中国有没有梁姓皇帝:原发性硬化性胆管炎诊治进展

原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis， PSC）是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。目前尚无有效的治疗药物，肝移植为终末期PSC的唯一有效治疗手段。
　　2002年美国胃肠病学会(American Gastroen-terological Association， AGA)发表了关于PSC的诊疗指南。随着更多研究结果的出现，欧洲肝病学会（Europan Association for the Study of the Liver， EASL）和美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）分别于2009年及2010年发表了胆汁淤积性肝病和PSC的指南。
　　一、PSC的诊断
　　有碱性磷酸酶(ALP)和γ谷氨酰转肽酶(GGT)升高等胆汁淤积生化特征的患者，如果胆管造影［磁共振胆管造影（MRC）、内镜逆行胆管造影（ERC）、经皮肝穿刺胆管造影］显示典型的多灶性狭窄和节段性扩张的胆管改变，并除外继发性硬化性胆管炎，即可以诊断PSC（见图1）。
　　尽管ERCP是诊断PSC的金标准，但作为有创性的操作，会导致胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等并发症。而影像学检查MRCP具有较好的准确性和安全性成为诊断的首选。近期的荟萃分析表明，MRCP诊断PSC的敏感性和特异性分别为0.86和0.94，具有较高的特异性和敏感性，大多数怀疑PSC的患者通过MRCP即可诊断，从而避免了ERCP的并发症。因此，2009年EASL关于胆汁淤积性肝病的指南及2010年AASLD的指南均推荐：对于怀疑PSC的患者首先行MRCP，不能确诊时可考虑ERCP。
　　二、PSC变异形式的诊断
　　IgG4相关性胆管炎（Immunoglobulin G4-associated cholangitis，IAC)、小胆管PSC（Small duct PSC）、PSC-AIH重叠综合征（PSC-AIH Overlap Syndrome）是否为PSC的变异形式或者是独立的疾病尚存在争议，如何诊断也在探索中。
　　1.IgG4相关性胆管炎
　　无论是AASLD还是EASL的指南均把IgG4相关性胆管炎列为继发性胆管炎。IAC是一种免疫发病机制不详，生物化学特点以及胆管影像学表现与PSC相似，但是对糖皮质激素应答良好的疾病。常伴有其他纤维化疾病，如免疫性胰腺炎。血清和组织学IgG4升高，具有诊断特异性。目前尚无公认的诊断标准，EASL暂时推荐Ghazale等提出的标准作为IAC的诊断标准。根据这一诊断标准，如果患者存在肝内胆管、肝外近端胆管和/或胰胆管狭窄，需考虑IAC的诊断。
　　EASL建议IgG4相关性胆管炎的诊断标准包括：胆管造影有典型的硬化性胆管炎的表现同时具有：（i）组织学上有自身免疫性胰腺炎(AIP)或IgG4相关性胆管炎的表现；或（ii）影像学上典型的身免疫性胰腺炎表现及IgG4升高；或（iii）满足下列标准中的两条（血清IgG4升高；提示性的胰腺影像学表现；其他脏器的表现包括：硬化性唾液腺炎、腹膜后纤维变性、胃肠道受累、腹腔淋巴结有IgG4阳性浆细胞浸润；胆管活检每高倍镜视野可见大于10个IgG4阳性浆细胞）同时对糖皮质激素治疗有应答，治疗4周后可以取出胆管支架而无梗阻性胆汁淤积、肝功能试验结果小于2倍正常上限(III/C2)。
　　美国肝病学会建议对所有疑似PSC的患者，检测血清IgG4水平以除外IgG4相关性硬化性胆管炎。IgG4升高（>135 mg/dL）具有诊断特异性。然而，近期的一项队列性研究表明，127例PSC患者IgG4升高(>140 mg/dL)的比例为9%。此外有研究表明肝组织IgG4免疫染色阳性率23%。因此如何鉴别Ig4相关性胆管炎与PSC仍需进一步研究。
　　2.小胆管PSC
　　小胆管PSC是PSC的一种变异形式，其特征为：具有典型的胆汁淤积和PSC组织学改变，但胆管造影正常。具有PSC临床和生物化学特点但胆管造影正常的患者，AASLD和EASL均推荐肝活检除外小胆管PSC。曾有报道认为小胆管PSC诊断需包括合并IBD，但其他研究认为仅有部分小胆管PSC合并炎症性肠病（IBD），因此两个协会的指南均认为合并IBD并非诊断所必需。但是EASL强调如果不包括IBD存在误诊其他胆管疾病为小胆管PSC的可能，比如ABCB4缺乏与小胆管PSC有相似的组织学表现，容易误诊。因此，EASL提出未来小胆管PSC的诊断：如果合并IBD、MRC阴性即可，如果不合并IBD需要ERCP正常、ABCB4变异分析阴性。小胆管PSC的诊断标准仍需进一步探讨。
　　3.PSC-AIH重叠综合征
　　PSC-AIH重叠综合征的特点为：胆管造影表现为PSC的患者中具有AIH的临床、生物化学以及组织学特点。其诊断需行肝穿刺活检。不同文献中报道PSC-AIH的发生率波动于1.4%?25%。PSC患者如果转氨酶异常地升高，尤其是抗核抗体和/或抗平滑肌抗体阳性，伴有或不伴有IgG升高，需行肝活检明确是否存在PSC-AIH重叠综合征。
　　三、PSC的治疗
　　目前尚无治疗PSC的有效药物。治疗的主要目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期PSC唯一有效的治疗手段。
　　既往治疗PSC的主要药物为熊去氧胆酸（UDCA），但是最近的荟萃分析表明UDCA对于PSC的病死率及肝移植无改善。此外，大剂量UDCA（28?30mg·kg·d）严重不良事件增多。近期Sinakos等检测了56例PSC患者基线和经大剂量UDCA治疗后的血清中胆汁酸成分，结果发现UDCA组治疗后的UDCA、总胆汁酸、石胆酸（LCA）显著升高。提示大剂量UDCA导致不良事件的增多，可能是由于结肠内的细菌作用于未被吸收的UDCA，从而产生导致肝毒性的胆汁酸，如石胆酸(LCA)增多。
　　对于UDCA是否适用于PSC患者，AASLD的推荐意见为：成年PSC患者，不推荐使用UDCA作为药物治疗；EASL的建议为：由于数据有限，目前无法对UDCA用于PSC给予具体推荐意见。
　　四、PSC与胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）
　　尽管PSC发生胆管癌的风险增加早已被认识，但CCA早期诊断困难，目前尚缺乏有效的监测策略。近期Mayo临床中心发表了关于荧光原位杂交技术（Fluorescence in situ hybridization，FISH)在诊断早期CCA中的研究。Barngarulingam等对235例PSC患者行至少1次FISH检测，结果120例（51%）为阳性，但是阳性患者中仅有1/3被证实为CCA。FISH诊断CCA的敏感性和特异性仅为46%和88%，因此作者认为在有其他证据怀疑CCA时可选择性检测FISH，无需把FISH做为常规检查。此外，Chapman教授发表了题为“FISH在PSC中的应用：是有效的手段还是随机的结果”的述评。Chapman教授认为：FISH检测需获取病理标本限制了其广泛应用；Barngarulingam的研究使用商品化的探针，检测3、7、17和9p21染色体， 阳性定义为5个细胞显示基因多态性或10个细胞显示四态性或三态性 ，如果检测其他染色体或者定义阳性时需更多细胞数量的改变，是否能增加诊断的特异性和敏感性尚需进一步探索。总之，尽管目前的研究尚无令人振奋的结果，但是基因组分析对于肿瘤的诊断和治疗将是未来研究的方向。
　　尽管PSC的研究取得了很多重要的发现，但是仍有很多问题尚未解决，包括：PSC的发病机制、如何在影像学出现胆管狭窄前早期诊断PSC、对胆管显著狭窄的患者是否定期行内镜下球囊扩张、是否有诊断CCA的特异性和敏感性的标记物等，需要科研人员及医务工作者进一步探索。