若其封疆之域的封:张以文教授：月经紊乱新进展及地屈孕酮的作用

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        本课程为北京协和医院妇产科张以文教授应苏威公司的邀请在中国做的巡回演讲的流媒体课程。

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讲稿（由燕华听写完成）：

1.地屈孕酮治疗月经失调的临床观察
我们请协和医院张以文教授做第二个报告。我想张以文教授不用我来做介绍，大家都非常的了解她，她的这个职位（介绍）我就不念了，每个人都有一份邀请信，她是我们第七届妇产科分会的常委，内分泌学组的组长，做了很多的工作，在这个领域当中的研究是众所周知的，我就不再详细的介绍了，希望大家从她今天的报告中能得到更多的知识。现在我们用热烈的掌声欢迎张以文教授给我们做报告。尊敬的Schindler教授（Professor Dr. Adolf E.Schindler），尊敬的苏威的各位经理，还有我的老朋友，各位同道。今天的题目是月经失调，这是我们妇科内分泌大夫天天碰上的临床问题，尤其是在这个充满着竞争和应激的社会，月经失调是个常见病。那么，我想，刚才Schindler教授已经从这个总的子宫内膜出血的机制、雌孕激素的作用、比例这些很基础的东西给我们解释了这个病，我觉得还是非常综合性的，也非常基础的，那我就简单地说一下我自己的一些应用地屈孕酮的临床观察。

2.月经失调
那么也不得不讲一下月经失调的这些类型。对于类型，我还是觉得在面对月经失调的病人的时候，你要弄清楚它是哪一种类型的月经失调。我这儿列举出来这儿多类型，那是老生常谈，我不用一个个去解释，另外也有各自的定义，但是因为每一个类型的月经失调它的处理它的常见的问题是不一样的，所以我觉得还是应该强调一下耐心一点问一下病史，明确一下月经的类型。那么月经失调基本上不会引起什么很严重的生命危险，除了就是严重的功血，但是它是妇女的一个心理负担。贫血、不育、生活工作的不便，个别还有一些潜在的重要的毛病。

3.月经失调的病因
那病因呢？当然是有全身或生殖系统的器质性毛病。功能失调。我强调我们的关心点是功能失调。功能失调当然是卵巢轴的功能异常。卵巢轴功能异常有不同程度的。首先是卵泡的发育终止，我们知道卵泡发育有漫长的过程，它终止在哪个阶段？它可以终止在很早的阶段，窦前卵泡，也可以终止在小的窦状卵泡，也可以终止在优势卵泡的选择，因而它的雌激素的水平可以不足，或者是低于或等于早卵泡期水平，或者相当于中卵泡期水平，因为这两个的处理还是不一样。再有就是无排卵，持续无排卵还是偶尔的无排卵，稀发排卵、黄体功能缺陷，这个就造成了孕酮的缺乏或不足。还有一类的月经失调是子宫内膜的局部调控异常，子宫内膜局部生成的前列腺素的比成分的失衡以及纤溶亢进。

4.功能性月经失调的诊断
那么对于功能性月经失调的这个诊断，我们当然要除外器质性跟医源性的问题。我们要确认体内雌激素的水平，这个就代表卵泡发育的程度；确认有没有排卵，黄体功能怎么样；确定病变的位置在哪个水平；确定病变的性质，是炎症？是肿瘤？还是先天的？等等。

5.月经失调的处理原则（对症）
那么我们今天讲的就是一个对症治疗。月经失调有一些是可以治病因的，比如有肿瘤、结核等等。我们今天没谈这些问题。对症治疗：对无生育要求、无排卵的，孕酮试验阳性的就补充孕激素；孕酮试验阴性的就是雌孕激素周期序贯。那么要求生育的是另一个领域，不在今天讨论的范围。那么我们今天就是在这个无生于要求、无排卵的这个范围。

6.天然孕激素
那么月经失调的病程都是很长的，慢性病。因此这个用药的时间是非常长，那么提供天然或者接近天然孕酮的有效孕激素制剂对患病妇女的健康应该有更好的安全性。

7.孕激素制剂的分类
那么孕激素的制剂很多，天然的；这个地屈孕酮是属于逆转孕酮衍生物；那么我很很熟悉19去甲睾酮类，17α－羟醋孕酮类，那么还有一些新的19－去甲孕酮，19去甲17α羟醋孕酮类，螺旋内酯衍生物。很多新的孕激素都出来了，有的我们还没有这个药。今天讨论的重点是地屈孕酮。

8.激素活性
那么所有的孕激素都应该是转化内膜，增值期内膜转化为分泌期，那么它的效能是可以不一样的。都是转化内膜，都有抗雌激素的作用，多数的孕激素都是抑制LH，但是这地屈孕酮在现有推荐的剂量它不抑制促性腺激素。但是由于这些孕酮有不同的来源，因此它们各自有些特点，譬如说炔诺酮它的代谢产物有雌激素的活性，象这个19去甲类的有雄激素活性，这个去甲孕酮，就是安宫黄体酮，有轻微的雄激素活性等等；而地屈孕酮没有这些活性。那么天然孕酮也有一些糖皮质激素的活性。

9.激素活性
我再重点突出一下地屈孕酮跟安宫黄体酮，跟炔诺酮，这就是妇康。妇康是有一些雌激素、雄激素的活性，而地屈孕酮是没有的。

10.醋甲孕酮（安宫黄体酮）
安宫黄体酮我们用得非常多，因为他来源于孕酮类，价格低廉。它的体外试验，孕激素的活性是微粉化孕酮的45倍。待会儿我还要（介绍）具体的试验。它剂量大的时候，对卵巢轴是有抑制作用的，例如说用到10mg一天，甚至于250mg一天，肯定是抑制卵巢轴；另外它有轻微雄激素及糖皮质激素活性，并非理想的制剂。

11.微粉化孕酮（200mg）
微粉化孕酮就是孕酮经过微粉化的处理增加了口服的吸收度，但它的生物利用度只有肌肉注射的8.6%，因此很有限，所以它的剂量要达到200mg才能使血药浓度达到13mg/ml，这个只能说接近黄体中期的水平。另外一点，它的代谢产物有很多种，有20种的样子，这20种里头有4种能结合γ－氨基丁酸受体，这个γ－氨基丁酸受体是有镇静、催眠作用的。所以这个微粉化孕酮有的你用的剂量大，它有头晕。所以常常叫病人晚上吃。半衰期也是短的。微粉化孕酮有一种阴道栓剂，它的血药浓度就比较低，但是它有子宫首过效应，因此转化内膜是很好的，常常用在辅助生育的支持黄体。

12.地屈孕酮结构
这个地屈孕酮跟天然孕酮在框架上都是一样的。什么地方不一样？就是这个第六第七位的碳原子这儿多了一个双键；然后就是第九位的氢原子跟第十位的甲基在三维结构上反向了。因此可以说它的结构是最接近天然孕酮的。

13.地屈孕酮药代动力学特点（1）
这么一点微小的改变造成了药代动力学的特点，就是它口服吸收容易了，它的生物利用度提高了。那天然微粉化孕酮的生物利用度只有8.6％。因此它的有效剂量减少，肝脏的负荷就减少了。

14.地屈孕酮药代动力学特点（2）
它的代谢产物是双羟地屈孕酮，DHD，这个东西非常稳定，既不芳香化，也不12位上、17位上羟基化，因此它就没有雌激素、雄激素的活性。你看在血药浓度上头，这个代谢产物的浓度要比原型高，你看这个比值。另外它是个短效药，半衰期是短的。

15.药理学研究：口服孕激素制剂效能的比较
这是药理的研究，究竟它跟天然孕酮、跟炔诺酮、黄体酮是什么个关系呢？这位研究者他做了绝经后妇女倍美力/孕激素周期序贯替代，用孕激素的第6天取子宫内膜，看形态学指标，有一系列的指标；生化指标，也有好多种。

16.药理学研究
这张图刚才已经显示过了。这条线是代表绝经前女性分泌期内膜最佳的形态学评分，那么你可以看没有孕酮那就没有。然后这是炔诺酮，这是18甲基炔诺酮，安宫黄体酮，达芙通，这是天然孕酮。所以这达芙通的三个剂量的形态学评分也是很高的。

17.药理学研究：引起相当于绝经前分泌期相的口服孕激素需要量（mg）
这是引起相当于绝经前分泌期相的口服孕激素需要量，那么你就看这有很多的指标，包括生化的指标，形态的指标。天然孕酮，微粉化孕酮是200mg一天，达芙通是10mg，安宫黄体酮是5mg，18甲基炔诺酮是0.075mg，而炔诺酮是0.35mg。所以这个效能就是这么一个关系。

18.口服孕激素对雌激素准备子宫效能的比较
还有一张表是综合的，口服孕激素对有雌激素准备子宫效能的比较，这个是生化指标、形态指标、月经的延迟、糖原跟分泌，它是个综合指标。我们就看一个最后的，Overallvalue。这是炔诺酮，以炔诺酮为1，那么左炔诺孕酮是8，因此左炔诺孕酮的效价比炔诺酮高8倍，而安宫黄体酮只是炔诺酮的9%，达芙通是炔诺酮的2%，天然孕酮是0.2%。就是这个比。如果以微粉化孕酮为1的话，达芙通的效能比天然孕酮高10倍，而安宫黄体酮高45倍。所以说这么多的孕激素，它们的效价是不一样的。那么你需要什么样强度的孕激素？你要清楚。你如果是为不典型增生，你就选那最强的；要是一个普通的，对抗一增值期内膜，你就选一个弱的，比较生理的。

19.地屈孕酮临床前药理学研究
地屈孕酮是经过很充足的临床前的药理研究。我这儿就列一下，没有雌激素活性是经过这种动物的研究；没有雄激素活性，这些都是经典的药理的研究；特别是不影响雌性地鼠的性行为跟受孕，它的胎鼠是正常的，既没有女胎男化，也没有男胎女化；它也没有抗盐皮质激素、糖皮质激素，也没有抗炎症的作用。

20.地屈孕酮药理学特征
很特别的就是它在推荐剂量范围内，不抑制女性排卵。这个红的（线）是对照，是黄体期的孕酮的曲线，而这个（黄线）是用了达芙通以后它的孕酮的曲线，就是这样，没有差异。这位作者是1980年报道的，在20mg每天这个剂量里头，不影响内源性孕酮的水平，也就是说它不抑制女性排卵。

21.地屈孕酮药理研究显示纯孕激素活性
那么因此说，这个地屈孕酮的药理特点是个纯孕激素。我们就希望有个纯孕激素，不对抗雌激素对代谢的这些好的影响，没有那些副作用，也不抑制排卵。这是它的优势所在。

22.地屈孕酮毒理、缺点
那么它的毒理也是（研究）很充分。你看急性毒性反应在动物身上，口服的每公斤体重这么大量。我们现在只用20mg，50公斤的体重。慢性毒性是狗的试验，用5倍于人的治疗剂量12个月，只见到孕激素的效应。另外它也不致突变。那么要说有缺点没有？我想了半天，我觉得就是说我们现有的这种一般医院是测不了血的地屈孕酮，因此我们了解它对内膜的作用只能取内膜，是一种有创的检查；另外它的价格相对高一些，跟安宫黄体酮比。

23.地屈孕酮的临床应用
那么现在就是临床应用。临床应用我们今天重点就是这个月经失调

24.雌孕激素应用于调经
那么这里就是要总的说一下雌孕激素应用于调经。应用于调经这个事情，我看门诊的时候，我看每个大夫都在开，人工周期治疗，只要有一个大夫就会开这个；但是这个里头有一些很基本的东西我觉得（应该）说一下。譬如这个病人体内有适量雌激素的话，那么我们就是周期性适量孕酮，孕激素，转化内膜，支持黄体。这是生理的。假如你要抑制内膜增生，譬如是增生了，单纯增生也好，复合增生也好，那你也许就要连续的全程的，大量或者高效的孕激素。那假如这个病人是没有雌激素的基础，最简单的就是孕酮试验阴性，当然这个你就要用周期性、适量的或者比例合适的雌孕激素序贯，诱导月经。你为了萎缩内膜的话，你也可以用连续/全程，（所谓全程就是第5天用起，一直用，或者是中间根本不停，）大量/高效孕激素，那就是说炔诺酮，18甲基炔诺酮这种。萎缩内膜的时候也要出血，这种出血就是孕激素的突破性出血。所以假如体内是单一雌激素，没有孕激素的话，那它的出血就是雌激素的撤退性出血，或者突破出血。

25.生理性青春期无排卵
那么还有一点就是青春期的孩子月经不调，它有一个生理性的青春期无排卵。我们都知道，无排卵周期率，初潮后一年内是80％，两到四年是30～55％，五年的时候还有不到20％的无排卵，其中三分之一为黄体功能不足。因此我总是认为，如果一个病人15岁来，月经不调，无排卵，是不是就多囊卵巢综合征，马上就用避孕药？那么怎么跟这个生理性青春期无排卵鉴别？这个HPO轴不成熟就可以，所以这个是要鉴别的，因为像这种生理性青春期无排卵它有可能走上正轨。

26.青春期月经失调
那么在这个时候我认为用地屈孕酮就有优势了，它不干扰青春期后的卵巢轴的成熟，不抑制排卵，没有雄激素作用。这个病人如果没有性生活的话，地屈孕酮是一个很好的选择；当然如果她是有性生活，选择避孕药也是很应该的。

27.中年妇女月经紊乱（说明书）
这个是地屈孕酮的说明书上写的月经紊乱，不一定中年期，大概其他的也可以用。那么我注意到它的特点是月经周期第11天到25天，1天20mg。我们过去用的没有这么早，我们都得十六七天才用的。为什么这个地屈孕酮用这么早呢？我自己去想法理解它的理由，我就想这个药不抑制排卵，因此早点用也无所谓。

28.地屈孕酮治疗继发性闭经
这是文献的报道，用在继发性闭经上。孕酮试验阳性的用了地屈孕酮，它是15到21天用7天的，92％有出血。孕酮试验阴性的，那么它加了雌激素。这是这个作者报道的。

29.地屈孕酮和MPA治疗继发性闭经比较
这是跟安宫黄体酮的比较。地屈孕酮和安宫黄体酮比较继发闭经的治疗，可以说是没什么差异，同样有效。它没有做出来这个子值的变化，有差异。

30.地屈孕酮治疗DUB（>35岁）
这是35岁以上的功能性的子宫出血，都是有效的。

31.地屈孕酮调节印度妇女月经周期
这是印度一个研究。印度的研究也是12到54岁的功血的病人，有过频的、稀发的、不规则的等等，地屈孕酮治疗效果都在80%的样子。他们都是11天起用药。

32.地屈孕酮治疗无排卵性月经失调的初步临床观察（协和2005）
这个药是1961年在欧洲上市的，可是2004年才在中国大陆上市。那么我们协和医院就是在2005年观察了一下这个药用在无排卵性月经失调的效果，我们想体会一下这个药，目的就是探讨地屈孕酮治疗内源性孕酮缺乏或不足引起月经失调的用法，应该哪天用？因为它是说11天就用；剂量多少？因为你第11天开始用共用15天，那就是要一盒半，30片一个疗程，这个药是要比别的药贵，所以能不能少用？天数能不能缩短？第二就是调经怎么样？第三是子宫功能性出血的止血怎么样？安全性怎么样？这是观察的目的。

33.对象与方法
那么收集了差不多61例，我们确认是无排卵或者是黄体功能不足、不要求生育的这些患者，有各个年龄段，当然没有全身这些毛病，也不是排卵性的月经量多。我们是专挑无排卵的。

34.服药指征
那么指征呢？这是出血期的未止血的7例，7个周期；止完血调整周期的一共31例，74个周期；稀发月经的17例，22个周期；闭经；月经少，这个月经少也是无排卵；无排卵月经；反复流产的。总共是61例，129个周期。

35.不同周期起始用药周期日分布（X±SD）
这个出血期的病人是出血的日子有12天到38天未止血的。那么到底哪天用药？因为说明书上是说月经第11天，那么开始我们有两例确实是11天用的。两例功血、两例稀经我们就是D11天用，用10天到15天的药，后来我们发现用它这个药不到停药就出血了，是突破出血加上出血连起来有15天之久，我觉得又贵，出血时间又长，因此我后来就不这么用了，我们就改了。这个止血的时候，这7个周期，它哪天来就哪天止血，因此平均就是周期的第23天。调经我们是周期的第24天。稀发月经当然它会好几个月不来月经，那就从来的那天开始。闭经的时间就更常了。换句话说我们的起始周期是根据具体情况决定，没有一定之规。但是第二个周期我们就比较一致了，差不多是十六七天、十八九天，也有二十天的，那就是有的病人她来晚了，她来完月经，她复诊的时间久了，像这个她就有六十多天。因此说并不是严格，这个事。

36.剂量与疗程
我们用的是一到六个周期，这个分布的情况就是这样。

37.服药及随访周期数分布
我们同时还随访了一些病人，随访了12例，21个周期，就说是停药随访。

38.观察指标
观察指标是临床的，没有做什么特别的实验室检查：哪天开始撤退出血；撤退几天；不良反应。19个周期做了BBT，停药随访了12例，21个周期。有两例内膜，1例单纯增生，1例复合增生，服药以后一个周期取内膜。为什么取内膜？因为她出血多，所以就刮了宫，就有了内膜了。

39.总效果
那么效果就是除了这两例是雌激素低的没有撤血以外，百分之九十几都有撤退出血，停药平均4天，撤退出血平均6天多点。那么这有个－5到22，就是包括了D11天用药的这个周期，她在吃药第11天起就出血，因为她要吃15天的药，所以吃到第11天就出血了。那么这个是出血的时间长了，因为她突破出血和撤退出血加起来了。

40.不同类型、周期撤血起始日（自停药日起）分布
不同类型的病人的起始日，是从停药算起的撤退出血，就是两、三天、四天了。这个第二个周期更好了，时间不长。反正是很快就撤退出血了。

41.不同类型、周期撤血持续时间（天）的分布
持续日子也就是六天、七天，个别有八天的，是在我们的正常范围。

42.地屈孕酮治疗各类月经失调的效果（按不同周期、剂量分组）（X±SD）
这是不同的病种。这是功血止血的7个周期7例，20mg，都是第一个周期，吃药平均是9天，开始用药是D23天，停药后3天就出血，出血7天。这是功血调经的组，我想不细说了，总之就是说我们平均吃还是10天，吃药的起始日是不定的，撤血日是很好的，三四天，出血的日子六七天。很不错的。

43.地屈孕酮治疗各类月经失调的效果（按不同周期、剂量分组）（X±SD）
这是闭经的组。对于闭经的，起始用药日就没准了。她也许闭就闭了4个月才来的，也用药。稀发月经两个月不到的也用，都可以的，都得到很好的结果。

44.地屈孕酮治疗各类月经失调的效果（按不同周期、剂量分组）（X±SD）
月经过少，这是指无排卵的月经过少，用了药血就多了。

45.各类患者的效果
总的说来，周期D11天开始用药，我们就用了5个周期，撤退出血日子长。跟其他这些周期不是D11天开始用药的，撤退出血日子就短，这两组是有显著差异的。后来我们病人都不在D11天开始用药了。那么两个剂量组没有什么差异。什么时候用20mg/d？如果这个病人初诊来，你觉得她已经好几个月没有规则内膜脱落了，那些月经可能都是不规则脱落的，就得用20mg/d×10d。如果这个病人在你手里已经很规则脱落过了，接连数月调经，你可以用10mg/d，因为这个内膜已经不太厚了，应该没问题。10个周期停药10到15天撤退出血的人，基础体温都上升6到14天不等，因为这个药不抑制排卵，所以我就看看基础体温，那是最简单的事，确实有一些人是基础体温上升的。

46.用药期BBT及内膜
用药期间体温上升的，我们做了19个周期里有一半是双向的。两个剂量组都有，当然这里面有黄体功能不足的周期。两例内膜增生的取了内膜，是已经到了分泌期。但是它能不能对抗单纯增生，我觉得是有希望的，可以尝试，用20mg/d。复合增生的有灶性的、有普遍的复合增生，病理医生的诊断上也有出入的，张医生报“复合增生”，李医生也许就报“不典型增生”了，所以这个复合增生行不行，我不敢说。不放心的话，你还是用强一点的孕激素。但是，我这两例是灶性复合增生的，1例报的分泌期，另1例叫灶性分泌欠佳，所以说我觉得轻的也可以试试，但是他们公司也没有推荐这个适应症。

47.刘某，无排卵功血，服达芙通后BBT上升11天
这是一个基础体温。这个人是无排卵功血，前头这么多的BBT都是单向的。吃到第三个周期的达芙通，这个药是吃到这一天，然后这后头这么多天的体温高温下才撤退出血，我觉得这可能是一次排卵。

48.王某，习惯性流产史，黄体功能不足
这是习惯性流产的。原来的黄体是这个样子。用了药以后，现在是这个样子。从BBT来说，她是有改善。

49.随访停药后月经
停药以后我们看了12例21个周期，基础体温双向的有1/3，当然里头有黄体不足的。月经正常的有20％的样子，还有一半不正常。所以少数病例停药以后，这个效果还能遗留短期。

50.不良反应
不良反应不多。就是乳胀、皮疹及消化道的问题，没有孕激素的座疮、嗜睡等等这些不良反应。因为这个药在SDA注册的时候已经做过肝肾功、血相，我就没做。

51.结论
因此结论是，周期性地屈孕酮治疗无排卵月经失调可有效止血、调整周期及经量；起始用药日因患者具体情况而定，一般在D16天后，用药10天；少数病例可能诱发排卵或黄体不足；部分病人停药疗效可维持短期；临床不良反应轻微；2例子宫内膜单纯或复合增生患者内膜转为分泌。

52.经前期综合征（Premenstrual Syndrome，PMS）
经前期综合征的特点是经前期有很多症状，一来月经就消退，症状有很多很多种。病因是多元的，可以时轻时重。这个也可以用孕激素治疗，有这样的报道。但是我没有用过。

53.黄体期地屈孕酮缓解轻度子宫内膜异位症患者的疼痛
对子宫内膜异位症也有报道。它的用量就大了，60mg，12天/40mg，12天。这一组可以疼痛减轻，但是不改变病程本身。停药以后复原，妊娠率不提高。

54.谢谢
谢谢大家。