宁波至嵊州汽车时刻表:重症肺部感染初始经验性抗菌治疗策略思考

重症肺部感染初始经验性抗菌治疗策略思考 2011-03-01 10:07:04 浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科(杭州 310009) 王选锭 肺部感染病原体的变迁、复杂的病原体构成以及细菌耐药性的发展，给临床抗菌治疗方案的选择带来极大的挑战。获得感染患者准确可靠的病原学检测结果，是进行有效的目标性抗菌治疗的前提，通过对微生物检测结果的定期统计、反馈病原构成及药敏试验结果，可提高临床抗菌药物经验性用药水平。但由于上呼吸道存在大量定植菌影响呼吸道标本病原学检测的准确性，病人就诊前或住院前抗菌药物的高使用率，入院后即使做到了有样必采病原学送检，也常难以获得明确的病原学诊断。因此在普遍难以明确病原学诊断情况下，初始经验性抗菌药物选择是否得当将会是影响患者预后的关键因素，特别是重症肺部感染，或高危人群的肺部感染，为求“保险”而予以“大万能”类的多重联合用药或予以单一超广谱抗菌药物的广覆盖就成为目前非常普遍的现象。
早期不充足的经验治疗是增加重症感染死亡率的首要原因[1]，因此对于重症感染的初始经验性抗菌治疗，2001年3月在比利时布鲁塞尔召开的第21届急诊医学及加强监护国际研讨会上首次提出了抗生素选择的降阶梯治疗（de-escalation therapy）的策略，即一旦临床疑有重症感染，主张在留取病原学标本后立即给予广谱抗菌药物经验治疗，保证覆盖所有可能的病原体，提高治疗成功率，待临床改善、病原学明确后再降阶梯改用窄谱抗菌药物〔2〕。诚然，从理论上说，降阶梯治疗是合理的，但是在现实的重症感染病人诊治中，由于上述原因大多最终难以获得明确的病原学诊断。因此也就出现了给药容易停药难，为求“保险”予广覆盖初始抗菌治疗但最终无法降阶梯,迄今为止即使严格设计的降阶梯治疗研究项目也有远超半数病例因未能获得病原学依据而不能实现降阶梯[3]，对我院2010年入住ICU的重症肺部感染病例的初步调查显示，60%以上初始抗菌治疗联合使用超广谱抗Ｇ-杆菌抗生素和抗G＋抗生素,部分还联合广谱抗真菌药物，而能成功实现降阶梯的还不到10%。由此导致有限医疗资源浪费，病人经济损失，并加剧细菌耐药发展，由于最终难以获得明确的病原学诊断，临床医生难以积累经验、提高感染诊治水平，广覆盖依然。
因此，除了少部分就诊前未曾使用抗生素，并能获取合格的病原学标本送检的患者，重症肺部感染初始经验性抗生素选择多数情况下并不适合降阶梯治疗策略。如何避免“广覆盖”，又不降低治疗成功率，把握有效治疗和过度用药的平衡，是重症肺部感染初始经验性抗感染治疗的策略。结合笔者多年抗感染经验，以下几方面应重点予以关注。
一、缩小目标病原体的范围，是初始经验性抗生素选择之关键
初始经验性治疗抗生素的选择首先要基于感染源、感染途径和特殊病原体的危险因素的综合考虑，并根据当地细菌耐药情况和病原流行情况作出修正。我们应梳理出该例感染最可能和最重要的病原体，尽可能缩小目标病原体的范围，并对病原菌量、病原菌致病力及病原体耐药程度对感染预后的影响作出评估。为此，熟悉相关诊治指南是不可少的，如CAP、HAP、COPD诊疗指南均有详尽的各类人群肺部感染病原学的循证医学资料，帮助我们进行病原学分析。
口咽部有数百种细菌定植，构成上呼吸道正常菌群。口咽部常驻定植菌中，有不少可引起肺炎的病原菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌和厌氧菌等，但健康人G-杆菌分离率低于5%，住院、老龄、基础疾病、免疫功能不良、酗酒、营养不良、胃排空迟缓、鼻饲、抗生素使用、制酸药应用等均可导致G-杆菌定植显著增加。CAP常继发于上呼吸道病毒感染导致气道急性损伤、黏液纤毛清除能力下降时，以上口咽部定植菌，以及非典型病原体、呼吸道病毒为感染主要病原体，国内两项大规模CAP病原学流调结果也得以证实。综合临床因素，结合血常规、CRP及胸部影像学等资料可在数小时内作出病原学的经验性判断，以上病原体对抗生素敏感性高，如需抗菌治疗不论病情轻重，抗肺炎球菌?－內酰胺类抗生素联合大环内酯类，或呼吸喹诺酮类抗菌药物是可靠的选择。对于老龄、制酸药应用等CAP患者，须注意口咽部定植G-杆菌、特别是肺炎克雷伯菌感染可能；HAP的常见病原菌也以口咽部定植的G-杆菌为主〔4〕，有报道75% VAP是由先前已定植的口咽部G-肠杆菌科细菌引起；该两类患者在初始经验性抗生素选择中应重点覆盖产ESBLs肠杆菌科细菌。
从感染途径分析，误吸是最特殊、最常见的重症肺部感染危险因素。口咽部含有大量定植菌，即使微量误吸，如果病原体致病力强、侵入下呼吸道病原体不能被下呼吸道黏液纤毛清除系统或免疫系统及时清除，病原体即发生黏附、定植、大量增殖，导致感染。而醉酒、昏迷、中枢神经系统基础疾患特别是双侧基底神经节梗死、老年性痴呆等易合并吞咽功能障碍的老年患者以及有食道基础疾患者（如食道失弛缓症、胃食道反流等），吸入性肺炎发病率增加；由于该类病人容易发生胃肠内容物返流直接吸入，菌量大、固体颗粒或酸性物质与细菌同时吸入，常同时存在严重的化学性肺炎和细菌性肺炎，细菌以胃肠道定植的肠杆菌科细菌为主，致病力强，感染部位实变而细菌密度高，分泌物引流不畅等因素，影响抗菌治疗效果，且较易发生严重的脓毒症，病死率高。对于该类重症肺炎的初始经验性抗生素选择，及早给予强有效的抗生素是必须的，碳青霉烯类可作为首选，待病情改善、肺复张良好、分泌物引流通畅后可改用头霉素类或酶抑制剂复合制剂。
COPD、结构性肺病等患者下呼吸道可有流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌等慢性定植，在上呼吸道病毒感染或发生口咽部分泌物微量误吸时，会导致原有慢性定植菌的大量增殖而急性感染，此时抗菌药物的经验选择应结合以往慢性定植菌的培养和药敏结果。
二、病原学评估要以修正因素为补充
结构性肺病（如支扩、囊性肺纤维化）、营养不良、长期使用激素、免疫低下等是铜绿假单胞菌感染的危险因素，近期应用抗菌药物是耐药肺炎球菌、肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌感染的危险因素，空调房呆留时间过长是军团菌感染的危险因素，静脉吸毒、长期血透是继发性金葡菌肺部感染的危险因素，地方传染病流行区旅行史是相应病原感染的危险人群，等，初始经验性抗生素治疗选择应考虑以上病原修正因素。
三、 何时需要覆盖葡萄球菌？
深部呼吸道分泌物涂片直接镜检对经典病原菌的快速初步诊断有很大价值，特别是对已使用过抗菌药物的病人尤为重要；此外，直接镜检对痰液还有鉴别标本质量（痰液或唾液）、判定主要病原菌、帮助正确解读培养和药敏结果等作用〔5〕，国际上已列为提高痰液病原学检测可靠性必做项目。当涂片检到可疑细菌,可根据其细菌形态、排列和染色性，大致可以初步推定菌属（或种）。如镜检见到中性粒细胞周围排列成葡萄状的革兰阳性球菌时，是初始经验治疗需覆盖葡萄球菌的重要证据，否则，基本上可排除葡萄球菌感染的可能〔4〕。
四、 肺部抗感染何时需要覆盖真菌？
肺部感染过度使用抗真菌药物是非常普遍的现象。严重粒细胞缺乏、干细胞移植、入住ICU、住院时间延长、免疫功能低下、糖尿病、肾功能衰竭、使用广谱抗生素、长期应用激素、COPD等确实都是侵袭性肺部真菌感染的危险因素，但是“见风就是雨”是错误的，有了危险因素不等于就会发生真菌感染，有危险因素也不等于就要预防用药，我们不应为了“保险”而随意使用抗真菌药物。即使痰标本、甚或经气管插管的深部吸引标本培养或镜检有念珠菌的病原学依据，也大多不需针对性抗念珠菌治疗，因为已有足够的尸检病例资料表明念珠菌肺炎是罕见甚至不存在的〔6,7〕。肺部真菌感染最常见的是曲霉，但只有患者存在以上危险因素之一，并经规范抗菌治疗无好转，且有曲霉肺部感染可疑影像学表现时，才有必要选用针对曲霉的抗真菌治疗。当然，特殊情况例外，笔者曾遇一例碱性污水吸入致重症肺炎、严重脓毒症患者，在曲霉肺部感染可疑影像学表现出现前即早期予以伏立康唑治疗，一周后获得曲霉感染的病原学培养证实〔8〕。
五、 不要过度依赖抗菌药物
影响抗菌疗效的因素很多，如引流、营养状态、药物组织浓度、导管相关、抗生素相关性肠炎等，即使早期给予“广覆盖”，但如果以上影响因素没得以纠正，再加强抗生素也是徒劳的，成为难治性感染。在肺部感染，最常碰到的是气道分泌物堵塞或胸水压迫致肺膨胀不全，分泌物引流不畅等，应及时予以解除病因，不要过度依赖抗菌药物。
此外，被微生物检验报告牵着鼻子走导致过度使用抗菌药物，临床也十分普遍，尤其在ICU。近年来呼吸道标本培养结果统计排名前几位的病原菌，大多数综合性医院都是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍德菌等非发酵菌以及念珠菌，该类菌生命力顽强，耐药程度高（多为泛耐药株），易在医疗环境中长驻，很容易通过接触传播导致大量繁殖，抗菌药物的使用不太影响其检出率。但培养阳性不等于感染，耐药性越高、致病力越弱，故该类菌通常仅为定植菌污染或感染灶的伴随菌，不需要目标性抗菌治疗，真正的感染病原体由于留取标本前已广泛使用了抗菌药，导致不能被检出。因此，我们强调首次用药前、改药前要有样必采送病原学检查，但对检测结果应作出正确解读，要结合临床征象、影像学、实验室指标等，决定是否要抗菌治疗，避免被微生物检验报告牵着鼻子走，慎用“大万能”类的终极处方。
六、重症肺部感染初始经验性抗菌治疗步骤
重症肺部感染初始经验性抗菌治疗必须保证覆盖所有可能的病原体是不科学的，只会造成过度使用抗菌药物，加剧细菌耐药性的进一步发展。因此第一步，应该通过综合分析评估最可能、最重要的病原体，在规范采集病原学检查标本后，针对该一种或几种感染概率最大的病原体选择最合适的抗菌治疗方案，尽可能选择相对窄谱、单独用药。但要密切追踪抗感染治疗反应，尤其是第2-3天后的治疗反应。如抗感染治疗无效，要认真分析抗感染失败的原因，需特别注意初始经验性抗菌治疗方案不能覆盖或耐药的小概率病原体可能，但也要检查是否存在引流不畅、胸水量大压迫致肺膨胀不全、免疫功能极度低下等，积极寻找MRSA、铜绿假单胞菌、曲霉等特殊病原感染证据，并结合下呼吸道分泌物培养结果调整抗菌治疗方案。笔者多年抗感染治疗体会，除了大量胃肠内容物返流直接吸入所致重症肺炎并发严重脓毒症患者需早期使用超广谱的碳青霉烯类外，上述诊疗步骤是实用而有效的的，不但用药简单、避免了“广覆盖”，而且救治成功率高。

参考文献

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2. Kollef MH.Hospital-acquired pneumonia and de-escalation of antimicrobial treatment.Crit Care Med, 2001,29(7):1473-1475.
3. De Waele JJ, Ravyts M, Depuydt P, et al.De-escalation after empirical meropenem treatment in the intensive care unit: fiction or reality? J Crit Care,2010,25(4):641-641.
4. ATS/IDSA.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and　healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388–416.
5. 王选锭。呼吸道标本的病原学规范化检测。中华急诊医学杂志，2010,19(8):1010-1012.
6. Meersseman W, Lagrou K, Spriet I,et al. Significance of the isolation of Candida species from airway samples in critically ill patients: a prospective, autopsy study . Intensive Care Med, 2009,35(9):1526-1531.
7. Haron E, Vartivarian S, Anaissie E, et al. Primary Candida pneumonia. Experience at a large cancer center and review of the literature. Medicine (Baltimore),1993,72(3):137-142.
8. Zhang M, Zhou GJ, Wang XD,et al. Invasive pulmonary and central nervous system aspergillosis following slops aspiration in a trauma patient. Critical Care, 2010,14(5):442-443. 稿件来源:中华急诊医学杂志