消防站长工作职责:【推荐】红斑狼疮需要引入目标治疗的理念

红斑狼疮需要引入目标治疗的理念

《中华医学杂志》2011-03-22（第91卷，第11期）“专家论坛”

杨岫岩

鉴于心血管病、糖尿病等慢性疾病的治疗经验，目标治疗（treating to target）和严密控制（tight control）的概念，已经逐渐向医学其他专科和其他疾病扩展。其中目标治疗是一种治疗理念，让临床的治疗有个明确方向和目标，即疾病一旦确诊，就应该朝着完全缓解的目标进行诱导治疗，即使无法达到完全缓解，也应该尽量控制在低度活动状态，才能够防止疾病对机体的危害，这就称为“目标治疗”[1]。目标治疗需要通过“严密控制”的治疗过程才能实现。系统性红斑狼疮（SLE）属于慢性、不可治愈性疾病，具有循证医学意义的随访研究显示，首次治疗不能达到完全缓解和持续的疾病活动，是SLE预后不良的指征。因此，SLE也需要引入目标治疗的理念。

1．SLE如何实施目标治疗

在风湿免疫科，类风湿关节炎（RA）的目标治疗已经逐渐被专科医生认识和掌握[1]，SLE的目标治疗理念尚未形成[2]。SLE是一个高度异质性疾病，疾病的轻、重、急、缓，病人的体质状况及其对药物的敏感度和耐受性不同等等[3]。因此，目标治疗需要个体化地制定一个诱导治疗的初始方案，并且在随访中根据病人的治疗反应，评估和调整治疗方案，确保疾病朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善。

由于SLE疾病的异质性和病情的易变性远远超过RA，所以SLE的“严密控制”计划不能象RA的一样，机械性地规定每个月评估一次病情，3个月调整一次治疗方案。而是根据具体情况，确定评估病情和调整治疗的时间。例如：狼疮危象需要随时评估、随时调整；重症SLE住院病人也需要短时间内复查各项临床和实验室指标；出院初期和门诊初始治疗的病人，第一个月通常需要每1~2周复诊评估一次，以后每月复诊评估一次；病情控制在低活动度以后，每3个月复诊评估一次；病情缓解后如果没有症状，可以每3~6个月复诊评估一次。

2．以循证医学为基础确定和调整治疗方案

SLE的目标治疗，需要在循证医学的基础上，将最佳的临床研究证据、医生的临床经验与病人的现状及需求有机地结合起来。首先需要对个体病人进行疾病活动度、病情严重度和预后好坏进行临床评估。近十几年来许多具有循证医学意义的随访研究显示，SLE预后不良的指征包括：肺动脉高压、肺间质病变、消化道血管病变、中枢神经系统损害、狼疮肾炎等。在狼疮肾炎，病理改变直接影响预后，大量蛋白尿（>3.5g/24hr）持续3个月、持续高血压、起病时血肌酐增高等也是预后不良的临床指征。笔者的经验认为，非常低的补体C3（如：＜0.2umol/L）往往提示病情很不稳定，可以在没有其他预兆时突然转变为狼疮危象，临床需要警觉。

针对SLE治疗学的随机对照试验（RCT）只是有重要的参考价值，在临床治疗决策时不可盲目照搬。因为SLE的RCT主要集中在WHO-IV型的狼疮肾炎，其他类型的狼疮肾炎甚少RCT，更缺乏针对狼疮脑病、狼疮肺炎、临床皮肤损害、狼疮关节炎等的RCT。IV型狼疮肾炎不能代表整体SLE。另外，SLE的病情和预后与人种有关，有色人种的SLE比高加索人严重，所以西方的RCT也未必适合于中国的病人。

治疗SLE需要在对疾病进行评估的这基础上，个体化地制定一个诱导治疗的初始方案。在初始方案实施初期，必须密切注视治疗反应，包括疗效和耐受程度，以调整到最合适该患者的药物组合和剂量。例如，SLE合并中~重度肺动脉高压患者，除了对症使用肺动脉压的降压药和适当的抗凝治疗外，更重要的是强有力的诱导缓解治疗：标准大剂量激素（每日泼尼松1mg/kg体重）和环磷酰胺的强化治疗（静脉注射环磷酰胺200mg，隔日1次，或600mg，每周 1次）。而对于轻~中度的SLE（只有皮疹、关节炎和轻度低补体血症者），初始治疗可能只需要：甲氨蝶呤15mg/wk，泼尼松10mg/d，羟氯喹400mg/d。

在随访治疗中，根据病人的治疗反应，评估和调整治疗方案，确保疾病朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善，药物治疗的强度也是随之病情的好转而逐渐降低。在疾病完全缓解之后，有部分患者可以逐渐撤停激素、甚至停药。但是停药不等于痊愈，即使停药后仍然需要每3~6个月复查一次。若出现“亚临床型的复发”可能需要用些温和的药物控制之。

3．诱导缓解的药物选择

激素是治疗SLE的基础药物，但激素的作用主要是抗炎，缓解急性期的炎症。因此激素的剂量要根据当时炎症反应的激烈程度而定。例如，对于SLE合并的出血性肺泡炎、横贯性脊髓炎、急性溶血性贫血、巨噬细胞活化综合征等，往往需要大剂量激素冲击疗法；急进性狼疮肾炎、癫痫大发作、肠系膜血管炎导致的急腹症等等，通常需要较大剂量激素；狼疮肾炎WHO-III型、IV型和V型者多数需要大剂量激素，每日泼尼松1mg/kg体重；狼疮肾炎轻度蛋白尿（定性+~++）、明显皮疹、浆膜炎等通常只需要中等剂量激素，每日泼尼松0.5mg/kg体重，但如果补体C3＜0.3umol/L，也建议使用大剂量激素；如果只有轻度皮疹或关节炎，则只需要小剂量激素，泼尼松10mg/d。这些只是举例参考，具体的激素用法需要根据病人的当时状况和医生的经验决定。

在SLE的治疗中，激素是抗炎药，免疫抑制剂是缓解病情药。因此SLE的诱导治疗不能过分依靠激素，而应该立足于免疫抑制剂。

静脉注射环磷酰胺（IV-CTX）是治疗重症红斑狼疮的最有效的药物，不同的剂量密度直接关系到治疗强度和近期副作用（骨髓抑制和感染风险）。因此，在诱导治疗期间IV-CTX通常的给药方法包括：200mg，隔日1次；400mg~600mg，每周1次；400mg~600mg，隔周1次（欧洲方案）；1000mg，每月1次（美国方案）等等。这些方案间的选择必须根据病情严重程度、体质耐受程度、感染风险度等因素，充分权衡利弊而确定。IV-CTX治疗导致的出血性膀胱炎和膀胱癌的副作用在西方国家很常见，而国内非常罕见。IV-CTX的远期副作用主要是与年龄和累积剂量相关的性腺毒性。

吗替麦考酚酯（MMF）治疗SLE的优点主要是没有性腺毒性，而疗效和感染的风险与IV-CTX的欧洲方案和美国方案相当[4]。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、雷公藤制剂主要用于轻中度的SLE，或者作为IV-CTX的后续治疗。环孢素A也是治疗SLE起效较快的免疫抑制剂，尤其在减轻狼疮肾炎蛋白尿方面较有优势，停药病情迅速反跳是环孢素A的主要缺点，所以通常需要与甲氨蝶呤或CTX联合使用。羟氯喹和沙利度胺对SLE的皮肤粘膜损害较有优势。羟氯喹对日光性皮疹疗效突出，副作用较少，适合于SLE各个阶段的长程治疗；沙利度胺对SLE的口腔溃疡有特效，对盘状红斑也比较有效。

4．目标治疗还要关注药物的安全性

在实施SLE目标治疗中，严密控制不只是关注疗效，还要关注药物的副作用。不但要关注诱导治疗初期的骨髓抑制和感染问题，更要关注药物的慢性和远期的副作用，因为后者常常被忽略而严重影响患者的生存质量。

由于过分依靠激素，SLE的骨质疏松、股骨头坏死、激素体型等比较常见，血管硬化等潜在的副作用也逐渐受到重视。实际上在SLE的治疗中，激素主要是发挥抗炎作用，诱导缓解要靠免疫抑制剂。这个概念需要贯彻在SLE的严密控制和调整药物过程中。

环磷酰胺的性腺毒性与累积剂量相关。SLE的IV-CTX诱导治疗阶段所需的环磷酰胺累积剂量通常已经接近性腺损害的负荷剂量。如果继续按照IV-CTX治疗狼疮肾炎的美国方案要求，疾病控制后，继续每3个月冲击治疗1次，连续2年，作为巩固治疗又增加了8.0g的环磷酰胺，对性腺无疑是雪上加霜。笔者近十余年来治疗重症SLE，一直是采用甲氨蝶呤作为IV-CTX之后的后续治疗，效果满意。近几年欧洲学者采用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤，作为IV-CTX之后的后续治疗，也获得较好的疗效。不过尚缺乏随机对照试验比较甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等的疗效。

综上所述，治疗SLE需要引入目标治疗的理念，朝着完全缓解的目标进行诱导治疗，并且需要严密控制，根据治疗反应和疾病的转归，调整治疗方案，使疾病达到和维持长期缓解。