌负荷标志物
BNP和NT－proBNP
BNP和NT－proBNP是目前最常用和最被公认的指标，AHA/ACC，ESC和中国的心衰指南均肯定了其对心衰诊断的价值。
BNP和NT－proBNP水平的升高反映心肌负荷增加。心肌细胞负荷增加时，如心衰，室壁张力增加，心肌细胞合成pre-proBNP增加，经水解成为proBNP，proBNP再经corin水解成为两个多肽片断，即NT-proBNP和BNP，前者是一个76个氨基酸组成的无活性片断，后者是一个32个氨基酸组成的具有生物学活性的片断。BNP具有扩张血管、排钠利尿，降低肾素－血管紧张素－醛固酮和交感神经系统活性的作用，能代偿性降低心肌的室壁张力。因此，BNP和NT-proBNP的升高可以看做是生理性的代偿性反应，但其升高也成为了评价心肌负荷的可靠指标。
BNP和NT－proBNP测定对呼吸困难患者的鉴别诊断最有帮助。BNP研究（Breathing Not Properly study）和PRIDE研究（The ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department）发现BNP，NT-proBNP的测定可显著提高急诊室呼吸困难患者心衰诊断的准确性。在BNP研究中，BNP<100pg/ml提示患者患有心衰的可能性非常小，而BNP>400pg/ml提示患有心衰的可能性大。在PRIDE研究中， NT-proBNP<300pg/ml提示患者心衰可能性非常小，而在年龄<50岁患者，NT-proBNP>450pg/ml或在年龄>50岁患者，NT-proBNP>900pg/ml提示心衰的可能性大。
BNP，NT－proBNP测定和治疗后的变化具有预后意义。REDHOT 研究（Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trail）对464例患者研究发现，NBP>200pg/ml的患者90天事件发生率显著高于NBP <200pg/ml的患者。ADHERE（Acute Decompensated Heart Failure）登记研究在48629例急性心衰患者发现，在校正各种基线指标后，入院BNP测定的水平和院内死亡呈线形相关。ICON（International Collaborative of NT-proBNP）研究入选1256例急性失代偿心衰，结果发现NT-proBNP显著增高患者76天内死亡率增加5倍，该研究提出NT-proBNP >5180pg/ml的切点值，可以预测76天内死亡率的增加。Bayés-Genís随访了100例患者院内NT-proBNP水平的变化，结果发现NT-proBNP下降≥50%患者生存率高，而下降≤15%的患者死亡和心衰再住院率高，并且NT-proBNP变化的幅度较单次的入院时测定更具预后价值。目前，一般认为，出院时BNP水平下降>30%，或<250 pg/ml预后较好。
BNP，NT－proBNP测定可以指导并优化慢性心衰患者的药物治疗。在STARS-BNP多中心研究中，220例已接受理想药物治疗的NYHA 心功能II-III级患者随机分组为临床治疗组和BNP组，前者按照心衰治疗处理，后者的目标使BNP<100pg/ml。中位随访时间15个月。结果发现BNP治疗组心衰死亡和心衰住院显著低于临床治疗组 (24% vs. 52%， p < 0.001). （J Am Coll Cardiol， 2007; 49:1733-1739）。在BATTLESCARRED 研究中，364例患者随访3年，结果也发现NT-proBNP测定指导治疗可以减少心衰死亡率。（J Am Coll Cardiol， 2010; 55:53-60）
新近有一对BNP指导慢性心衰治疗的随机对照临床试验的荟萃分析（Arch Intern Med. 2010;170(6):507-514.），纳入了8个研究，共1726个病人，随访时间16个月（3-24）。结果发现，BNP指导治疗组所有原因死亡率显著降低（RR 0.76， P =0.003），NBP指导治疗组ACEI和β-受体阻滞剂达到治疗靶剂量的比例分为21%和22%，而临床常规治疗组ACEI和β-受体阻滞剂达到治疗靶剂量的比例分为11.7%和12.5%。亚组分析发现，75岁以下患者，BNP指导治疗能减低死亡率，但对75岁或以上的人群，BNP指导治疗未能降低死亡率。
尽管上述BNP、NT-proBNP测定的种种优点，临床应用时需考虑以下两个方面的问题：①BNP和NT－proBNP由肾脏清除，肾功能不全时的高血容量和血压身高增加BNP的分泌和血清浓度；②随年龄增加，eGFR下降，伴随BNP、NT-proBNP的浓度增加；③BMI对浓度也有一定影响，BMI增加，BNP、NT-proBNP浓度下降；④不同原因所致的肺动脉高压往往也伴有一定程度的BNP升高。
另外，就BNP、NT-proBNP的测定而严，BNP半衰期20分钟，NT-proBNP半衰期120分钟，因此NT－proBNP在血中的浓度更高，持续时间更长，可能更好地反映心肌的负荷，更便于临床的应用。
肾上腺髓质素和肾上腺髓质中段肽(MR-proADM)
也是目前研究较多的反映心肌负荷的标志物，心脏后负荷过重或容量负荷过重可刺激其分泌。肾上腺髓质素（adrenomedullin， ADM）是一52个氨基酸的多肽，其前体是肾上腺髓质素前体（pre-proADM），含185个氨基酸，存在于心脏，肾上腺髓质，肺和肾脏中，并由它们合成。肾上腺髓质素具有强力的扩血管作用，并有正性肌力和排钠利尿作用。研究发现其测定有助于心衰的诊断，监测和预后判断。ADM半衰期22分钟，且临床测定受技术的限制而较少采用。
MR-proADM（mid regional pro-ADM），是肾上腺髓质素前体的另一部分，无活性，在循环中和体外更稳定，室温下至少72小时保持稳定，是ADM的可靠替代指标（见图1）。心衰时ADM和MR-proADM血清浓度升高，并和心衰程度呈正比。对急性心肌梗死患者的研究发现，MR-proADM是心血管死亡和心衰的强力预测因素，与NT-proBNP结合可以提供更多的预后信息。BACH研究（Biomarkers in the Assessment of Congestive Heart Failure）在1636例患者比较MR-proADM与BNP / NT-proBNP后发现，前者在预测心衰患者临床转归上略占优势，能更准确地预测90天病死率。预测30天存活的操作者曲线下面积（AUC）分别为：MR-proADM (0.739)，BNP (0.555)，和NT-proBNP (0.641)。
图1 肾上腺髓质前体中间肽段（MR-proADM）
注： 数字表示氨基酸的数量。
ST2
ST2是白介素-1 (IL-1）受体家族成员之一，有跨膜ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）两种，白介素-33（IL-33）是ST2L的功能配体。心肌细胞和纤维原细胞受到机械牵张后，ST2和IL-33产生增加。近年研究发现ST2水平升高和BNP或NT-proBNP一样，可以反映心脏的负荷。
在急性心肌梗死患者，TIMI 14和TIMI 23研究中的810例患者进行了外周血ST2水平测定，结果发现30天内死亡和发生心衰的患者外周血ST2水平显著升高。在急性呼吸困难患者，Januzzi等对593例急诊患者的研究发现，心衰患者ST2的中位数高于非心衰患者，并且1年内死亡的患者ST2中位数也高于存活的患者，ST2水平的升高是1年死亡率的独立和强力预测指标（J Am Coll Cardiol 2007;50:607-13.）。还有研究在慢性心衰患者发现，ST2水平的升高和心衰严重程度相关并预测心脏猝死的发生，并且严重心衰患者升高ST2在2周时的变化也是死亡和需要心脏移植的独立预测指标。
ST2的预测价值不受年龄、肾功能损害和体重指数的影响，而BNP、NT-proBNP的检测通常受到这些因素的影响，因此，ST2 的测定结合BNP或NT-proBNP的测定可以更好的提高心衰预后判断的准确性。但ST2水平也在炎性或免疫性疾病中升高，因此，临床应用时需考虑这些疾病的影响。
心肌损伤标志物
肌钙蛋白T（TNT）和肌钙蛋白I（TNI）是常用的检测心肌损伤，尤其是缺血性损伤的血清标志物。研究发现，无缺血的心衰患者TNT，TNI也升高。
在TNI测定敏感性≥0.04ng/ml的情况下，Horwich等在240例心衰患者发现，约半数的患者TNI升高，并且是心衰的独立预测因素。Hudson等在慢性心衰发现，约1/4患者TNT>0.02ng/ml，其死亡的风险较TNT<0.02ng/ml患者增加4.2倍，死亡和心衰住院的相对风险2.7倍。Peacock等分析了67924例有TNT或TNI测定值的急性失代偿心衰患者，发现TNI 阳性(>1.0mg/l)或TNT阳性（>0.1mg/l）的患者，院内死亡率显著高于阴性的患者（8.0% vs 2.7%， p<0.001），并且住院时间更长（N Engl J Med 2008;358:2117-26.）。这些结果提示TNT或TNI测定对心衰的危险分层和预后评估具有很重要的作用。
有比较TNT常规检测和TNT高敏检测的研究发现，在慢性心衰患者，TNT常规检测可以检测到10％患者水平升高，而高敏TNT检测可以检测到92％的患者水平升高，因此在心衰患者，高敏检测可能对临床更具价值。
心肌间质重构
Ⅰ型前胶原氨端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前胶原氨端肽(PⅢNP)是常用的反映心肌胶原代谢的指标，其血清浓度在心肌梗死，心衰和心肌病患者升高。RALES研究在NYHA心功能III，IV级的心衰患者发现，基线PⅢNP浓度和患者预后有关，并且醛固酮拮抗剂（螺内酯）治疗可以降低血清PⅢNP浓度，而该浓度的降低也与预后改善有关。因此，PⅢNP的检测对心衰患者预后判断和监测治疗反应有一定意义，目前使用较少。
炎性标志物
炎症参与心衰的发生和发展，心衰患者血清hsCRP，IL－6，TNF－α水平升高。这些因子既是对心衰诱发因素的应激，也对心肌功能产生有害作用并加速心衰的进展，因此，炎症因子在近年来得到了越来越多的重视。其中，CRP是最早被认知的炎症标志物，尤其高敏CRP的普及使其在心衰中的应用更加普及。TNF－α，白介素－1，6，18等应用相对较少，但其作用可能不同，如IL－6引起心肌细胞的肥大，而TNF－α引起心室的扩张等。Framingham心脏研究发现，在社区人群，CRP，白介素6和TNF－α的升高可以识别将来心衰发生的高危人群。而在临床急性和慢性心衰，这些因子的升高是心衰预后不良的独立预测因素，利于心衰临床的危险分层。
炎性标志物临床应用最大的局限在于其升高缺少特异性，如在急性和慢性感染，急性冠脉综合症患者，甚至吸烟者通常都会伴有CRP的升高，因此临床做出判断时需排除这些因素的影响。
综上所述，心衰的生化标志物很多，就心衰的诊断、预后判断、指导并优化治疗方案而言各有千秋，特别是近年随着对心衰机制研究的深入，新的生化标志物的层出不穷，如新的炎性标志物半乳糖凝集素-3（Galectin-3）（心脏巨噬细胞活化产生），新的心肌负荷标志物生长分化因子-15（Growth differentiation factor， GDF-15）等，它们的独立应用或联合应用，以及具体应用时如何去粗存菁，去伪存真将是我们认识心衰，改变心衰进展过程中不断进步和不停追求的目标。