冲击性能测试图像分析:FDA工厂注册和产品登记流程（一个帖子）

自2009年6月1日起，FDA不再接受纸质的工厂注册和产品登记（除非企业获得了允许）。电子申请工厂注册和产品登记的基本流程如下：

获取ESG账号---申请DUNS号码--- SPL文件的准备和提交

ESG：Electronic Submissions Gateway；SPL：Structured Product Labeling

OC：Office of the Commissioner

FDA链接：http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/DrugRegistrationandListing/ucm078801.htm

工厂注册和产品登记指南：http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072339.pdf

第一部分：获取ESG账号

官方文件

FDA链接：http://www.fda.gov/ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/ucm177328.htm

http://www.fda.gov/ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/ucm114831.htm（ESG webtrader 账户）

ESG用户手册：http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/ucm114648.pdf

详细步骤：

①提交纸质版的Non-Repudiation Agreement letter（目的：同意FDA接受电子签名的申请）。此信需用公司抬头，手写签名，寄至

Office of Regional Operations, Room 3007
12420 Parklawn Drive
Rockville, MD 20857.

同时复印件寄至Michael B. Fauntleroy
Center for Biologics Evaluation and Research
Office of the Director, HFM - 99, Room 200N
1401 Rockville Pike
Rockville, MD 20852

模板及官方介绍见http://www.fda.gov/ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/ucm113964.htm

②得到数字证书（Digital Certificate）

数字证书保证了电子文件递交的隐私和安全，它和持有者姓名、电子钥匙（包括私钥和公钥，可以用来加密和签署文件）相绑定。必须符合X.509 version 3标准， 可以从CA（Certificate Authority）处申请，有效期要求为3年，Issuer and Subject部分必须有内容。公钥和私钥要下载下来，操作详见ESG的用户指南的附件C。个人理解这里的数字证书就相当于U盾什么的，主要为了FDA能识别我们的身份，FDA每天接受那么多的文件，只要有了数字证书，他就知道是谁提交的了。

③申请ESG测试账户：用公司邮箱发邮件至esgprep@fda.hhs.gov ，表明想注册FDA ESG，提供以下信息： Company name, your name, phone number and submission method (WebTrader/AS2，两种提交申请的方式，比较见ESG用户手册11页，一般是Webtrader即网页端，以下均按照Webtrader方式介绍).

④注册FDA ESG测试账户

用FDA提供的登陆网站，进入FDA ESG网络入口，输入账号及密码登陆，填写公司信息、联系人、上传数字证书等。详见ESG用户手册第四部分。

⑤FDA ESG测试账户的建立和批准（Test Account Setup and Approval）

一般注册后的第二个工作日后收到激活的邮件，通知账户已被批准。按照邮件指示安装JRE（Java Runtime Edition），JCE（JCE全称Java Cryptography Extension，是由多个文件组成的文件包，在Windows环境中是一个以ZIP为后缀的文件。它们提供用于加密、密钥生成和协商以及 Message Authentication Code（MAC）算法的框架和实现），设置防火墙。

⑥发送测试文件（FDA ESG Web界面登陆）

a. Connectivity Test--制作一名为”testSubmisson.txt”的空白文件，发至GWTEST，文件类型：Connectivity Test

b. Load tests---发Load test至GWTEST，文件类型：Size Test（如果要发送大于100M的文件，建议Load test，实际上Load test文件不会被FDA审阅，只是包括即将提交的典型申请的文件类型，发给OC中心的SPL文件不需要load tests，所以此项非必须项）

c. Guidance-compliant submission tests—发送'NDC Labeler Code Request' SPL 文件至OC中心，文件类型：SPL（这个文件如何编制见第三部分，FDA审阅这份文件可能会花费2周时间）

在这里发送前需要输入解开signing certificate的密码，我不确定是数字证书的公钥还是私钥，还是其他什么密码呢？

每份文件发出后都会收到一个Receipt（也就是Message Delivery Notifications，简称MDNs，包含一个message ID）和一个Acknowledgement（包含Core ID），前者表明FDA ESG系统收到了文件，后者表示文件最终接收中心如OC，GWTEST等收到了文件，messageID和CoreID都可以用来追踪文件。

⑦获得Production system账户

一旦上述的测试文件满足了FDA的要求，就会收到FDA指导如何注册production账户的邮件（推测应该记有Production system账号和密码吧）

⑧注册Production Webtrader账户

应该同④吧，具体界面未找到

⑨Production Webtrader账户的建立和批准

一般注册后的第二个工作日后收到激活的邮件，通知账户已被批准。按照邮件指示确保JRE和JCE已安装，防火墙已设置好，必须使用和测试时同样的电脑（为什么呢？这对以后更换代理有什么影响呢？）

Ok，现在终于可以通过ESG系统发送电子申请啦！

第二部分：申请DUNS号码

邓氏编码是一个独一无二的9位数字，介绍详见华夏邓白氏官网http://www.huaxiadnb.com/dnbrs/dabc.html，

在国内申请如果声名是注册用貌似也可以是免费，请见http://spl-work-group.wikispaces.com/file/view/DUNS+Number+Application+Process_China.pdf

FDA网站链接的免费申请DUNS的网址：http://www.dnbgov.com/federal_compliance/fda/DUNSrequest/requestGuide.html

第三部分：SPL文件的准备和提交

A．准备工作--必须下载的文件：

http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/StructuredProductLabeling/ucm189651.htm

②浏览器支持软件

进入http://67.199.45.243/XPortal/login.aspx 界面，按中间部分的说明根据浏览器情况下载相应的软件：IE6或7下载MozzIE 1.8 Add-on，Firefox 2.0.0.13 下载Mozilla XForms 0.8.5 Add-on,下载后安装然后重新启动电脑，软件才可以使用。

B．总的指导文件请见http://spl-work-group.wikispaces.com/SPL+eBooks+-+Graphic+Guides 的ebook 11downloading_and_opening_spl_xforms.pdf,和准备工作①中下载的spl_starter_package_notes_v1_3.pdf

具体步骤可见http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/DataStandards/StructuredProductLabeling/UCM162027.pdf <工厂注册和产品登记的SPL文件编写的分步教程>

C．必须提交的文件的准备

说明：

①用GUIDGen.exe或在线生成’id root’或’Set ID root’，这两个都是GUID（Globally Unique Identifier），前者表示一个SPL文件的不同版本，后者则表示一个SPL文件不同版本的集合；

②DUNS号：输入时不要用连字符，前后不要有空格

③NDC：全称是National Drug Code，FDA用以区分厂家，产品名称和包装规格。共10位数字，分三个部分，每部分用“-”连接，第一部分是labeler code，由FDA分配，labeler包括所有的生产商和分销商；第二部分是product code，用以区分某一公司不同含量，剂量，剂型；第三部分是package code，表明包装大小和类型。后两部分是由公司自己指定的。10位NDC一般采用4位-4位-2位, 5-3-2或 5-4-1的格式。详见http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm142438.htm （National Drug Code Directory）

1. NDC labeler code文件

详见http://spl-work-group.wikispaces.com/SPL+eBooks+-+Graphic+Guides中的文件spl_r4_training_ebook_ndc_lcr_v1_0.pdf

内容：①文件类型：NDC Labeler Code request

②文件信息：Id Root，Set ID Root，版本号，生效时间（yyyymmdd）

③Labeler：名称，DUNS号，NDC labeler code

④Labeler联系人：姓名，街道号码，city，state（美国以外的省略），state，邮编，电话（+打头，连字符），邮箱

在请求Labeler Code时，不要选择“ADD NDC Labeler Code“，另存为“.xml”格式，文件名为id root后发送至OC，这也就是第一部分⑥发送测试文件中的compliant submission tests。

FDA审阅后会分配一个NDC Labeler Code给我，这时再“ADD NDC Labeler Code“（三节共10位数字的NDC中第一部分的4-5个数字），然后重新发送。（文件类型还是NDC Labeler Code request？两个ID也不用变吗？）

SPL文件的变动

id root

Set ID root

版本号

已提交文件的更正

新

原

新

NDC labeler code信息的更新

新

原

新

申请第二个NDC labeler code

新

新

新（id root 和版本号文件中未提，推测）

2. Establishment Registration文件

详见http://spl-work-group.wikispaces.com/SPL+eBooks+-+Graphic+Guides中的文件Creating_Establishment_Registration_SPL_Documents.pdf

内容：①文件类型：Establishment registration

②文件信息：Id Root，Set ID Root，版本号，生效时间（yyyymmdd）

③Registrant：名称，DUNS号，NDC labeler code

④Registrant联系人：姓名，街道号码，city，state（美国以外的省略），state，邮编，电话（+打头，连字符），邮箱

⑤Establishment：名称，DUNS号（site specific），FEI(7-10位，如果没有，可以不填)，街道号码，city，state（美国以外的省略），state，邮编，商业活动类型（生产商，分装商等）

⑥Establishment联系人：姓名，街道号码，city，state（美国以外的省略），state，邮编，电话（+打头，连字符），邮箱

⑦US agent（US外企业）：名称，DUNS号，联系人电话，联系人邮箱（一定要DUNS吗？那美国代理只能是公司不能是个人喽？）

⑧Importer（美国进口商，US外企业）：名称，DUNS号，电话，邮箱。

SPL文件的变动

id root

Set ID root

版本号

生效时间

已提交文件的更正

新

原

新

适当变动

已登记的Establishment

信息的更新

新

原

新

适当变动

增加一个新的Establishment

新

原

新

适当变动

删除已登记的Establishment

新

原

新

年度更新信息时没有变动

新

原

新

适当变动（文件类型No change notification）

Registrant歇业

新

原

新

适当变动（文件类型Out of business notification）

3. Drug listing文件

以原料药企业为例，详见http://spl-work-group.wikispaces.com/SPL+eBooks+-+Graphic+Guides中的文件

Creating_Bulk_Ingredient_Listing_SPL_Documents.pdf

内容：

①文件信息：类型（Bulk_Ingredient），Id Root，Set ID Root，版本号，生效时间（yyyymmdd）

②Drug listing：

Ø
Labeler（名称，DUNS号---就是申请NDC labeler code的）；

Ø
Registrant（选填内容--名称，DUNS号，这部分信息可选择不对外公布---当Registrant想登记为private label distributor-PLD生产的药物时，Registrant信息才填）；

Ø
Establishment（名称，DUNS号，商业活动类型—生产、分包装、分析、代理等，这部分信息可选择不对外公布，所有参与该产品生产的Establishment都要）；

Ø
Drug listing data elements（至少一个product）：

GUID；

生效时间；

产品信息：

(1)剂型dosage form---powder/liquid

(2)专有名Proprietary Name---没有的话可以填通用名，可以有空格；

(3)专有名备注Proprietary Name suffix---附加的qualifiers，没有的话，可以不填，不可以填USP啥的；

(4)通用名Non-Proprietary Name；

(5)NDC product code---NDC的前两部分，如12345-345；

(6)DEA schedule---如果是受限制的品种，需增加此项，在美国受限制的药物由FDA和DEA（即Drug Enforcement Administration）共同管理，说明可见http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographs/ucm071816.htm，查询一个药物是否受限见21CFR 1308；这里的Schedules五个分类下面有详细的列表http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=1308）

(7)给药途径Route of administration---not applicable不适用；

(8)活性成分active ingredient---API必须增加该项，包括Name（不要加USP，NF啥的），UNII（Unique ingredient identifier-必填项，可以去http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/StructuredProductLabeling/ucm162523.htm 点击下载连接下载所有产品的UNII，也可以去http://fdasis.nlm.nih.gov/srs/srs.jsp 搜索要登记的产品）还有strength（一般是比例的形式，每g或每kg含多少活性成分）

(9)活性部份active moiety---具有治疗活性的物质，比如盐酸盐的API做成制剂服用后真正的药效部分可能是游离碱，那么这里填的应该为游离碱，附上FDA方法验证指南中对active moiety的定义Active moiety: The molecule or ion, excluding those appended portions of the molecule that cause the drug to be an ester, salt (including a salt with hydrogen or coordination bonds), or other noncovalent derivative (such as a complex, chelate, or clathrate) of the molecule, responsible for the physiological or pharmacological action of the drug substance (21 CFR 314.108(a)). The active moiety is the entire molecule or ion, not the active site. 原料药中那些能起生理作用或药理作用的分子或离子，不包括那些使该药物分子成为酯，盐(包括带氢或配位键的盐)，或其它非共价键衍生物(比如络合物，螯合物，或包合物).活性成分指的是整个分子或离子，而不是活性位置；包括Name，UNII和Basis of Strength---确认该活性成分/部分是否作为其药效的基础，有三个选项Active Ingredient，active moiety and reference drug.

（inactive ingredient，flavor，imprint information这些项都不用管）

(10)市场信息Marketing data---包括产品状态（active和completed，no longer on the market就选completed，译为不再销售吗？这也需要登记？那一般都是选active），最初上市时间（如果是completed的话还有停止销售日期）以及市场分类Marketing category---选项有ANDA,NDA,IND，Export only等，API是选bulk ingredient。

（剩下的application or citation number，application or citation number code system，product image都不用管）

(11)包装---包装代码NDC package code（10位数字，不要加星号），数量quantity（kg等，要与前面8的strength一致，如果是按客户要求包装，则输入每个商业包装容器所装最大数量），包装类型package type（drum，tube，vial，tank等）

（products部分不用管）

Ø
Content of labeling

Title---SPL文件的题目，可以不选

Section---选择“Package Label.Principal Display Panel”

Hyperlink ID超级链接--不管

ID---GUID生成

二级title，section没有的话可不选

生效时间Effective time---yyyymmdd，不要有空格

Hightlight---不管

Observation media---增加，每张图片ID（如MM1）、descriptive Text（内容）、file name（文件名）（需小于1M）

进入Section text，编辑文本插入图片，保存。

D. SPL文件的保存、检查和提交

保存---另存为，文件名中不要有符号，document ID作为document file name，”.xml”为扩展名。

检查---将文件上传至http://validator.pragmaticdata.com/validator-lite检查，但这不是FDA官网，有可能会导致文件的泄密。

提交---FDA ESG网上提交，OC center，文件类型SPL，SPL文件要放在文件夹里上传。

OK，终于上传了所需文件，现在只等FDA审核啦，相信大功告成不远了。不过这只是FDA药政注册的起步，后续DMF文件编写提交以及FDA的检查才是重头戏，任重而道远啊。

说明：以上红色为本人不确定部分，另外本人尚未实战经验，误导之处以及本人不确定之处，诚心期待经验丰富的老师们指正。