抗感染药物与临床合理使用

 

 

抗感染药物与临床合理使用卒中单元重症监护室 原版来源:北京大学临床药理研究所  1 抗微生物药物(antimicrobial 抗微生物药物(antimicrobial agents) 抗生素(antibiotics) –由微生物生物合成 ,能产生抑制或杀灭其他微 生物的化学物质.如青霉素G,红霉素,四环素 ,庆大霉素等. 半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics) –以抗生素为基础对其结构进行改造,如氨苄西 林,头孢唑啉,二甲胺四环素,利福平,阿米 卡星等. 抗菌药(antibacterial drug) –完全由人工合成 磺胺类,喹诺酮类  2 抗生素与抗菌药概念区别 抗生素(antibiotics) –完全由微生物生物合成 –半合成抗生素 –源于自然的产物 抗菌药(antibacterial drug) –完全由人工合成的抗细菌药物 –源于人工的产物  3 抗感染药物分类 按生物活性分类 抗革兰阳性细菌 抗革兰阴性细菌 广谱抗菌药物 抗真菌药物 抗结核分支杆菌 抗厌氧菌 抗病毒药 抗寄生虫药等  4 抗菌药物按化学结构分类 β-内酰胺类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 大环内酯类 糖肽类 四环素类 林可霉素类 利福霉素类 磺胺,硝基咪唑类,呋喃类 其它  5 抗菌药物抗菌机制 作用于细菌胞壁:β-内酰胺类,万古霉素 作用于细菌胞膜:多肽类 作用于细菌蛋白质:氨基糖苷类,四环素类, 大环内酯类 作用于细菌核酸:磺胺类,喹诺酮类,利福霉 素类 作用于细菌叶酸代谢:磺胺类  6 抗菌作用机制  7 β-内酰胺类 青霉素类(Penicillins) 头孢菌素类(Cephalosporins) –一代~四代 单环菌素类 碳青霉烯类 β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂  8 青霉素类抗生素共同特点 繁殖期杀菌剂 对人类毒副作用小 易引起变态反应,甚至过敏性休克,须作皮试 易被β-内酰胺酶水解,灭活 N O O N S C CH3 CH3 COOH 青霉素G 青霉素G 6-氨基青霉烷酸 APA) (6-APA)  9 青霉素类抗生素 主要作用于革兰阳性细菌的药物:如青霉素(G),普 鲁卡因青霉素,苄星青霉素,青霉素V . 特点 –窄谱:革兰阳性菌:溶血性链球菌,肺炎链球菌,消化 链球菌等,对厌氧破伤风杆菌,白喉棒状杆菌,炭疽杆 菌,产气荚膜杆菌等,嗜血杆菌属,致病螺旋体及放线 菌敏感. –不耐酸,不耐酶,金黄色葡萄球菌,表皮葡萄球菌高度 耐药 临床应用:上述细菌引起的感染  10 青霉素类抗生素 耐青霉素酶青霉素:甲氧西林(methicillin),苯唑西 林(oxacillin),氯唑西林(cloxacillin),双氯西林 (dicloxacillin),氟氯西林等. 特点 –耐酶,耐酸 –窄谱 –限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄 球菌感染. –组织渗透性好,能透过胎盘,氟氯西林能渗入骨组织, 难透过血脑屏障.  11 青霉素类抗生素 氨基青霉素(氨苄西林ampicillin,阿莫西林 amoxicillin) 特点 –广谱青霉素 –不耐酶 –抗菌谱广,对阳性菌的活性与青霉素类似,对 肠杆菌属,李斯特菌作用优于青霉素 临床应用:轻中度感染:慢支急性发作,鼻窦 炎,中耳炎,肺炎,脑膜炎,菌血症,心内膜炎等  12 青霉素类抗生素 抗假单胞菌青霉素类 –羧基青霉素(羧苄西林carbenicillin,替卡西林 ticarcillin) –酰脲类青霉素(哌拉西林piperacillin,阿洛西林 azlocillin,美洛西林mezlocillin) 特点 –抗菌谱广,不耐酶,对铜绿假单胞菌有效. –抗菌活性比较:哌拉西林>替卡西林,美洛西林>羧苄西林 –哌拉西林与氨基糖苷类合用可起协同作用 临床应用:治疗包括铜绿假单胞菌等各种非产酶菌引起 的感染.  13 头孢菌素类 R1 CONH N O COOH S R2 7-氨基头孢烯酸 氨基头孢烯酸 (7-ACA) )  14 一代头孢菌素 代表品种: 头孢噻吩cephalothin,头孢噻啶cephaloridine,头 孢唑啉cephazolin,头孢拉定cephradine,头孢替唑cephazole 口服:头孢氨苄cephalexin, 头孢羟氨苄cefadroxil, 头孢拉定 特点 – 青霉素酶稳定 – 广谱,对革兰阳性菌的作用非常强.对社区获得的革兰阴性菌 有活性:奇异变形杆菌,大肠杆菌,克雷白菌等. – 对G- 杆菌产的β-内酰胺酶不稳定 – 对肠球菌,MRSA ,铜绿假单胞菌无效,厌氧菌不敏感. – 有肾损害 – 不能透过血脑屏障 临床应用:肺炎链球菌,溶血性链球菌,产酶葡萄球菌,及敏感 阴性菌引起的轻中度及部分重度感染.  15 二代头孢菌素 代表品种:头孢呋辛cefuroxime, 头孢孟多cefamandole,头孢美唑 cefmetazole,头孢西丁cefoxitin, 头孢替坦cefotetan 口服:头孢呋辛酯cefuroxime axetil, 头孢克洛cefaclor, 氯碳头 孢loracarbef,头孢丙烯cefprozil等 特点 – 对部分G- 杆菌产的β-内酰胺酶稳定,肾毒性小. – 对G+菌如金葡菌保留较好的活性,但不如一代头孢菌素. – 抗阴性杆菌↑↑,吲哚阳性变形杆菌,卡他莫拉菌,奈瑟氏菌, 产酶嗜血流感杆菌等. – 对厌氧菌有效 – 对铜绿假单胞菌,肠球菌无效 – 可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中 临床应用:轻度,中度感染, 包括部分产酶耐药菌感染,有厌氧菌 的混合感染.  16 三代头孢菌素 代表品种:头孢噻肟,头孢他啶,头孢曲松,头孢哌酮,头孢唑 肟,头孢磺啶,头孢匹胺,头孢地嗪,头孢甲肟 口服:头孢克肟cefixime,头孢布坦ceftibuten,头孢泊肟酯 cefpodoxime proxetil,头孢妥仑酯cefditoren,头孢他美酯 cefetament pivoxil 特点 – 对多种革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 – 强大的抗阴性杆菌(铜绿假单胞菌,沙雷菌属,不动杆菌属) 对铜绿假单胞菌↑↑ – 抗厌氧菌作用↑(消化链球菌,部分脆弱拟杆菌) – 对G+菌作用↓ – 肠球菌无效 – 可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中 临床应用:治疗重度感染,特别是产酶耐药菌引起的感染及以革 兰阴性杆菌感染为主的混合感染.  17 四代头孢菌素 主要品种:头孢吡肟cefepime,头孢匹罗cefpirome , 头孢唑兰cefozopran,头孢瑟利cefoselis 特点 –抗菌谱更广:对革兰阳性菌,阴性菌,厌氧菌显示广谱 抗菌活性,特别对链球菌,肺炎链球菌,葡萄球菌↑ –对铜绿假单胞菌与头孢他啶似 –头孢匹罗,头孢唑兰对粪链球菌较强,头孢瑟利对MRSA 较强 –β-内酰胺酶稳定性↑↑,对由阴沟肠杆菌,枸橼酸杆菌 ,沙雷菌,铜绿假单胞菌产生的AmpC 酶稳定. –对超广谱酶(ESBLs)不稳定 临床应用:用于耐药革兰阴性杆菌尤其是产AmpC 酶菌 株所致医院内感染及免疫缺陷者.  18 头孢菌素抗菌活性和酶稳定性比较头孢菌素 分类 第一代 第二代 第三代 第四代 抗菌活性 阳性菌 ++++ +++ + ++ 阴性菌 + ++ +++ ++++ 对β-内酰胺酶稳定性 金葡菌 +++ ++ + ++ 阴性菌 + ++ +++ +++  19 -内酰胺类药效学特点 多数为浓度非依赖性抗生素. 对革兰阳性菌有一定PAE,对革兰阴性菌没有 PAE. T>MIC对治疗效果有较好预见作用. 当药物浓度低于MIC时,细菌很快恢复生长. 半衰期普遍较短,需多次给药. 持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药.同 时药品经济学更优. 不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.  20 合理使用头孢菌素类药物注意 正确定位,合理使用 防止过敏反应:与青霉素类有交叉过敏现象( 10%) 可能引起二重感染:如出现腹泻,应考虑伪膜 性肠炎可能 严格掌握适应证,避免引起耐药 抗菌活性与血药浓度超过病原菌的MIC的时间有 关  21 单环菌素类(Monobactams) 单环菌素类(Monobactams) 代表品种 –氨曲南(Aztreonam) –卡芦莫南(Carumonm) 特点 –对革兰阴性需氧菌具有强大抗菌作用,但可被 ESBLs水解. –对厌氧菌作用弱, 对革兰阳性菌无作用 –对多种β-内酰胺酶稳定 –分子量小,抗原性弱,较少引起变态反应.  2 2单环菌素类(Monobactams) 单环菌素类(Monobactams) 临床应用 –产酶耐药革兰阴性杆菌,包括大肠杆菌,沙雷 菌属,克雷白菌属,铜绿假单胞菌的各种感染 –怀疑合并厌氧菌或阳性菌感染者须与其他类药 物联用  23 碳青霉烯类(Carbapenems) 碳青霉烯类(Carbapenems) 代表品种:亚胺培南(Imipenem),美罗培南 (Meropenem),帕尼培南(Panipenem),比阿培南 (Biapenem) 特点 –超广谱(G+,G-,厌氧菌,多重耐药菌,产超广谱酶 细菌). –抗菌作用很强. –对β-内酰胺酶高度稳定. –亚胺培南,帕尼培南在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解 灭活,故需与西司他汀(cilastatin) 合用.美罗培南对 肾脱氢肽酶稳定,可单独应用. –半衰期较短. –较易引起二重感染  24 碳青霉烯类临床应用 肠杆菌科多重耐药菌感染,不动杆菌,铜绿假单胞菌及 其他假单胞菌重症感染. 复数菌所致严重医院内感染. 需氧和厌氧菌混合感染. 病原不明的重症感染,特别是医院获得性重症感染 中性粒细胞减少免疫缺陷者重症感染. 包括腹腔感染,妇产科深部感染,败血症,脓毒症,医 院获得性肺炎,尿路感染,术后感染等.泰能避免用于 中枢神经系统疾病,美罗培南用于中枢神经系统感染. 不宜作为一线用药,更不应作为预防用药  25 β-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂 细菌产生β-内酰胺酶是细菌产生耐药性的重要机制 临床常用β-内酰胺酶抑制剂 –克拉维酸(Clavulanic acid,棒酸) – 舒巴坦(Sulbactam) – 他唑巴坦(Tazobactam) 作用 –使某些对β-内酰胺酶不稳定的β-内酰胺类抗生素(青 霉素类,头孢菌素类)重新敏感; –扩大了原来的抗菌谱(如脆弱拟杆菌等厌氧菌及金黄色 葡萄球菌等).  26 β-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂 –阿莫西林/克拉维酸(安美汀,Augmentin) –氨苄西林/舒巴坦(优力新,Urysin) –替卡西林/克拉维酸(特美汀,Timentin ) 主要用于产β-内酰胺酶葡萄球菌和肠杆菌科细 菌,嗜血流感杆菌,卡他莫拉菌,脆弱拟杆菌 及肠球菌感染,假单胞菌无效.口服用于一般 感染.  27 β-内酰胺酶抑制剂与其制剂 哌拉西林/他唑巴坦(特治星,Tazocin ) –较前面增强了对革兰阴性杆菌和厌氧菌的活性 ,铜绿假单胞菌有效 头孢哌酮/舒巴坦(舒普深,Sulperazone ) –对葡萄球菌,肠杆菌科细菌,大肠杆菌,克雷 白杆菌,铜绿假单胞菌,产碱杆菌等有效.  28 氨基糖苷类抗生素(aminoglycosides) 氨基糖苷类抗生素(aminoglycosides) 抗结核杆菌 – 链霉素Streptomycin 卡那霉素kanamycin 抗革兰氏阴性杆菌 – 庆大霉素gentamycin,妥布霉素tobromycin – 小诺霉素Mvicronomicin,西索米星Sisomicin – 阿米卡星amikacin,异帕卡星Isepamicin – 奈替米星netimicin,依替米星itimicin 抗G+菌,G-菌 – 核糖霉素,福提米星Fortimicin. 具有特定用途: – 淋球菌――大观霉素 Spectinomycin – 局部用――新霉素 Neomycin – 肠道用――巴龙霉素 Paromomycin  29 氨基糖苷类抗生素特点 高度极性化合物,水溶性好,不宜溶于脂肪, 胃肠道很少吸收,组织浓度低于血药浓度,体 内不代谢,90%以原型从尿中排出 对需氧革兰阴性杆菌具有强大杀菌作用 对葡萄球菌具一定抗菌活性,包括部分MRSA, 但对链球菌,肠球菌作用差  30 氨基糖苷类抗生素特点 为剂量依赖性药物 –杀菌作用与药物的峰浓度有关 杀菌作用与药物的峰浓度有关 作用机制 –阻断细菌蛋白质的合成.为静止期杀菌剂. 阻断细菌蛋白质的合成.为静止期杀菌剂. 阻断细菌蛋白质的合成 耳,肾毒性,肾功能不全时需调整剂量 肾毒性, 具有1~3小时的抗生素后效应(PAE) 具有1~3小时的抗生素后效应(PAE) 1~3小时的抗生素后效应 可作为革兰阴性杆菌所致严重感染的选用药物 常需与青霉素类,头孢菌素类联合使用, ,常需与青霉素类,头孢菌素类联合使用, 可获协同作用  31 氨基糖苷类抗生素特点 耳毒性 –包括前庭功能损害和听神经损害 –卡那霉素>链霉素>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米 星, 依替米星 肾毒性 –庆大霉素,卡那霉素,阿米卡星,奈替米星,3~10% 临床应用 –需氧革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌)感染,MSSA感 染,包括败血症,脑膜炎,尿路感染,腹腔感染,创伤 伤口感染,肺部感染,皮肤软组织感染,妇产科感染等 ,与β-内酰胺类联合治疗中重度感染.  32 氨基甙类药效学 氨基甙类具明确PAE 属浓度依赖性抗生素 肾小管上皮细胞与内耳对氨基甙类的摄取在较 低药物浓度时便可达到饱和, 因此,较高血药浓度不一定导致副反应增加 体外实验发现,反复多次给药可使革兰阴性需氧 菌对药物摄取减少,即产生所谓适应性耐药 氨基甙类适于每日一次给药  33 浓度依赖性 抗生素 Cmax/MIC 确切的 PAE ONCE-DAILY 1.提高疗效 2.不增加不良反应 3.药物经济与依从 反复给药 适应性耐 药 毒性不增加 氨基糖苷类初期应用原则 避免过高的血药峰浓度(毒副反应) 维持一定的血药谷浓度(疗效) 峰浓度/谷浓度之差较小,临床应用难于掌握 Cmax efficacy Cmin Toxicity  35 大环内酯类抗生素macrolides 大环内酯类抗生素macrolides 十四元环 –红霉素erythromycin,克拉霉素Clarithromycin , –地红霉素Dirithromycin ,罗红霉素roxithromycin –氟红霉素Flurithromycin 十五元环 –阿奇霉素azithromycin 十六元环 –柱晶白霉素Leucomycin,螺旋霉素spiramycin, –麦迪霉素medicamycin,罗他霉素Rokitamycin, –交沙霉素Josamycin,乙酰螺旋霉素Acetyl-spiramycin ,美欧卡霉素miocamycin  36 新大环内酯类抗生素 特点 –抗菌谱扩大,覆盖 G+ /G-球菌, 嗜血杆菌,厌 氧菌,部分 G-杆菌,非细菌微生物 –对G+菌有良好抗菌活性. –对厌氧球菌,支原体,衣原体,弯曲菌,军团 菌,幽门罗旋杆菌,鸟结核杆菌具有抗菌作用. –对酶稳定性低 –阿奇霉素,克拉霉素对流感嗜血杆菌,卡他莫 拉菌,奈瑟氏淋球菌有良好活性.  37 新大环内酯类特性 对胃酸更稳定,生物利用度高: 罗红霉素,克拉霉素 药代动力学特征明显改善:半衰期延长,阿奇霉素, 地 红霉素,罗红霉素 组织浓度>血浓度,阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10 倍. 对细胞渗透性很强,各种吞噬细胞内药物浓度高于血浓 度—对细胞内病原菌疗效显著. PAE长,约 4小时. 其他效应:anti-biofilms 不良反应少.  38 大环内酯类抗生素临床应用 可作为青霉素过敏的替代产品,用于溶血性链 球菌,肺炎链球菌感染,白喉和白喉带菌者 用于肺炎支原体,肺炎衣原体和其他非典型病 原体所致鹦鹉热,回归热,军团病,百日咳等 新大环内酯类尚可获得性呼吸道感染(嗜血流 感杆菌),沙眼衣原体,脲原体所致泌尿生殖 系感染,单纯性淋病 克拉霉素与阿莫西林,奥美拉唑用于治疗幽门 螺杆菌感染  39 喹诺酮类分类全 泌 身 尿 感 道 染 感 染第 第 代:pipemidic acid 代 代:nalidixic acid 代 第三代: 第三代 grepafloxacin (第 ) levofloxacin 第 sparfloxacin 第四代: 第四代 moxifloxacin gatifloxacin Sitafloxacin gemifloxacin 肠 铜 绿 杆 假 非 典 型 阳 性 菌 厌 氧 菌 菌 第三代: 第三代 ofloxacin (第 第 ) norfloxacin ciprofloxacin 菌 菌  40 喹诺酮类抗菌药(Quinolongs) 喹诺酮类抗菌药(Quinolongs) 一代:萘啶酸,nalidixic acid 一代:萘啶酸, –窄谱, 仅对大肠杆菌 , 变形杆菌属 , 沙门菌属 , 志贺菌 窄谱,仅对大肠杆菌,变形杆菌属,沙门菌属, 窄谱 属的部分菌株具有抗菌作用.组织浓度低, 属的部分菌株具有抗菌作用 . 组织浓度低 , 中枢毒性大 易代谢, ,易代谢,半衰期短 二代 : 吡哌酸,pipemidic acid 吡哌酸, –70年代 , 比较稳定 , 毒性 ↓ , 尿中浓度高 , 对沙门菌属 70年代 比较稳定,毒性↓ 尿中浓度高, 70 年代, 志贺菌属部分菌株较萘定酸增强. ,志贺菌属部分菌株较萘定酸增强. 三代: 三代: –70年代后期,在6位上加了一个氟原子后--氟喹诺酮类 70年代后期, 70年代后期 位上加了一个氟原子后--氟喹诺酮类 -–诺氟沙星norfloxacin ,培氟沙星peflofloxacin, 诺氟沙星norfloxacin 培氟沙星peflofloxacin peflofloxacin, 诺氟沙星 –环丙沙星ciprofloxacin ,依诺沙星enofloxacin, 环丙沙星ciprofloxacin 依诺沙星enofloxacin enofloxacin, 环丙沙星 –氧氟沙星ofloxacin ,左氧沙星levofloxacin, 氧氟沙星ofloxacin 左氧沙星levofloxacin levofloxacin, 氧氟沙星 –洛美沙星 lomefloxacin ,司帕沙星 Sparfloxacin 洛美沙星  41 三代喹诺酮类抗菌药特点 明显提高抗G-作用,如肠杆菌科细菌,不动杆 菌属,铜绿假单胞菌有抗菌活性 扩大抗菌谱,对革兰阳性菌如金葡菌,链球菌 等有活性 对军团菌,分枝杆菌,支原体,衣原体有活性 口服吸收良好,血药浓度相对较高,半衰期长 ,3~7小时.组织分布广,组织穿透力强  42 喹诺酮类抗菌药 第四代: 90年代 –加替沙星 gatifloxacin,莫西沙星moxifloxacin –吉米沙星gemifloxacin 特点 –扩大抗菌谱,对革兰阳性球菌如金葡菌,链球菌抗菌活 性↑ –对军团菌,分枝杆菌,衣原体,对不动杆菌属,铜绿假 单胞菌有较强抗菌活性. –对厌氧菌活性增强,如脆弱拟杆菌 –药代动力学进一步改善,半衰期↑莫西沙星12小时,加 替沙星,吉米沙星6~8小时.组织分布广,组织穿透力强 . –不良反应↓  43 喹诺酮类不良反应 中枢神经系统:GAGB受体拮抗剂 光敏反应:fleroxacin, sparfloxacin, lemofloxacin (C8卤素元素有关) 关节损害与跟腱炎 心脏毒性: QT 间期延长 (grepafloxacin) 肝毒性: ALT/AST升高(travofloxacin) 溶血反应: temafloxacin综合征  44 喹诺酮类发展趋势 增加抗阳性菌活性 增加抗厌氧菌活性 扩大抗菌谱 改善药代动力学特征 减少副反应 抗肿瘤喹诺酮  45 糖肽类抗生素(Glycopeptides) 糖肽类抗生素(Glycopeptides) 主要品种 –万古霉素 Vancomycin –去甲万古霉素 Norvancomycin –替考拉宁 Teicoplanin  46 糖肽类抗生素特点 对各种革兰阳性菌包括球菌和杆菌均具有强大 的抗菌作用,耐甲氧西林金葡菌(MRSA),耐 甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE),链球菌和肠 球菌对糖肽类非常敏感 大多数革兰阴性菌耐药 去甲万古霉素化学结构与万古霉素相似,抗菌 作用略强于万古霉素  47 糖肽类抗生素 属快速杀菌剂,抑制细菌细胞壁的蛋白合成 口服不吸收,分布广泛,迅速分布到各组织和 体液中,脑膜炎时,可部分透过血脑屏障,脑 脊液中浓度为血浓度的7~20%. 主要以原型经 肾脏排泄 半衰期长,万古霉素6小时,替考拉宁77 小时 ,可每日一次单独静脉给药  48 糖肽类抗生素 万古霉素有耳肾毒性,一般不与氨基糖苷类合用 替考拉宁耐受性较万古霉素更好 替考拉宁结构与万古霉素有关,它对革兰阳性 菌如葡萄球菌抗菌作用与万古霉素相似.对肠 球菌略强,链球菌弱些 替考拉宁对难辨梭状芽孢杆菌,产气荚膜杆菌 ,消化链球菌,JK棒状杆菌痤疮丙酸杆菌敏感  49 糖肽类抗生素临床应用 用于严重的革兰阳性菌感染: –耐甲氧西林金葡菌(MRSA),耐甲氧西林表皮 葡萄球菌(MRSE)和肠球菌感染多种严重感染 口服给药可用于治疗难辨梭菌引起的伪膜性肠 炎 替考拉宁可用于JK棒状杆菌,消化链球菌等感染  50 抗真菌类抗生素 抗深部真菌感染常用品种 –两性霉素B amphotericin B –咪唑类 酮康唑ketoconazole –三唑类: 氟康唑 Fluconazole 伊曲康唑 Itraconazole 伏立康唑Voriconazole 其他 –科赛斯(Concidas,卡泊芬净) –氟胞嘧啶 5-Fc 种类不多,真正高效,安全的抗真菌药更少  51 抗真菌类抗生素 两性霉素B –迄今仍是抗真菌作用最强的药物.对深部真菌如念珠菌 ,新生隐球菌,暗色真菌,曲霉菌,毛霉菌等均有较好 疗效 –缺点:毒性大,发冷,发热,发抖;肾损害,低钾血症 和低镁血症;血栓性静脉炎等 –近年来两性霉素B脂质体明显降低了毒性 氟胞嘧啶 –抗菌谱窄,念珠菌,隐球菌,着色芽生菌有效 –易耐药,常需与两性霉素B等合用 –毒性低  52 抗真菌类抗生素 氟康唑 –对念珠菌,隐球菌,球孢子菌,副球孢子菌,组织胞浆 菌,着色芽生菌等有效.克柔念珠菌,光滑念珠菌耐药 –血浓度高,组织分布广,血浆蛋白结合率低,11%. 易 透过血脑屏障,半衰期30 小时 –耐受性良好,不良反应较少,胃肠道反应为主 临床应用 –隐球菌性脑膜炎可选 –各种浅部和深部真菌感染,如念珠菌病,隐球菌病,球 孢子菌病,副球孢子菌病,组织胞浆菌病,着色芽生菌 病等有效 –预防肿瘤,艾滋病的继发性真菌感染  53 抗真菌类抗生素 伊曲康唑 –抗菌谱比氟康唑更广,对白色念珠菌,新型隐球菌,球 孢子菌,组织胞浆菌,曲霉菌,着色芽生菌等有效.克 柔念珠菌,光滑念珠菌耐药 –口服吸收好,不易透过血脑屏障,主要在肝脏代谢,半 衰期30 小时 –耐受性良好,不良反应较少 临床应用 –各种浅部和深部真菌感染,如念珠菌病,隐球菌病,球 孢子菌病,副球孢子菌病,组织胞浆菌病,着色芽生菌 病等有效 –用于艾滋病人的隐球菌性深部真菌感染的治疗 –预防中性粒细胞减少病人合并真菌感染  54 目前抗感染药物应用状况 应用范围人类用50% 应用类型医院 20% 社区 80% 存在问题应用 20~50%不需要 农业用50% 治疗用20% 预防或促生长80% 40~80%不适合  55 抗生素滥用后果 耐药性与耐药基因的传播 不良反应发生机会增加 真菌感染机会增加,治疗难度加大 病人医疗花费增加 经济损失---大量产品退回  56 抗菌药物应用现状 抗菌药物应用指针太松 过度应用 –重复使用 –过大剂量使用 –过长时间使用 –过多联合使用 对抗菌药物了解不足 –抗菌活性 –抗菌谱 –药代药效特征 –毒副反应 受不良社会风气影响  57 抗生素对耐药菌的选择 个别细菌耐药 抗生素暴露 耐药菌为主  58 大肠埃希菌耐药监测结果 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 环丙沙星 哌拉西林 庆大霉素 57.7 51.1 环丙沙星 哌拉西林 庆大霉素 65.9  59 细菌耐药与抗菌药物选择 细菌耐药 –肠杆菌科细菌 –铜绿假单胞菌 –肺炎链球菌 –葡萄球菌 抗菌药物不敏感 –大环内酯类 –喹诺酮类 –青霉素类  60 细菌耐药的生化基础 抗生素被代谢为无活性物质 – -内酰胺酶,乙酰化酶等 抗生素靶位改变 –MRSA 细菌对抗生素通透性改变 主动外排 细菌代谢途径改变  61 特殊耐药细菌 产ESBL肠道杆菌 MRSA VRE PRSP 多重耐药菌(Mar)  62 超广谱-内酰胺酶(ESBL) 超广谱 -内酰胺酶(ESBL) 超广谱-内酰胺酶(Extented Beta-Lactamases) ESBL定义 Spectrum –主要由肠道杆菌产生,对广谱-内酰胺抗生素 具水解作用的-内酰胺酶,如第三代头孢菌素 ,单酰胺菌素;但对头霉素无水解作用,可被 克拉维酸 抑制 1983年德国首先发现 常见菌:肺炎克雷伯菌  63 ESBL流行病学- ESBL流行病学-国际 流行病学 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 z it Sw m d g R er Swe Bel Cz. G UK k s ur Rus T l l l Po Ita Bri n Jp A US N CA E SB L Adapted from MYSTIC report  64 ESBL流行病学- ESBL流行病学-国内 流行病学 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ESBL 京 海 州 州 津 昌 北 上 广 杭 天 南 重 庆  65 产ESBLs菌感染治疗选择药物 ESBLs菌感染治疗选择药物 碳青霉烯类 – 亚胺培南 – 美洛培南 – 帕尼培南 加酶抑制剂药物 – 哌拉西林/他唑巴坦 – 头孢哌酮/舒巴坦 – 替卡西林/克拉维酸 氨基糖苷类 – 阿米卡星 – 妥布霉素 – 奈替米星 喹诺酮类 – 莫西沙星 – 左氧沙星等? 四代头孢,头霉素类:产AmpC酶感染  66 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)  67 院内血源感染菌构成比真菌 8% G-菌 27% G+菌 65%  68 青霉素 1960年代 年代 金黄色葡萄球菌 耐青霉素 金黄色葡萄球菌 甲氧西林 1980年代 年代 甲氧西林耐药 金黄色葡萄球菌(MRSA) 金黄色葡萄球菌( ) 1997年 年 万古霉素 1990年代 年代 万古霉素耐药 肠球菌(VRE) 肠球菌( ) 万古霉素中介/耐药 万古霉素中介 耐药 金黄色葡萄球菌 2002, VRSA 阳性菌耐药发展情况 MRSA耐药机制 MRSA耐药机制 mecA基因 PBP2a  70 MRSA流行病学- MRSA流行病学-国际 流行病学 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 De nm ar k Ho ll an d Ge rm an y Be lg iu m Fr en ch It al y Hospital ICU  71 MRSA感染发生率 MRSA感染发生率中国细菌耐药监测2000年MRSA监测结果住院病人中 社区感染 MRSA发生率 MRSA发生率 MRSE发生率 MRSE发生率 21.84% 15.57% 住院病人中 院内感染 81.82% 41.67% P<0.01 P<0.01  72 耐甲氧西林葡萄球菌感染治疗药物 (去甲)万古霉素(vancomycin) 替考拉宁(teicoplanin) 利奈唑烷(linezolid) 链阳霉素(streptogramins) 达托霉素(daptomycin) 其他:氨基糖苷类,米诺环素,夫西地酸,喹 诺酮类等  73 青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP) 青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)  74 75 2002-2003年全国肺炎球菌监测结果 2002-2003年全国肺炎球菌监测结果地区 中介(%) 中介(%) 北京协和 8.6/18.5 浙医附一 22.1/44.1 中国医大附二 13.8/21.5 上海中山 31.9/20.8 武汉同济附一 27.9/26.2 广州中山附一 总数 81 68 65 72 61 4 25.0/0  76 耐药/ 耐药/ PRSP 耐药机制 青霉素作用靶位(PBPs)改变 肺炎链球菌有6种PBPs( 1a, 1b, 2a, 2b, 2x, 和3.) 1a, 2x, 与2b变异致青霉素 MIC上升 PBPs变异源于其他链球菌耐药基因与肺炎链球 菌基因重组  77 肺炎链球菌感染的治疗(PRSP) 肺炎链球菌感染的治疗(PRSP) 重症PRSP感染应根据敏感试验结果选用 头孢曲松或头孢噻肟静脉滴注治疗 可联合新喹诺酮类(对革兰阳性球菌作用提高的 新品种如:左氧沙星,莫西沙星) 或联合新型抗生素,如 Telithromycin , (HMR3647),Streptogramin,链阳霉素等  78 多重耐药 (Multiple Antibiotic Resistance) Mar —细菌同时对多种结构无关的抗生素耐药  79 多重耐药(Mar) 多重耐药(Mar) 细菌同时对多种结构无关的抗生素耐药 多重耐药 –包括碳青霉烯类的几乎所有β-内酰胺类,喹诺 酮类,氨基糖苷类,氯霉素等 耐药机制 –产β-内酰胺酶,水解β-内酰胺类抗生素,细 菌外膜低通透性,主动外排机制,灭活酶或钝 化酶的产生等  80 嗜麦芽窄食单胞菌 逐年上升,重要的院内感染致病菌 多侵犯存在免疫缺陷的危重患者 常见感染部位 –肺部感染,尿路感染,烧伤创面感染,手术切 口感染,败血症,心内膜炎,胆道感染,腹腔 内感染,胸膜炎,脑膜炎等 感染较难控制,复发率高 死亡率高达40%以上,预后差 注意病人隔离,医护人员注意无菌操作  81 嗜麦芽窄食单孢菌感染治疗 多重耐药机制常需联合用药 根据药敏结果选择用药 –复方新诺明 –替卡西林/克拉维酸,哌拉西林/他唑巴坦,头 孢哌酮/舒巴坦 –强力霉素 –新氟喹诺酮类:左氧沙星,加替沙星,莫西沙 星等  82 细菌生物被膜(BBF) 细菌生物被膜(BBF) BBF 是指细菌吸附于惰性物体如生物医学材料 或机体粘膜表面后,分泌多糖基质,脂蛋白等 多糖蛋白复合物,使细菌相互粘连并将其自身 克隆聚集缠绕其中形成的膜样物 BBF感染主要包括生物医学材料相关感染和某些 慢性感染  83 BBF相关感染特点 BBF相关感染特点 常有相互转化的静止期和发作期 抗菌药物初始可能有效,以后常常失败 致病菌主要来自皮肤和周围环境,包括金黄色 葡萄球菌,大肠埃希菌,假单胞菌属,表皮葡 萄球菌等. 形成后具有强大的耐药屏蔽作用  84 BBF相关感染防治 BBF相关感染防治 抑制BBF的形成 对形成稳态的BBF用能通过的杀菌剂来治疗 BBF形成初期(72小时),使用大剂量,渗透性 强的敏感抗生素治疗,如氟喹诺酮类 大环内酯类(红霉素,阿奇霉素,克拉霉素等 )可抑制多糖蛋白复合物合成酶,破坏BBF结构 ,促进其他药物渗透,如与氟喹诺酮类联合使 用可抑制BBF的形成,提高对BBF下细菌的杀菌活性 85 面对细菌耐药 了解耐药情况,正确选用药物 针对耐药菌,研发新型药物 合理用药,延长药物使用寿命 探讨用药策略,治疗耐药菌感染,避免耐药菌 出现  86 如何合理使用抗菌药物? 如何合理使用抗菌药物? How to do?  87 抗菌药物合理应用基本原则 细菌性感染才需要用抗菌药物 抗菌药物使用同时必须进行病原学检查 选择药物应熟悉药物特性 根据患者病理生理状态选择调整药物 适当的给药方式:疗程,用药途径等 避免不必要联合用药 预防用药不宜泛滥  88 抗菌药物选择时需考虑的因素微生物学抗菌机制 抗菌机制 抗菌谱 抗菌谱 感染部位浓度 药物 耐药性 耐药性 结果对细菌MIC 对细菌临床效果 临床效果 细菌清除 细菌清除 患者依从性 患者依从性 耐受性 耐受性 时效 时效 价格 价格 药代动力学吸收,分布,代 吸收,分布, 吸收 谢,排泄 给药方案 给药方案 药效学时间 浓度依赖型 时间/浓度依赖型 时间 杀菌剂 抑菌剂 杀菌剂/抑菌剂 杀菌剂 组织渗透 组织渗透 抗菌时效 抗菌时效  89 抗生素药效学 细菌敏感性(MIC/MBC) 抗菌谱(抗菌机制) 抗菌特征(杀菌/抑菌) 抗生素后效应(PAE) 抗生素联合  90 MIC/MBC MIC –体外培养基中孵育18-24小时后,能抑制细菌生 长的最低抗生素浓度 MBC –体外培养基中孵育18-24小时后,能杀灭99.9% 细菌的最低抗生素浓度  91 谱 (SPECTRUM) ) mycoplasma G(+)C chlamydia others G(-)C G(+)B spirochets G(-)B G(-)EB chlamydia others G(+)C G(-)C mycoplasma 万古霉素 G(+)C chlamydia others G(-)C G(+)B spirochets G(-)B G(-)EB mycoplasma G(+)B spirochets 抗生素针对菌 G(-)B G(-)EB 氟喹诺酮类 不同类别抗生素联合效应 抗菌效果分类 – 杀菌剂 -内酰胺 氨基甙类 喹诺酮类 – 抑菌剂 四环素 磺胺 林可霉素类 大环内酯类 联合效应一般原则 – 杀菌剂 + 杀菌剂:协同 – 杀菌剂 +抑菌剂:拮抗  93 联合用药的优点 取得协同抗菌作用 –磺胺+TMP –青霉素+氨基甙类 –两性霉素 B+氟胞密啶 处理混合性感染 减少耐药菌产生 严重感染的经验治疗  94 联合用药的缺点 可能的拮抗作用 增加毒副反应 增加费用 不恰当使用可能增加耐药菌产生  95 PAE(抗生素后效应) PAE(抗生素后效应) 细菌短暂接触抗生素后,去除抗生素细菌仍然 受抑制的现象  96 PAE现象 PAE现象 8 7 6 5 4 3 2 1 0 3 -1 1 0 -1 0 1 2 3 4 5 6 8 7 6 5 4 3 2 control ticarcillin imipenem ciprofloxacin 铜绿假单胞菌 1 5 金黄色葡萄球菌  97 PAE 现象决定因素 细菌种类 抗生素种类 药物浓度 细菌暴露时间  98 PAE 革兰阳性菌 –大部分抗生素均有1-2小时 革兰阴性菌 –氨基甙类,喹诺酮类常有 ≥ 2小时  99 Tmax Cmax Clu Vd A, 药代动力学 (Pharmacokinetics) C=Ae-at-Be-bt T1/2, AUC  100 抗生素药代动力学 特殊人群 –老人 –儿童 –肾功不良者 –肝功不良者 –孕妇 –哺乳期  101 药代动力学vs药效学 药代动力学vs药效学 vs Cmax/MIC AUC/MIC  102 抗生素PK/PD参数 抗生素PK/PD参数 PK/PD Cmax/MIC Con. AUC/MIC MIC T>MIC T(h)  103 浓度依赖性抗生素(AUC/MIC) 浓度依赖性抗生素(AUC/MIC) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500 Effective rates Effective rates clin cure bacteriologic AUC/MIC  104 浓度依赖性抗菌作用 抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增加 临床用药目的 –取得抗生素Cmax/MIC >10 这类药物有 –氨基苷类 –喹诺酮类 –阿奇霉素 –四环素 –链阳霉素 –万古霉素  105 100 80 60 40 PSSP PISP-PRSP H. influenzae 20 0 0 20 40 60 80 100 T>MIC (% ) 浓度非依赖性抗生素(T>MIC) 浓度非依赖性抗菌作用 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切,而 与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上 一定时间.一般为40%给药间歇以上 这类药物有 – -内酰胺类 –红霉素 –克拉霉素 –可林霉素 –恶唑烷酮  107 抗生素药效学与药代动力学分类抗生素 类别时间依赖性 (短PAE) ) PK/PD 参数 T>MIC 药物青霉素类,头孢菌素类,氨曲南,碳青霉烯类, 青霉素类,头孢菌素类,氨曲南,碳青霉烯类,大环内 酯类,克林霉素,恶唑烷酮类, 酯类,克林霉素,恶唑烷酮类,氟胞嘧啶 时间依赖性 (长PAE) ) AUC24/MIC 链阳霉素,四环素,万古霉素,替考拉林,氟康唑, 链阳霉素,四环素,万古霉素,替考拉林,氟康唑,阿 齐霉素 浓度依赖性 AUC24/MIC 或Cmax/MIC 氨基糖苷类, 氟喹诺酮类, 氨基糖苷类 , 氟喹诺酮类 , daptomycin, 酮内酯 , 甲 , 酮内酯, 硝唑,两性霉素B 硝唑,两性霉素 108 药 RESISTANCE 物 PHARMACOKINETICS BACTERICIDE SIDE EFFECTS 细 菌 INFECTION 人 体 IMMUNITY 2005-10-22 谢谢 110