低温冷冻展示柜:有机磷农药中毒解毒剂的合理使用

有机磷农药中毒解毒剂的合理使用

黄韶清 (军事医学科学院附属医院全军中毒救治中心）
　

有机磷农药品种多、杀虫力强，在农作物中残留量低，在农业生产中具有重要地位。但其对人畜也有一定毒性，且应用面较广、用量较大，在保管不严，防护不当时易发生中毒。我国每年有数万有机磷农药中毒患者，有些地区中毒死亡率相当高。因此，有机磷农药中毒的防治仍是当今保护人民健康、保持农业生产持续发展的重要课题。有机磷农药中毒的防治内容广泛，本文仅就有机磷农药中毒救治中解毒药的合理使用作一讨论。
1 有机磷农药的中毒机制
有机磷农药的基本化学结构是分子中含有有机磷，属不可逆性胆碱酯酶抑制剂。其中毒机制主要是：有机磷化合物与人体神经系统的胆碱酯酶(ChE)结合成磷酰化ChE(即中毒酶)，使ChE丧失正常水解乙酰胆碱(ACh)的功能，导致胆碱能神经递质ACh大量积聚，作用于有关器官的胆碱能受体(ChR)，产生严重的胆碱能神经功能紊乱，表现为胆碱能危象的各种症状。
2 有机磷农药中毒的诊断
2．1 观察临床表现
通过患者的临床表现判断是否为有机磷农药中毒及中毒的程度。有机磷农药中毒的临床表现主要为胆碱能危象的各种症状：
2．1．1毒蕈碱(Muscarine，简称为M)样症状一瞳孔缩小、视力模糊、胸闷、呼吸困难、喘息、恶心、呕吐、流涎、腹痛、腹泻、多汗、大小便失禁等。
2．1．2烟碱(Nicotine，简称为N)样症状一血压升高、肌束震颤、肌无力及肌麻痹等。中枢神经系统(CNS)表现为头晕、头痛、紧张、兴奋、抽搐、惊厥、昏迷、呼吸与循环中枢抑制。
2．1．3 中毒程度可分四级：①仅出现M样症状为轻度中毒：②M样症状加N样症状(主要为肌束震颤)为中度中毒；③昏迷或呼吸抑制、血压下降为重度中毒；④出现呼吸、循环衰竭为极重度中毒。对于有机磷农药中毒来说，判断中毒程度的首要目的是为了决定解毒剂的首次使用剂量。
2．2 询问病史
询问病史时除要了解中毒的发病和治疗经过外，还要了解引起中毒的有机磷农药的具体品种、中毒途径及中毒剂量。目的是为了诊断和分度，以便于治疗。
2．3血液胆碱酯酶(ChE)活性测定
血液ChE活性测定可作为中毒诊断及判断急性中毒时中毒程度的参考。全血ChE活性(纸片法)为正常值的50％-70％、血清ChE活性(硫代胆碱硝基苯甲酸速率法)>30％属轻度中毒；全血ChE活性为正常值的30％-50％、血清ChE活性10％-30％属中度中毒；全血ChE活性为正常值的30％以下、血清ChE活性<10％属重度中毒。
2．4毒物分析
对诊断不清、治疗难度较大的病例，必要时可送检中毒者的血、尿或残留毒物标本作毒物定性或定量分析，以协助诊断和治疗。
3 有机磷农药中毒的解毒药
有机磷农药中毒的解毒药有两大类，即生理拮抗剂(抗胆碱能药)与中毒酶重活化剂(又称复能剂)。
3．1 生理拮抗剂主要有两类
3．1．1 外周性抗胆碱能药，如阿托品、山莨菪碱等，主要作用于外周M胆碱受体，对中枢作用小。
3．1．2 中枢性抗胆碱能药，如东莨菪碱、苯那辛、苄托品、丙环定等，对中枢M、N胆碱受体作用大，对外周M胆碱受体作用小。此外，尚有神经节阻断剂(作用于外周N1受体，如六甲溴铵)和神经肌肉阻断剂(作用于外周N2受体，如筒箭毒碱)，但因毒副作用较大，临床上很少应用。最近新研制一种抗胆碱能药盐酸戊乙奎醚(又称长效托宁)，对中枢MR(M胆碱受体)、NR(N胆碱受体)和外周MR均有作用，作用比阿托品强，选择性作用于M1、M3受体亚型，而对M2受
体亚型作用极弱，因此心率增快的副作用小，作用时间较长，生物半衰期约6~8h。
3．2 中毒酶重活化剂
主要为肟类重活化剂，此类药物可使被有机磷农药抑制的ChE恢复活性，亦作用于外周N受体，拮抗外周N症状。有下列几种：
3．2．1氯解磷定(氯磷定，PAM—C1)一重活化作用强，毒性小，水溶性大，可供静脉注射，亦可供肌内注射，市场有售，是我国目前最好的重活化剂。
3．2．2 碘解磷定(解磷定，PAM-1)一重活化作用较差，毒性小，水溶性小，只可供静脉注射，市场有售，是我国次选的重活化剂。
3．2．3甲磺磷定一为解磷定的甲磺酸盐，水溶性小，仅供静脉注射，我国尚未上市，主要在英国使用。
3．2．4双复磷(DM04)一重活化作用强，毒性较大，水溶性大，可供静脉注射，亦可供肌内注射。但目前国内尚未上市，多见于欧洲各国。
3．2．5 双解磷(TMB4)一重活化作用最强，毒性大，水溶性大，可供肌内注射。因对肝脏毒性大，我国已取缔其使用，而仍用于美国及北约组织国家。
3．2．6 HI6-重活化作用强，对多种有机磷(包括难治性神经性毒剂梭曼)抑制的胆碱酯酶有重活化作用，毒性小，水溶性大，但水溶液不稳定。尚未广泛应用于临床。
3．3 复方制剂
为了在战地对有机磷类化学毒剂(神经性毒剂)中毒的伤员进行战地急救，将生理拮抗剂与中毒酶重活化剂联合组成复方，称为神经毒急救针剂。急救针剂系根据有机磷毒物中毒救治的治疗原则(见后)，选用了较好的(药效学与药物动力学)药物组成，不但对神经性毒剂中毒有较好的疗效，且对有机磷农药中毒的疗效也非常显著。国外如前华约组织国家的NEMICOL复方制剂(含阿托品、苯那辛及双复磷)和北约组织国家的TAB复方制剂(含双解磷、阿托品及苯那辛)。国内有解磷注射液(含阿托品、苯那辛及氯磷定)和苯克磷注射液(含苄托品、丙环定及双复磷)。
4 解毒药的合理使用
4．1 早期用药
有机磷农药毒性大，中毒症状发展快，应用生理拮抗剂不及时可因支气管痉挛及分泌物堵塞支气管而致外周性呼吸衰竭，中毒剂量大时由于呼吸中枢抑制而致中枢性呼吸衰竭，两者均可迅速导致死亡。另一方面，中毒酶有发生“老化”的过程，不尽早使用复能剂则中毒酶“老化”后就难于重活化，增加了救治的难度。因此，给药愈早，疗效愈好。
4．2 联合用药
4．2．1中毒早期抗胆碱能药应与中毒酶重活化剂(复能剂)伍用：抗胆碱能药可拮抗中枢M、N受体作用和外周M样中毒症状，但对被抑制的ChE活性无重活化作用；肟类中毒酶重活化剂能使被抑制的ChE恢复水解乙酰胆碱的活性，且能拮抗外周N样中毒症状(肌颤、肌无力)，但无拮抗中枢M、N受体作用，也不能拮抗外周M样中毒症状。因此，中
毒早期抗胆碱能药应与复能剂伍用，才能达到最好的治疗有机磷农药中毒的目的。
4．2．2外周性抗胆碱能药和中枢性抗胆碱能药伍用：外周性抗胆碱能药(例如阿托品)能较好的拮抗外周M样中毒症状，但拮抗中枢M、N的作用弱；中枢性抗胆碱能药(例如苯那辛)有较强的拮抗中枢M、N的作用，而拮抗外周M样症状的作用较弱。因此，两者联合用药才能产生最好的抗胆碱能作用。
4．2．3不同类型的抗毒药各有其作用特点，只有将不同类型的药物联合应用，各自发挥其优势，才能取得理想的疗效。例如：阿托品：作用于外周MR、中枢MR一控制外周M样症状；苯那辛：作用于中枢MR、NR一控制中枢中毒症状；氯解磷定：①作用于外周NR一控制外周N样症状；②恢复被抑制ChE活性一使ACh水解恢复正常一中毒症状控制。三种解毒药的作用示意如表1。
表1 有机磷农药中毒解毒药的作用
外 周 中 枢
药物    MR NR  MR  NR  突触ChE
阿托品  ++  -   +  -     －
苯那锌   +  -  ++  --    -
氯磷定   -  +   -  -     ++
注：++作用强；+作用弱；-无作用

4．2．4 最新的研究表明，有机磷农药中毒时，中枢N受体首先被积聚的ACh激动，然后迅速发生去敏反应，即N受体不再被ACh激动。去敏的N受体能改变M受体的构象，从而改变M受体的兴奋性，M受体对ACh更加敏感，对M受体的拮抗剂(如阿托品)的敏感性降低。最终结果是去敏的N受体增强了ACh对M受体的作用，而减弱了M受体拮抗剂的作用。此研究结果进一步阐明了外周性抗胆碱能药和中枢性抗胆碱能药联合应用的必要性。
4．3 足量用药
药物只有在血液中达到一定浓度时才能产生最佳的疗效。治疗有机磷农药中毒时，首次给予足量抗毒剂可达疗效高恢复快，并可减少重复用药次数和用药总量。有机磷农药中毒的早期死亡原因是M样中毒症状，主要为支气管痉挛和支气管分泌物过多导致的呼吸道阻塞，轻则呼吸困难，重则窒息致死。因此，应迅速给予足量的外周抗M作用强的药物(如阿托品)，以解除支气管痉挛和终止支气管分泌。但足量用药不等于过量用药，抗胆碱能药足量的指标是M样症状消失(首要的是支气管痉挛解除和支气管分泌停止)，并出现“阿托品化”的指征(口干、皮肤干燥及心率增快至90-100次/min)，瞳孔大小、颜面潮红和神志变化不能作为达到”阿托品化”的指标。有机磷农药中毒应用阿托品治疗后，有多种因素可使瞳孔不扩大，眼睛局部染毒就是其中一个明显的原因；足量给予阿托品后可出现颜面潮红，但过量的阿托品可出现颜面苍白；也可使神志改变，轻则躁动、谵妄，重者昏迷。因此，不能以瞳孔大小、颜面潮红和神志变化作为达到“阿托品化”的必需指标，否则常导致阿托品严重过量，发生阿托品中毒或死亡。但也要注意，足量的另一种含义是合适的剂量，不是过大的剂量。剂量适当则疗效好且无明显副作用，剂量过大会出现胆碱能神经兴奋的表现，而被误认为中毒症状加重需加大剂量，导致产生恶性循环。M受体有M，、M2、M3等亚型，胆碱能神经末梢突触前膜的M2受体起一种负反馈调节作用，控制着神经末梢ACh的释放。阿托品无选择性的作用于各M受体亚型，阿托品过量后，除阻断ACh对突触后膜M受体的作用外，并阻断ACh对突触前膜M2受体的负反馈调节作用。负反馈调节作用被阻断，则导致神经末梢释放ACh增多。另一方面，过量的阿托品可抑制ChE活性，使ACh进一步大量积聚于突触间隙。而大量的ACh将使中毒患者发生肺水肿、脑水肿等类似严重有机磷农药中毒的症状。肟类重活化剂氯解磷定首次应给予足量(负荷量)静脉注射或肌内注射。氯解磷定的有效血药浓度为4mg/L，最高有效浓度为17mg/L。首次肌内注射给药0.5g，血药浓度可达到4mg/L，给药1.5-2.0g可达到15mg/L。而且只有首次静脉注射或肌内注射才能达到有效血药浓度，静脉滴注由于给药速度慢，药物半衰期短、排泄快，达不到有效血药浓度。氯解磷定的足量指标是外周N样症状(如肌颤)消失，血液ChE活性恢复至正常的50％-60％以上。一般解毒药的首次给药量可参照表2，亦可根据病情调整用量。
4．4重复用药
有机磷农药进入机体后，在体内的生物半衰期较长，经24-48h至数日方能完全代谢排出体外，中毒剂量较大及洗消(洗胃或皮肤清洗)不彻底时存留时间更长。而解毒剂的生物半衰期短，作用时间相对较短，如阿托品为2-3h，肟类重活化剂为1—2h。在中毒后24-48h内，有机磷农药与解毒剂之间存在”拉锯战”，即作用强弱之争，由于解毒剂的作用时间较短，故必须重复给予解毒剂以巩固疗效．直至有机磷完全排出为止。但必须根据农药的种类、中毒途径、中毒剂量、中毒者的病情(临床表现、对治疗的反应和ChE活性)及药物的作用时间，间隔不同的时间重复给予适当的剂量，至出现药物足量指征后改用小剂量以维持阿托品化(维持量)，不可机械地定时地重复同一剂量，以免药物过量。一般而言，在彻底洗消的前提下，轻度中毒不需重复给药，中度中毒首次足量给药后一般重复1—2次即可，重度中毒首次足量给药后30~60min未出现上述药物足量指征时，则根据上述原则重复给予适当的剂量。如机械地定时地重复予大剂量阿托品．除出现胆碱能神经末梢释放ACh增多以致突触间隙ACh大量积聚外，还可引起神经突触和靶器官M受体上调，导致胆碱能神经功能紊乱。轻者出现阿托品依赖现象，停用阿托品后易出现症状反跳．重者出现ACh毒性反应(胆碱能危象)，易与有机磷农药中毒症状相混淆。表2解毒剂首次给药剂量（mg）；
药物        轻度中毒 中度中毒 重度中毒
阿托品       2-4     4-10     10-20
氯解磷定   500-750 750-1500 1500-2500
解磷注射液 1/2-1支   1-2支    2-3支
(另加氯解磷定)1/2—1支 1-2支  2-3支
注：解磷注射液每支含阿托品3mg，苯那锌3mg，氯解磷定
400mg；氯解磷定每支0.5g
肟类重活化剂主要根据外周N样症状(如肌颤)及血液胆碱酯酶活性重复给药．因此．最好间隔30-60min测定ChE活性一次．以指导用药：近来国外一些作者认为只要使用阿托品，或就应同时使用适当剂量的氯解磷定。小剂量抗毒药维持阿托品化的剂量和时间，也应根据农药的种类、中毒途径、中毒剂量、洗消是否彻底及中毒者的病情(临床表现、对治疗的反应和ChE活性)而定。如乐果口服中毒、剂量较大、长时间昏迷、对重活化剂反应较差及ChE活性较低时，解毒剂的维持剂量要大些．时间可长些(5-7d)。一般来说，当中毒患者经急救治疗后．中毒症状基本消失，血液ChE活性稳定在50％-60％以上，即可停用解毒剂。因为长期应用小剂量阿托品也可引起神经突触和靶器官中M受体对ACh的敏感性增加，导致出现阿托品依赖现象或植物神经功能紊乱。
5 有机磷农药中毒救治中应注童的其他问题
5.1 彻底清除未被机体吸收进入血流的毒物消化道中毒的洗胃，1次不彻底可进行多次；服毒量大时，首次洗胃后保留胃管，间隔3—4h再次洗胃，体表皮肤染毒以肥皂(或碱面)、清水清洗，并注意隐蔽部位(毛发根部和指甲下)的清洗。眼睛染毒：大量2％碳酸氢钠或3％硼酸或清水冲洗。污染的有机磷农药清除不彻底时，由于不断地被吸收进入机体(血液)，影响抗毒药的使用剂量，延长”拉锯战”的时间，增加了治疗的难度。
5.2 不可忽略综合对症治疗
重度有机磷中毒常发生许多并发症，如酸中毒、脑水肿等可影响“阿托品化”指征的出现，常导致阿托品用药过量。大量清水洗胃引起的低钾血症，可导致室性心律不齐，并发的呼吸、循环衰竭，如不及时处理，则患者可因解毒剂尚未产生作用即已死亡。
5．3 治疗急性期后的中间型综合征
急性有机磷农药中毒经救治后，胆碱能危象症状消失，意识清醒或未清醒，即中毒后1—4日，又发生第Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ、X对颅神经支配的肌肉出现肌无力和呼吸肌麻痹，导致呼吸困难和衰竭。此种情况多发生在重症中毒及早期重活化剂用量不足的患者，治疗主要是应用人工机械通气及必要的对症治疗。有作者建议在应用人工机械通气的同时给予突击量氯解磷定，用法为：每小时肌内注射氯解磷定1g，连续3次；后每2h注射1g，连注3次；而后每4h肌注1g，直至24h。24h后，每4～6h肌注1g，连用2—3日。
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