张若昀青春剧新拍的电:卒中循证防治新进展 － 中国医院数字图书馆,cnki,chkd

    （本文作者：四川大学华西医院 刘鸣）
    临床决策的基本原则包括三个方面:首先,提倡根据当前最佳的临床研究证据,也就是我们目前能够得到的最好的证据;其次,在没有临床研究证据的情况下,可根据临床专业知识技能、经验和判断来进行决策;再次,患者的选择也会影响临床决策。
    临床证据的种类包括原始研究证据和二次研究证据。前者包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究和无对照的研究,其中随机对照试验是质量最好的一种研究,而队列研究和病例对照研究虽然有对照,但未进行随机分组。后者则包括系统评价、汇总分析、卫生技术评估、一般综述,是把已有的原始研究进行综合分析后得出的结论。
    在各个领域的循证医学指南中,治疗证据的质量是按照下列标准划分的: (1)所有随机对照试验的系统评价或汇总分析; ( 2)单个大样本随机对照试验; (3)对照试验但未随机分组; (4)无对照的系列病例观察; (5)专家的意见。其中,大样本试验和多个小样本随机对照试验综合作出的系统评价是循证医学的最佳证据。
    1　急性卒中的血糖处理
    急性卒中后的高血糖很常见,但对于轻到中度高血糖而言,使用葡萄糖- 钾- 胰岛素液积极控制血糖水平能否改善卒中结局尚不清楚。为此,英国胰岛素控制卒中后血糖试验(UKGlucose Insulin in Stroke Trial, GIST2UK)采用多中心随机对照设计,纳入933例卒中发病24 h内的患者,其血糖水平为610～17 mmol/L,糖尿病、昏迷、充血性心力衰竭和改良Rankin 量表(modifiedRankin Scale, mRS)评分> 3分的患者被排除在外。患者随机分组接受生理盐水或葡萄糖- 钾- 胰岛素液(500 mL 10%葡萄糖注射液+ 20 mmol氯化钾+16 U胰岛素)治疗,目标值为血糖水平控制在4 ～7 mmol/L。每2 h检测1次,必要时每8 h监测1次血糖水平。主要转归指标为90 d时的死亡,次要转归指标为90 d时的严重残疾。
    结果表明,两组患者入院时的血糖水平相似。治疗24 h后,治疗组血糖水平平均降低0157 mmol/L,而生理盐水组血糖水平也出现自发性下降。90 d时,治疗组和对照组之间的病死率无显著差异(30%对27.3%, P = 0.37) , Kap lan2Meier存活曲线相似;次要转归指标也无显著差异,对于Barthel指数< 9,优势比为0.84 (95% CI 0.59～1.20) ,对于mRS评分>3分(死亡除外) ,优势比为0.96 ( 95% CI 0.70 ～1.32) ,均无统计学意义。有趣的是,胰岛素治疗组收缩压显著降低9 mm Hg,但其意义尚不清楚。对事先确定的亚组进行分析也未能证实胰岛素治疗的益处。根据这项研究的结果,可得出如下结论:多数患者卒中后仅有轻度血糖增高(平均8.43 mmol/L) ;胰岛素能降低血糖,但效果不明显而且资源消耗大;单纯使用生理盐水者血糖也可自发性降低;使用胰岛素者血压降低较明显。
    目前,国外推荐在血糖水平> 10 mmol/L 时治疗高血糖, 而国内指南则认为应在血糖水平>11.1 mmol/L时进行处理,目标为控制在8.3 mmol/L以下。
    2　恶性大脑中动脉梗死早期去骨瓣减压治疗恶性大脑中动脉梗死的病死率高达80%。非随机研究提示,去骨瓣减压术能降低病死率而不增加严重残疾的患者数量。为了尽早获得充足的资料以可靠地评估减压术的效果, Vahedi等对来自3项欧洲随机对照试验( DECIMAL、DESTINY、HAMLET)的结果进行了汇总分析。
    来自上述3项试验中的年龄为18～60岁的占位性大脑中动脉梗死患者的个体资料均被纳入分析之中。主要转归指标为根据1年时的mRS评分分为转归良好(0～4分)和转归不良(5分和死亡) ;次要转归指标为1年时的病死率以及mRS 0～3分和4～6分。
    93例患者被纳入这项合并分析中。与对照组相比,减压术组有更多的患者mRS≤4 分( 24%对75%;绝对风险降低51% , 95% CI 34% ～69% ) 、mRS≤3分(21%对43%;绝对风险降低23% , 95%C I 5%～41% )和存活(29%对78%;绝对风险降低50% , 95% CI 33% ～67% ) 。这表明,对于mRS≤4分,需要治疗的患者数( numbers needed to treat,NNT)为2例;对于mRS≤3分, NNT为4例。在上述3项试验中,减压术的效果高度一致。
    因此,恶性大脑中动脉患者在卒中发病后48 h内接受去骨瓣减压术能降低病死率,增加功能转归良好的患者数量。
    我国卒中治疗指南是在该汇总分析发表之前颁布的。指南指出,开颅去骨瓣减压术能增加颅脑容积,减轻颅内高压,增加脑组织的有效灌注和改善缺血;对于顽固性的大脑或小脑半球梗死,经内科治疗无效者,去骨瓣减压术可能有一定的疗效,但其疗效目前尚缺乏系统性评价。建议脑梗死伴有占位效应和进行性神经功能恶化者,为了挽救生命,可考虑行去骨瓣减压手术。
    3　抗凝药的急性期应用
    抗凝药在缺血性卒中治疗中的应用已经有许多年的历史,但直到现在,仍然没有卒中急性期应用有效的证据。在2007年2月召开的国际卒中会议上,哈佛大学的Cap lan教授和华盛顿大学的Powers教授对此展开了一场辩论。
    Cap lan教授认为,肝素治疗急性缺血性卒中具有潜在的适应证,他推测肝素在下列情况下有效:动脉夹层分离、脑静脉血栓形成、大动脉粥样硬化性疾病并伴近期闭塞或严重狭窄、心源性栓塞(小到中等体积的脑梗死) ,对于上述情况可立即给予肝素预防红色血栓形成、发展和栓塞。Cap lan教授指出,目前应继续开展临床试验以严格评价缺血性卒中急性期抗凝治疗的疗效,但在有证据证明无效之前,他仍然会对上述患者继续应用选择性的抗凝治疗。
    Powers教授指出,对于急性期应用抗凝药,目前有20 000多例各种缺血性卒中亚型患者提供了肯定的多中心随机对照试验证据,在急性期使用肝素、低分子肝素或肝素类似物不但不能降低卒中进展的风险、卒中复发的风险以及随访期末死亡或残疾的风险,反而会使颅外出血的风险增高3倍;也没有任何随机对照试验证据表明肝素治疗某些特定卒中亚型有效。因此, Powers教授不主张在缺血性卒中急性期应用抗凝药。
    那么,在已知存在颅外出血的风险,而未知哪种缺血性卒中亚型将受益的情况下,应该怎样决策呢?是仅因为假设的病理生理学机制、非随机的系列病例研究以及个人经验认为抗凝可能有效就对特定的卒中亚型立即抗凝治疗,还是对特定的卒中亚型不进行抗凝治疗,除非有肯定的证据证明其疗效呢?在这里,需要知道在没有最佳证据存在时怎样做出临床决策? 首先,没有证据有效不等于有无效的证据。其次,应用当前最好的证据,若当前尚无随机对照试验等高质量证据时,可依次参考级别较低的证据或经验处理患者(如神经科的少见病) ;然而,一旦高级别证据发表,就应及时使用新的证据。再次,某种治疗可能有效但尚无可靠证据时,要考虑不良反应、易使用性、经济承受能力和患者的选择等问题。最后,最好是积极开展或参加临床研究去提供证据。
    目前的中国脑血管病治疗指南指出: ( 1)一般急性脑梗死者不推荐常规立即使用抗凝药; ( 2)作为辅助治疗时,一般不推荐在溶栓24 h内使用抗凝药; (3)下列情况无禁忌证(如出血倾向、有严重肝肾疾病、血压> 180 /100 mm Hg)时,可考虑选择性使用抗凝药: ①心源性脑梗死(如人工瓣膜、心房颤动、心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成等)患者,容易复发卒中者; ②伴有蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、活性蛋白C抵抗等血栓形成倾向者; ③有症状颅外夹层动脉瘤患者; ④颅内外动脉狭窄患者; ⑤卧床者可使用小剂量肝素或相应剂量的低分子肝素预防深静脉血栓形成和肺栓塞。
    4　降纤治疗
    很多证据显示,脑梗死急性期血浆纤维蛋白原水平和血液黏滞度增高。蛇毒制剂可显著降低血浆纤维蛋白原水平,还具有增加纤溶活性和抑制血栓形成的作用,特别适用于合并高纤维蛋白原血症的患者,在国内应用较多的蛇毒制剂包括巴曲酶、降纤酶等。
    2004年进行的一项系统评价表明,全世界共发表5项质量合格的随机对照试验,共包括约2 900例患者; 待发表的随机对照试验有2 项(欧洲、中国) ,包括约2 600 例患者。根据700 例患者的资料,认为降纤酶能够降低病死率和残疾率,出血有增加的趋势但尚未达到统计学意义。作者认为,降纤酶是一种有前途的卒中急性期治疗药物,但仍不能得出最后结论,有待ESTAT试验和中国试验发表后的全面分析。最近这2项试验均已发表, ESTAT试验得出了阴性结果,而中国试验得出了阳性结果。
    因此,对于降纤酶的疗效还需要进一步分析和研究。中国脑血管病治疗指南指出,脑梗死早期(特别是12 h以内)可选用降纤治疗,高纤维蛋白原血症患者更应积极降纤治疗,但应严格掌握适应证和禁忌证。
     5　神经保护治疗
    2006年发表的急性缺血性卒中NXY治疗试验Ⅰ ( Stroke－Acute Ischemic NXY Treatment, SA INT－Ⅰ)证实了自由基捕获剂NXY－059的疗效, 1 722例急性缺血性卒中患者在发病6 h内随机分组接受NXY－059 或安慰剂输注72 h。与安慰剂相比,NXY－059能显著改善mRS评分的总体分布,该量表所有项目改善的优势比为1.20 ( 95% C I 1.01 ～1.42) 。两组患者的病死率和不良反应发生率相似。在接受溶栓治疗的患者中,NXY－059与较低的出血性转化发生率( P = 0.001)和有症状颅内出血发生率( P = 0.036)有关。因此认为,NXY－059能显著降低90 d时的残疾程度。然而, 2007 年发表的SA INT－Ⅱ却未能进一步证实上述结果,又一次宣告了神经保护剂梦想的破灭。
    神经保护的难点在于: ( 1)选择的药物是否在动物模型上真正有效? (2)大鼠细胞是否与人类细胞相同? (3)有证据显示神经保护剂对人脑组织有效吗? ( 4)有证据显示神经保护剂在人体内到达了靶组织吗? (5)人类脑缺血模型是否理想?为此,研究者们提出了神经保护研究的新路线图(图1) 。我们正站在神经保护研究的十字路口,要么停止研究,要么以更严格的方法从基础研究到人体研究逐步验证疗效。通过本路线图的方法将会或证实其无效,或最终发现一种有效的神经保护剂。

    6　脑出血的特异性治疗
    作为凝血的天然始动因子,因子Ⅶ ( factor Ⅶ,FⅦ)能在损伤血管部位快速生成大量凝血酶,稳定纤维蛋白凝块,从而达到稳定、快速和高效的止血作用。重组FⅦa ( recombinant FⅦa, rFⅦa)于2001年上市,为急性脑出血的治疗提供了一种选择。rFⅦa治疗急性出血性卒中试验( Factor Seven for AcuteHemorrhagic Stroke Treatment, FAST)对399例患者随机分组后在发病4 h 内接受安慰剂、rFⅦa40μg/kg、80μg/k g和160μg/kg治疗, 24 h后的血肿增大比例分别为29%、16%、14%和11%, 总rFⅦ组的血肿绝对增加量较安慰剂组减少52%(4.2 mL对8.7 mL) ,病死率降低38%, 90 d时的转归不良率降低13%。因此认为,在脑出血发病4 h内接受rFⅦa治疗可限制血肿增大、降低90 d死亡或严重残疾,但血栓栓塞事件有少量增加。不过,最近结束的FAST2却未能进一步证实上述结果。虽然rFⅦa能以明显的剂量依赖方式抑制血肿增大,但对90 d时的死亡或残疾均无改善作用,血栓栓塞事件也有增多的趋势。因此,目前没有充分的证实支持rFⅦa治疗脑出血。
    7　临床的不确定性
    尽管目前已进行了大量的临床试验,也获得了一些高质量的证据,但几乎所有研究都是在卒中发病后数周、数月甚至数年后进行的,急性期治疗的证据仍然非常有限。因此,卒中的急性期治疗存在很大的不确定性,对于临床研究者而言,这是一个巨大的挑战。
　·急性缺血性卒中患者给予阿司匹林治疗安全吗? ———是的(根据国际卒中试验的结果)
　· 急性卒中患者给予他汀类药物治疗安全吗? ———可能安全,但对出血问题存在顾虑
　·急性卒中患者降血压治疗安全吗? ———很可能不安全,但目前仍不确定
　·紧急颈动脉内膜切除术安全吗? ———很可能安全( TIA /小卒中患者)